Nos gustaría felicitar a Villacorta et al1 por la carta publicada, pero creemos necesario realizar unas consideraciones.
Se presenta el caso de una paciente con miocardiopatía hipertrófica (MCH) que quiere ser madre. Para evitar transmitir la enfermedad a su descendencia, desea realizar un diagnóstico preimplantacional. El estudio genético detecta dos «mutaciones» en MYBPC3: un truncamiento no descrito (Asn1023Lysfs*28) y una missense (Gly5Arg) previamente publicada. De la gran familia mostrada en el árbol genealógico, solo se dan datos de sus padres y un hermano: cada progenitor es portador de una de las mutaciones transmitidas; su hermano, del truncamiento. Dado que la paciente presenta las dos mutaciones, cada una heredada de un progenitor, la posibilidad de transmitir una de las mutaciones es del 100%. Los autores, al considerar que ambas «mutaciones» son patogénicas, recomiendan no realizar el diagnóstico preimplantacional1.
Estamos de acuerdo en que se puede considerar patogénica la mutación Asn1023Lysfs*28. Se han descrito varias mutaciones en la misma región funcional del gen MYBPC3 con un mecanismo similar, y todas ellas se han relacionado con MCH. Nosotros hemos identificado esta mutación en una paciente con MCH.
Sin embargo, dudamos en considerar patogénica la Gly5Arg. Se ha publicado en al menos siete artículos que han descrito a 7 portadores, pertenecientes a cinco familias distintas. Los índices son 3 pacientes con MCH, uno con miocardiopatía dilatada y un paciente con no compactada. Sin embargo, en estos artículos no se hace una descripción detallada de los casos y las familias. Así, por ejemplo, uno de los casos con MCH era portador de otra mutación en MYBPC3 (Arg502Trp, mutación de patogenicidad conocida)2, no se genotipificó a los familiares del paciente con miocardiopatía dilatada (con lo que no se puede conocer si la mutación cosegregaba en la familia)3, otro paciente con MCH tenía hipertrofia ventricular derecha (muy infrecuente en las MCH sarcoméricas) y no se dan datos del estudio familiar4, y en todos los casos los estudios genéticos no han sido completos (se han estudiado pocos genes, por lo que podrían tener mutaciones en otros genes)2–5. Nosotros hemos detectado la Gly5Arg en heterocigosis en un recién nacido con hipertrofia severa, fallecido al mes de vida. Además, tenía una mutación en el gen GAA, que causa la enfermedad de Pompe. Al estudiar a la familia, encontramos que la Gly5Arg no cosegregaba con la enfermedad.
Si buscamos información sobre la variante Gly5Arg en bases de datos públicas como Exome Sequencing Project6, donde se ofrece información de estudios genéticos de población sana (sin miocardiopatías), resulta que se ha identificado en 7 de 4.159 caucásicos estadounidenses (0,16%). Si la prevalencia de la MCH en población general es de 1:500 (0,2%), Gly5Arg por sí sola tendría una prevalencia muy cercana a la descrita para toda la enfermedad. Por lo tanto, consideramos que la Gly5Arg es un polimorfismo poco frecuente en la población general y su patogenicidad debe ser puesta en duda. Quizá pueda tener un efecto modificador en presencia de otra mutación, pero es muy poco probable que por sí sola sea patogénica.
Este caso debe hacer reflexionar sobre la interpretación de los estudios genéticos. Su utilidad está claramente demostrada y ratificada por las guías clínicas actuales. Pero debemos ser críticos con sus resultados. No debemos considerar una variante genética como mutación patogénica simplemente porque se haya publicado previamente. Se debe valorar estas publicaciones, el número de genes estudiados, el número de portadores (afectados y sanos), la presencia de estudios familiares completos y si es posible disponer de información clínica adicional, estudios funcionales, etc. De gran utilidad son las bases de datos públicas (Single Nucleotide Polymorphism Database, Exome Sequencing Project, etc.) que nos informan sobre la presencia de estas variantes en miles de controles.
Por último, coincidimos con los autores en la necesidad de colaborar entre distintas sociedades científicas para consensuar en qué tipo de enfermedades puede realizarse este diagnóstico preimplantacional.
FINANCIACIÓNEste trabajo se ha financiado parcialmente por la Red de Investigación Cardiovascular (RIC).
CONFLICTO DE INTERESESLos Dres. Roberto Barriales-Villa, Diego García-Giustiniani y Martin Ortiz-Genga pertenecen al Comité Científico de Healthincode. El Dr. Lorenzo Monserrat es director de Healthincode.