Hemos leído con interés el artículo de Carcavilla et al1 «Síndrome LEOPARD: una variante del síndrome de Noonan con fuerte asociación a miocardiopatía hipertrófica», publicado recientemente; sin embargo, quisiéramos añadir algunos comentarios que consideramos de interés.
El síndrome LEOPARD (SL) (OMIM 151100) y el síndrome de Noonan (SN) (OMIM 163950) son dos enfermedades incluidas en el grupo de las «RASopatías», una familia recientemente clasificada de síndromes autosómicos dominantes causados por mutaciones en la línea germinal en componentes de la vía de transducción de señal RAS-MAPK (proteincinasas activadas por mitógenos)2 involucrada en la proliferación, la supervivencia y la diferenciación normal de las células.
Aunque el diagnóstico del SL es clínico, ninguno de los hallazgos es patognomónico, debemos ser cautelosos y no sobrevalorar los artículos publicados en la era premolecular. De hecho, durante la primera infancia, el fenotipo del SL puede ser típico de SN; sin embargo, con la edad pueden aparecer otros hallazgos clínicos característicos del SL, como léntigos, miocardiopatía hipertrófica (MCH) y pérdida de la audición. Por este motivo, las alteraciones clínicas más fiables son las descritas en pacientes molecularmente confirmados.
Genéticamente, ambos síndromes comparten mutaciones del gen PTPN11 (no receptor tipo 11 de proteína-tirosina fosfatasa) en el cromosoma 12q24, en su mayoría mutaciones de sentido erróneo heterocigotas del PTPN11 (el 90% en los pacientes con SL y el 50% en los pacientes con SN). De igual modo, se han descrito mutaciones del gen RAF1 (homólogo 1 del oncogén viral de la leucemia murina v-Raf-1) en el cromosoma 3p25.2 y mutaciones en el gen BRAF (homólogo B1 del oncogén viral de sarcoma murino v-Raf) en el cromosoma 7q34. Sin embargo, las mutaciones puntuales identificadas en el gen PTPN11 que se asocian al SN son distintas (por lo tanto, con propiedades bioquímicas diferentes) de las descritas en el SL: las mutaciones de ganancia de función en el PTPN11 son más frecuentes en los pacientes con SN3,4, mientras que las mutaciones de pérdida de función o negativas dominantes del PTPN11 son más prevalentes en los pacientes con SL5,6. Por lo tanto, estas mutaciones de ganancia o pérdida de función podrían explicar las diferencias de fenotipos entre ambos síndromes.
Aunque no está incluida en el acrónimo LEOPARD, la MCH es la alteración cardiaca más frecuente (la tiene el 80% de los pacientes con SL y cardiopatía) y se caracteriza por ser asimétrica, sobre todo afectando el tabique interventricular, progresiva y con obstrucción significativa del tracto de salida del ventricular izquierdo en el 40% de los casos7,8. Aunque el algoritmo terapéutico de los pacientes con SL e hipertrofia ventricular izquierda es similar a la de los pacientes con MCH familiar debido a su analogía (pese a no hay medicina basada en la experiencia que lo avale), parece claro que la fisiopatología y la dinámica de la MCH en el SL difieren de la hipertrofia ventricular por otras causas. Por el contrario, la manifestación cardiaca más frecuente en el SN es la estenosis de la válvula pulmonar debida a displasia valvular, seguida a distancia de la MCH, la estenosis mitral y las comunicaciones interauriculares, interventriculares y auriculoventriculares o, excepcionalmente, el ventrículo derecho con doble salida.
Hasta la fecha, no está claro si el genotipo puede influir en el curso clínico de los pacientes con SL que presentan MCH, especialmente teniendo en cuenta que muchos de los pacientes afectos descritos en la literatura son niños y no hay estudios de seguimiento con el número de pacientes necesario. Sin embargo, los artículos previamente publicados aportan la suficiente evidencia para poder afirmar que el pronóstico a largo plazo parece benigno en los pacientes con SL que tienen tan solo anomalías cardiacas leves, mientras que cuando se combina con MCH la mortalidad cardiaca es mayor, tal como ocurre en la MCH primaria9.