Palabras clave
INTRODUCCIÓN
La investigación clínica y básica llevada a cabo en los últimos años establece una relación directa y bidireccional entre la enfermedad renal crónica y la enfermedad cardiovascular1,2.
En la práctica clínica diaria, las concentraciones séricas de creatinina y las estimaciones del filtrado glomerular mediante las ecuaciones de Cockcroft-Gault3 y Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)4 son los métodos habitualmente empleados para la estimación de la función renal. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas de creatinina se ven influidas por múltiples factores, como edad, sexo, masa muscular, actividad física, dieta y fármacos, entre otros5.
La cistatina C en una proteína inhibidora de la cisteinproteasa, producida por todas las células nucleadas con una tasa de síntesis muy estable. Su bajo peso molecular y su alto punto isoeléctrico permiten que se elimine casi exclusivamente por filtración glomerular. Su concentración no se influye por la edad, el sexo o la ingesta de proteínas y presenta una mayor sensibilidad a pequeños cambios en el filtrado glomerular. Son todas estas características lo que ha identificado a su concentración plasmática como uno de los mejores marcadores del filtrado glomerular6-9. Recientemente han surgido diversas publicaciones en las que se observa una asociación entre valores elevados de cistatina C y el desarrollo de complicaciones cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria. En la actualidad se desconoce si dicha relación se debe a que la cistatina C es mejor marcador de función renal que la creatinina sérica o a que existen factores independientes del filtrado glomerular que afectan a las concentraciones de dicha proteína y están además relacionados con riesgo cardiovascular10.
Presentamos un estudio cuyo objetivo es evaluar el valor pronóstico de la concentración plasmática de cistatina C en pacientes hospitalizados con síndrome coronario agudo (SCA) de alto riesgo, y estudiar su relación con los otros marcadores de función renal y de inflamación.
MÉTODOS
Presentamos un estudio prospectivo y observacional realizado entre mayo de 2006 y julio de 2007. Se incluyó a un total de 203 pacientes mayores de 18 años que ingresaron de forma consecutiva en la unidad de cuidados coronarios de nuestro centro con el diagnóstico de SCA de alto riesgo.
Los criterios diagnósticos de SCA de alto riesgo incluían al menos dos de los siguientes: dolor de características isquémicas, alteraciones electrocardiográficas compatibles con isquemia y/o elevación de marcadores de necrosis miocárdica. El tratamiento y la realización de pruebas complementarias se basaron en el juicio clínico del cardiólogo que atendía al paciente durante su hospitalización. En la mayoría de los pacientes se realizó una estrategia invasiva con coronariografía urgente (infarto de miocardio con elevación segmento ST o con bloqueo de rama izquierda) o coronariografía programada precoz durante las primeras 24-72 h del ingreso.
Características clínicas
En cada paciente se recogieron de la historia clínica los datos demográficos, la presencia de factores de riesgo cardiovascular clásicos (diabetes mellitus, hipertensión arterial sistémica, dislipemia y tabaquismo), así como los antecedentes de enfermedad vascular conocidos (cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular, arteriopatía periférica y/o tratamiento de revascularización miocárdica previa). El tipo de SCA, la clase Killip en el momento de su ingreso, las cifras de presión arterial sistólica y diastólica, la presión de pulso (estimada como la diferencia entre la presión arterial sistólica y la diastólica) y la frecuencia cardiaca fueron las demás variables clínicas estudiadas.
En todos los pacientes se realizó una ecocardiografía en la que se estimó la fracción de eyección ventricular izquierda mediante el método de Simpson en una aproximación de cuatro cámaras, se estimó la media de tres determinaciones en pacientes en ritmo sinusal y de cinco en fibrilación auricular.
En el 95% de los pacientes se realizó una coronariografía y se evaluó la severidad de las lesiones coronarias mediante un score basado en el número de arterias coronarias epicárdicas afectadas.
Datos analíticos
Se registraron los valores de la hemoglobina, hematocrito, leucocitos, glucemia y creatinina basal en la primera analítica realizada en nuestro centro en el momento del ingreso. Se determinaron las concentraciones de colesterol total, colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (cHDL) y de las lipoproteínas de baja densidad (cLDL), glucemia, proteína C reactiva de alta sensibilidad y cistatina C en las primeras 24 h junto con el valor máximo de troponina I (TpI).
La cuantificación de cistatina C se ha realizado mediante inmunoanálisis homogéneo automatizado en un nefelómetro BN ProSpec de Dade-Behring. En dicho análisis se emplea como reactivo partículas de poliestereno revestidas con anticuerpos frente a la proteína, que se aglutinan al mezclarse con muestras que contienen cistatina C y dispersan la luz con una intensidad proporcional a la concentración del analito. Con el método nefelométrico utilizado, el intervalo de referencia para la concentración de cistatina C en suero de adultos es de 0,51-0,95 mg/l. La concentración de proteína C ultrasensible se ha determinado también mediante inmunoanálisis. Se obtuvo una estimación de la tasa de filtrado glomerular mediante la ecuación MDRD.
Episodios analizados
Las complicaciones cardiovasculares que se analizaron fueron la mortalidad hospitalaria, la mortalidad por cualquier causa durante el seguimiento, el desarrollo de un nuevo infarto de miocardio definido como dolor torácico o equivalente anginoso con cambios en el ECG o elevación de marcadores de necrosis que sucediera después de las primeras 24 h del ingreso (se excluyó a los pacientes con elevaciones de marcadores después del intervencionismo coronario) y la aparición de insuficiencia cardiaca tanto al ingreso hospitalario como durante el seguimiento.
Seguimiento clínico
Se realizó un seguimiento medio de 186 ± 110 (mediana, 156) días, durante el cual se registraron todos los eventos clínicos que sufrieron los pacientes. Se llevó a cabo por vía telefónica, en las consulta externas y por revisión de la historia clínica del hospital.
Análisis estadístico
Toda la información fue recogida de forma prospectiva en una base de datos Microsoft Office Access 2003 SP2. El análisis estadístico se ha realizado con el programa estadístico SPSS (Statistical Package for Social Sciences) 12.0. Las variables categóricas o dicotómicas se expresan como valor absoluto y porcentajes y se compararon con el test de la χ2 de Pearson. Las variables continuas con distribución normal se describen como media ± desviación estándar, empleando el test de la t de Student para la comparación entre grupos. Las que no presentaban una distribución gaussiana se han comparado con el test de la U de Mann-Whitney.
Mediante el coeficiente de correlación de Spearman se ha evaluado la correlación entre concentraciones de cistatina C y de proteína C reactiva ultrasensible y tasa de filtrado glomerular. Se realizó un análisis de regresión logística para valorar el papel independiente de factores clínicos y de laboratorio con respecto a la cistatina C para predecir el desarrollo de complicaciones cardiovasculares durante la hospitalización, incluyendo las variables significativas en el análisis univariable. Se presentan las odds ratio (OR) ajustadas y su intervalo de confianza (IC) del 95%.
Se construyeron las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier durante el seguimiento, y se compararon mediante el log-rank test.
Se han categorizado algunas variables cuantitativas como el filtrado glomerular en tres intervalos (> 90, 90-60, < 60 ml/min), el número de arterias afectadas en la coronariografía y la fracción de eyección (> 55 y < 55%) para hacer un análisis descriptivo de la población estudiada. Se categorizó la cistatina C en dos grupos (>0,95 y < 0,95 mg/l) para hacer un análisis univariable.
Se han considerado estadísticamente significativos los valores de p < 0,05.
RESULTADOS
Entre mayo de 2006 y julio de 2007 se incluyó a 203 pacientes ingresados con el diagnostico de SCA de alto riesgo. La media de edad fue 66,6 ± 13,16 años. El 62,1% de los pacientes (n = 126) presentó un SCA sin elevación del segmento ST y el 37,9% (n = 77), con elevación del segmento ST. Las características basales de la población se describen en la tabla 1.
La mediana de la cistatina C fue 1,01 (0,83-1,35) mg/l; la de la creatinina plasmática en la primera analítica realizada, 1 (0,9-1,3) mg/l; la de tasa de filtrado glomerular, 72,4 (49,12-93,73) ml/min/1,73 m2 y la proteína C reactiva ultrasensible, 1,37 (0,46-5,02) mg/l. El 32,5% de los pacientes presentaban una tasa de filtrado glomerular < 60 ml/min/1,73 m2 en el momento de ingreso y había 113 (55,7%) pacientes con cifras séricas de cistatina C > 0,95 mg/l.
Los pacientes con cifras de cistatina C más altas presentaban peor perfil clínico y eran pacientes mayores, con alta prevalencia de hipertensión arterial, peor clase Killip en el momento del ingreso, mayor severidad de enfermedad coronaria en la coronariografía y cifras de creatinina plasmática y proteína C reactiva más elevadas (tabla 2).
No encontramos diferencias significativas entre los dos grupos de cistatina en cuanto a la realización de intervencionismo coronario; el resultado angiográfico final tuvo una tasa de éxito similar en ambos grupos, sin complicaciones significativas (el 3,27% en el grupo de cistatina C ≤ 0,95 y el 4,09% en el otro grupo). En el tratamiento farmacológico sólo observamos una empleo sensiblemente mayor de bloqueadores beta y aspirina en el grupo con cistatina C ≤ 0,95 (tabla 2).
Los valores séricos de cistatina C presentaban mayor correlación con la tasa de filtrado glomerular estimada (r = -0,655; p = 0,001) (fig. 1) que con la microalbuminuria (r = 0,302; p = 0,01) y una menor correlación con la proteína C reactiva (r = 0,29; p = 0,01).
Fig. 1. Correlación entre la cistatina C y tasa de filtrado glomerular estimada mediante la fórmula MDRD (TFG-MDRD)
En el grupo de pacientes con valores de cistatina C > 0,95, el 6,5% presentaba un tasa de filtrado glomerular normal y el 46%, un tasa de filtrado glomerular entre 60-90. Además, un 10% de los pacientes que presentaban disfunción renal con un filtrado < 60 ml/min/1,73 m2 tenían valores de cistatina C < 0,95. En nuestra muestra, el punto de corte seleccionado por nuestro laboratorio como límite superior de la normalidad de la cistatina C (0,95 mg/l) predice complicaciones cardiovasculares durante el seguimiento con sensibilidad del 89% y especificidad del 80,26% (fig. 2). Se construyeron las curvas ROC para determinar la capacidad diagnóstica de la creatinina y la tasa de filtrado glomerular estimada mediante MDRD y la cistatina C e identificar al subgrupo de pacientes que iban a presentar complicaciones cardiovasculares. La cistatina C demostró que era la que presentaba ligeramente mayor área bajo la curva que la tasa de filtrado glomerular; la creatinina sérica fue el parámetro con menor área (fig. 2, tabla 3).
Fig. 2. A: curva ROC de cistatina C, creatinina en relación con la aparición de complicaciones cardiovasculares (insuficiencia cardiaca, infarto y muerte de origen cardiovascular). B: curva ROC de la tasa de filtrado glomerular estimada con MDRD en relación con la aparición de complicaciones cardiovasculares (insuficiencia cardiaca, infarto y muerte de origen cardiovascular).
La estancia hospitalaria fue una mediana de 9 (6-19) días. Desde el ingreso hasta el final del seguimiento del estudio 56 (27,58%) pacientes de la muestra total desarrollaron insuficiencia cardiaca, la mayoría en el grupo que tenía valores de cistatina C elevados (45 [38,5%] pacientes). La mortalidad durante la fase hospitalaria fue significativamente mayor en el grupo con valores de cistatina C elevados (el 17,6 frente al 3,3%; p = 0,001), diferencias que se mantuvieron durante el seguimiento (fig. 3, tabla 4).
Fig. 3. Asociación entre cistatina C < 0,95 mg/l y > 0,95 mg/l y el desarrollo de eventos cardiovasculares durante el ingreso hospitalario.
En el análisis univariable no se observó una asociación entre las complicaciones cardiovasculares y el tipo del SCA, hiperlipemia y concentración máxima de TpI, y se encontró asociación con el resto de los factores de riesgo cardiovascular, número de vasos afectados, fracción de eyección, marcadores de función renal, cistatina C y proteína C reactiva ultrasensible.
Cuando se analizaron los resultados de los pacientes con tasa de filtrado glomerular > 60 ml/ min/1,73 m2, encontramos que los pacientes con cistatina C > 0,95 mg/l presentaban un tasa de complicaciones cardiovasculares significativamente superior que los pacientes con tasa de filtrado glomerular > 60 y cistatina C < 0,95 (tabla 5). Los primeros, a pesar de tener una tasa de filtrado glomerular ligeramente reducida o normal, presentaban significativamente mayor porcentaje de eventos cardiovasculares (insuficiencia cardiaca, infarto y muerte de origen cardiovascular) que aquellos con tasa de filtrado glomerular > 60 y cistatina C < 0,95 mg/l.
La estimación de la supervivencia libre de eventos (insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio y muerte) tras un seguimiento medio de 186 días fue significativamente superior en el grupo de pacientes con cifras de cistatina ≤ 0,95 mg/l: el 75% frente al 44% (p = 0,02) (fig. 4).
Fig. 4. Curvas de Kaplan-Meier de estimación de la probabilidad de super-vivencia libre de eventos cardiovasculares mayores en función del valor de la cistatina C.
En el análisis multivariable (tabla 6) se encontraron como factores predictores independientes de complicaciones cardiovasculares durante la hospitalización la edad, la fracción de eyección y la cistatina C.
DISCUSIÓN
Los resultados de nuestro estudio indican que los valores de cistatina C elevados predicen la aparición de insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio y/o muerte de origen cardiovascular durante la hospitalización de pacientes con SCA de alto riesgo, con independencia de otros factores de riesgo clásicos. Además, sus valores plasmáticos podrían presentar mayor capacidad que otros métodos de valoración de la función renal para estratificar a los pacientes de alto riesgo de complicaciones cardiovasculares durante la hospitalización. En nuestro trabajo hemos encontrado que los valores de cistatina C elevados se asocian a un peor pronóstico cardiovascular incluso en el grupo de pacientes con filtrado glomerular normal. En nuestro conocimiento, es la primera vez que se describe esta asociación, que pensamos que podría tener implicaciones en la estratificación del riesgo de este grupo de pacientes.
En los últimos años se han publicado diversos artículos que demuestran una estrecha asociación entre la disfunción renal y las complicaciones cardiovasculares durante el seguimiento de pacientes con cardiopatía isquémica aguda y crónica y otras formas de presentación clínica de la enfermedad cardiovascular, en particular insuficiencia cardiaca1,10-12. La reducción de la tasa de filtrado glomerular por debajo de 60 ml/min incrementa de manera significativa el riesgo de muerte, infarto de miocardio e ictus tanto en individuos sin enfermedad cardiovascular previa como en aquellos con enfermedades cardiovasculares13. En concreto, en pacientes con SCA se ha descrito tanto en el grupo con elevación del segmento ST como en el grupo sin ella10,13-15. En el estudio VALIANT16 (pacientes con disfunción ventricular e insuficiencia cardiaca después de un infarto de miocardio con elevación del segmento ST), el deterioro de la función renal (valorada mediante la tasa de filtrado glomerular) se asociaba con un incremento de la mortalidad y de las complicaciones cardiovasculares durante el seguimiento. Resultados similares se describieron para los grupos de pacientes incluidos en los estudios SAVE (disfunción ventricular postinfarto), HOPE (pacientes con alto riesgo cardiovascular, la mayoría con cardiopatía isquémica crónica) y PEACE (pacientes con cardiopatía isquémica crónica). En dichos estudios la relación entre la disfunción renal y el pronóstico se observó tanto para cifras de filtrado glomerular reducidas como para la excreción urinaria de albúmina16-19.
Como ya hemos mencionado, se ha descrito una relación bidireccional directa entre disfunción renal y enfermedad cardiovascular. La insuficiencia renal crónica favorece la aparición de hipertensión arterial y dislipemia; promueve la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona que, junto con el incremento de mediadores de la inflamación, parece contribuir a mayor producción de radicales libres que intervienen en el proceso aterosclerótico y el daño cardiovascular. Por otro lado, las alteraciones del metabolismo mineral (aumento de los promotores y disminución de los inhibidores de la calcificación) favorecen los depósitos vasculares de calcio en el árbol coronario20,21. Finalmente, se ha descrito una menor utilización de intervenciones terapéuticas de reconocido beneficio clínico y pronóstico en los pacientes con disfunción renal; en concreto, en pacientes con SCA un tratamiento menos agresivo con mayor retraso en el intervencionismo coronario y menor prescripción de IIb/IIIa, bloqueadores del eje renina-angiotensina-aldosterona, bloqueadores beta, estatinas y antiagregantes plaquetarios, que podrían contribuir al peor pronóstico descrito en este grupo de pacientes22.
De forma habitual, en la práctica clínica diaria la valoración de la función renal se realiza a través de las determinaciones séricas de creatinina y de la estimación del filtrado glomerular mediante las fórmulas de Cockcroft-Gault y MDRD. Ambas estimaciones presentan numerosas limitaciones, muchas de ellas derivadas de los factores que afectan a la producción de creatinina, como la edad, el sexo femenino, las características raciales, la dieta y el curso de enfermedades crónicas.
Recientemente se han evaluado ambas ecuaciones en pacientes con insuficiencia cardiaca comparadas con un marcador pronóstico como el NT-proBNP. Este marcador presenta una información pronóstica superior a la estimación de la función renal mediante la fórmula de MDRD23.
Las características moleculares y metabólicas de la cistatina C explican que su concentración plasmática pueda emplearse como un buen marcador biológico para la estimación de la función renal que permite detectar pequeñas alteraciones de la función renal con una mayor sensibilidad que los parámetros habituales24. Este hecho podría justificar que, en el grupo de pacientes con concentraciones séricas de cistatina C por encima del límite superior de la normalidad, el 15% presentase una tasa de filtrado glomerular normal; su determinación puede ser útil para identificar un estado preclínico de la enfermedad renal6.
Los resultados obtenidos en nuestro estudio coinciden en cierta medida con los publicados, en los que se indica que la cistatina C es predictor independiente de complicaciones cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria25-27. Nuestros datos pueden extender esta relación a los pacientes con tasa de filtrado glomerular normal. Jernberg et al26 han llevado a cabo un estudio en el que se analiza la relación entre los valores plasmáticos de cistatina C y el pronóstico de un grupo de pacientes hospitalizados por SCA sin elevación del segmento ST, y observan una asociación significativa entre cifras de cistatina C y mortalidad. También se ha descrito que concentraciones elevadas de cistatina C se asocian a un riesgo aumentado de mortalidad, complicaciones cardiovasculares o incidencia de insuficiencia cardiaca en pacientes ambulatorios con enfermedad coronaria crónica24; en personas mayores sin enfermedad renal manifiesta, la cistatina C es un marcador de riesgo de muerte, enfermedad cardiovascular y enfermedad renal crónica6. En nuestro trabajo hemos visto que los pacientes con valores elevados de cistatina C presenta un peor perfil de riesgo; sin embargo, nos llama la atención un cifra relativamente baja de proteína C reactiva, que explicamos por la propia cinética de la proteína, que tiene un determinado espectro caracterizado porque su valor depende del momento de la extracción (el máximo incremento se alcanza a las 49 h del inicio de los síntomas, junto con valores más retrasados en el infarto agudo de miocardio con elevación del ST, que en nuestro trabajo se realizó en las primeras 24 h de su ingreso)28. Aunque las complicaciones cardiovasculares de los pacientes de nuestra muestra difieren de las publicadas en registros recientes29, ello puede deberse a la inclusión de pacientes con muy alto riesgo y mayor tasa de complicaciones. En el recientemente publicado registro MASCARA, sólo el 50% de los pacientes habían sido ingresados inicialmente en una UCC/ UCI, mientras que nuestros pacientes procedían todos de una UCI cardiológica, lo que sin duda supone un sesgo de selección. A pesar de ello, el grupo de pacientes con cistatina C elevada identificaba a un grupo de pacientes con un significativo perfil de mayor riesgo y complicaciones cardiovasculares. Los resultados de nuestro estudio contribuyen a una mayor precisión en estas relaciones, ya que por primera vez se describe que los valores elevados de cistatina C en las primeras horas de ingreso por un SCA de alto riesgo son un predictor independiente de la aparición de complicaciones cardiovasculares durante la hospitalización; además describimos que su asociación con el riesgo de complicaciones cardiovasculares es mejor que la de otros parámetros habituales de estimación de la función renal y se mantiene incluso en el grupo de pacientes con filtrado glomerular normal. En la actualidad no se conoce de forma precisa si esta capacidad de predecir un mayor riesgo de complicaciones se debe a que la cistatina C es un mejor marcador de función renal que otras medidas habituales (creatinina sérica y tasa de filtrado glomerular) o a que existen factores independientes del filtrado glomerular que afectan a la concentración de dicha proteína y que podrían estar relacionados de forma directa con el riesgo cardiovascular. En este sentido, se ha descrito una correlación positiva entre valores plasmáticos de proteína C reactiva y fibrinógeno con la presencia de concentraciones elevadas de cistatina C y la presencia de enfermedad cardiovascular30.
En el estudio PRIME (Prospective Epidemiological Study of Myocardial Infarction) se analiza la asociación entre cistatina C y desarrollo de IAM/ muerte cardiaca y angina de pecho en pacientes libres de enfermedad coronaria. Tras ajuste por los factores de riesgo cardiovascular habituales, los valores plasmáticos de cistatina C se asocian de forma significativa con el desarrollo de la primera complicación de origen isquémico coronario. Para los autores del estudio, el descenso de la tasa de filtración glomerular no justificaría los mayores valores de cistatina C que presentan los casos respecto a los controles, por lo que proponen que la inflamación podría estar en el origen de la relación entre cistatina C y riesgo de enfermedad cardiovascular31,32.
En línea con estos datos, los resultados de nuestro estudio indican que existe una correlación positiva entre cistatina C y proteína C reactiva ultrasensible (r = 0,29); ésta también es un predictor independiente de complicaciones cardiovasculares y aporta una nueva prueba que justifica la presencia de relaciones directas entre enfermedad renal, inflamación y enfermedad cardiovascular.
Entre las principales limitaciones del estudio presentado, debemos indicar que nuestros resultados se refieren únicamente a pacientes con SCA de alto riesgo hospitalizados en una unidad coronaria y en su mayoría tratados de forma agresiva con coronariografía precoz, aunque debe destacarse esta característica, ya que es escasa la información disponible en este grupo de población, en la que se ha llevado a cabo la determinación de cistatina C al ingreso. En la práctica totalidad de los estudios publicados no se indica el momento de su determinación, y al menos en los pacientes con SCA las concentraciones plasmáticas podrían estar influidas por la evolución del paciente y las intervenciones diagnósticas y terapéuticas realizadas. La limitación de un corto seguimiento impide extender nuestras observaciones a medio-largo plazo, aunque nos ofrece una posibilidad para mejorar la estratificación del riesgo de los pacientes hospitalizados por SCA de alto riesgo, que sin duda, además de utilidad diagnóstica, podría orientar la terapéutica.
CONCLUSIONES
La determinación de cistatina C en el momento de la hospitalización de pacientes con SCA de alto riesgo podría ser un buen elemento clínico en la estratificación del riesgo cardiovascular de los pacientes durante la hospitalización; su determinación complementaría la información aportada por otros métodos de valoración de la función renal y, además de sus implicaciones diagnósticas, podría ser de utilidad para identificar a un grupo de pacientes con mayor riesgo, en los que probablemente debería prestarse una especial atención al cumplimiento de las recomendaciones de las guías de práctica clínica. Además la cistatina C podría aportar una importante información en la estratificación de los pacientes con SCA de alto riesgo y función renal conservada. Probablemente se necesitan otros estudios con un seguimiento más largo para poder definir de forma más precisa el papel de la cistatina C en el SCA.
ABREVIATURAS
MDRD: Modification of Diet in Renal Disease.
SCA: síndrome coronario agudo.
TpI: troponina I.
Full English text available from: www.revespcardiol.org
Correspondencia: Dr. J.M. García Acuña.
Servicio de Cardiología y Unidad Coronaria. Travesía da Choupana, s/n. 15706 Santiago de Compostela. A Coruña. España.
Correo electrónico: jose.maria.garcia.acuna@sergas.es
Recibido el 14 de abril de 2008.
Aceptado para su publicación el 10 de febrero de 2009.