Palabras clave
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Chagas representa la principal causa de miocarditis de origen infeccioso conocida1; afecta al 25% de los 15 a 20 millones de personas infectadas en América Latina2. La patogenia de la cardiopatía chagásica crónica no es completamente entendida3, aunque existen hallazgos que señalan la posible relación de sucesos, manifestados en forma lenta y progresiva, como la presencia del agente etiológico (Trypanosoma cruzi) o de componentes antigénicos del mismo (ADN de parásito) en tejido cardíaco4-6, la respuesta anormal del sistema inmunológico, que no logra controlar o curar la infección, actuando como mediador del daño celular7, y la miocarditis crónica, difusa o focal, con progresión a la fibrosis miocárdica8. Desde el punto de vista clínico, la enfermedad ha sido clásicamente descrita cursando en las etapas aguda, indeterminada y crónica9. La etapa de cardiopatía manifiesta se observa en personas adultas, portadoras de la infección desde la infancia10. La presentación de la cardiopatía crónica es polimorfa11; puede manifestarse como trastornos de conducción eléctrica intraventricular, arritmias ventriculares, enfermedad del nodo sinusal, lesiones segmentarias de VI, dilatación y disfunción ventricular izquierda con o sin insuficiencia cardíaca, o la combinación de varios de estos cuadros clínicos. Las causas principales de defunción son la insuficiencia cardíaca y la muerte súbita, con aproximadamente el 70 y el 30%, respectivamente para cada una, del total de defunciones12.
Los estudios de pronóstico efectuados se han centrado sobre la mortalidad de la cardiopatía en la etapa final de la enfermedad (insuficiencia cardíaca)13-15. Algunas variables pronósticas muy importantes, como las variables ecocardiográficas y las arritmias, no fueron analizadas en forma conjunta con las variables de relevancia clínica ya establecidas. Otros estudios se han focalizado en las arritmias ventriculares complejas, sin considerar la evolución o progresión de la enfermedad, como tampoco las variables «no arrítmicas» con significado pronóstico16,17.
El objetivo de esta cohorte fue establecer de forma integral los indicadores pronósticos de progresión de la cardiopatía en pacientes con enfermedad de Chagas en etapas indeterminadas y con cardiopatía manifiesta, sin insuficiencia cardíaca.
MATERIAL Y MÉTODO
Se incluyó a 856 pacientes con enfermedad de Chagas diagnosticada por 3 pruebas serológicas reactivas: Machado Guerreiro o ELISA, hemoaglutinación indirecta y prueba de la inmunofluorescencia. Se excluyeron las cardiopatías concomitantes como cardiopatías congénitas (4 pacientes), hipertensivas (29 pacientes), isquémicas (8 pacientes), alcohólicas (5 pacientes) y otras cardiopatías (3 pacientes). Se estratificó a todos los pacientes incluidos en grupos clínicos a su ingreso, de acuerdo con las siguientes características: grupo I (pacientes sin cardiopatía): serología reactiva, electrocardiograma (ECG) normal, radiografía de tórax normal y diámetro diastólico del VI ≤ 57 mm; grupo II (pacientes con cardiopatía manifiesta sin dilatación del VI): serología reactiva, ECG anormal, radiografía de tórax normal y diámetro diastólico del VI ≤ 57 mm; grupo III (pacientes con cardiopatía manifiesta y dilatación del VI): serología reactiva, ECG anormal, radiografía de tórax que evidenciaba cardiomegalia (índice cardiotorácico > 0,50) y/o diámetro diastólico del VI > 57 mm, sin signos clínicos de insuficiencia cardíaca.
Se excluyó también a los pacientes con dilatación del VI e insuficiencia cardíaca previa al comienzo del estudio, por considerar que son enfermos en la etapa final de la cardiopatía, con alta mortalidad esperada, y en quienes los factores pronósticos han sido estudiados previamente13-15.
Se consideraron anormalidades electrocardiográficas relacionadas con la enfermedad las siguientes: bloqueo completo de la rama derecha, hemibloqueo anterior izquierdo, bloqueo completo de la rama izquierda, extrasistolia ventricular grado de Lown II o mayor, áreas de inactivación eléctrica, aleteo auricular, fibrilación auricular, taquicardia auricular, bradicardia sinusal < 50 x', taquicardia ventricular sostenida y no sostenida, bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado tipo II y de tercer grado, y la colocación de marcapaso definitivo. Estos trastornos del ECG fueron significativamente más frecuentes en individuos con serología positiva anti-T. cruzi que en una serie de individuos normales18. Durante la fase de cribado (primeros 2 meses), todos los pacientes completaron los siguientes estudios: ECG, ergometría, radiografía de tórax de frente y ecocardiograma modo M y bidimensional. Una vez estratificados por grupo clínico, se realizaron el control y el seguimiento con la sistemática general adoptada por nuestro servicio: grupo I: 1 consulta con ECG cada 6 meses a 1 año. Holter o repetición de ergometría y ecocardiograma de acuerdo con los síntomas o alteraciones en el ECG basal, o cada 5 años; grupo II: 1 consulta con ECG cada 4 a 6 meses. Holter o repetición de ergometría y ecocardiograma de acuerdo con los síntomas o alteraciones en el ECG basal, o cada 5 años; grupo III: 1 consulta con ECG cada 3 meses. Holter o repetición de ergometría de acuerdo con síntomas o alteraciones en el ECG basal, o cada 5 años, y ecocardiograma cada 2 años.
Los pacientes que evolucionaron hacia la insuficiencia cardíaca fueron evaluados mensualmente con ECG y anualmente con ecocardiograma.
Para estudiar los indicadores de progresión de la miocardiopatía chagásica crónica se consideró como punto final (variable dependiente) la evolución hacia un grupo clínico de mayor severidad o la defunción de origen cardiovascular, ambos definidos como cambios de grupo clínico. De esta manera, las posibilidades de evolución o cambios de grupo clínico fueron: la presentación de una anormalidad del ECG, la dilatación de VI, la aparición de insuficiencia cardíaca y la defunción.
Las siguientes variables fueron seleccionadas para determinar su importancia pronóstica respecto de la progresión de la cardiopatía: edad de ingreso; tratamiento etiológico con benznidazol 5 mg/kg/día durante 30 días (efectuado con anterioridad al ingreso en el estudio); trastornos de conducción eléctrica intraventricular: bloqueo completo de la rama derecha, hemibloqueo anterior izquierdo, bloqueo completo de la rama derecha asociado a hemibloqueo anterior izquierdo y bloqueo completo de la rama izquierda; frecuencia cardíaca basal al ingreso; extrasistolia ventricular diagnosticada en los ECG de control o en las ergometrías; taquicardia ventricular no sostenida diagnosticada por ECG basal, ergometría o Holter; taquicardia ventricular sostenida diagnosticada por ECG basal, ergometría o Holter; diámetro diastólico y sistólico del VI, diámetro sistólico de la aurícula izquierda, disfunción sistólica del VI y presencia de lesiones segmentarias de VI por ecocardiografía modo M y bidimensional.
Puntuación clínica de riesgo
Con el objetivo de establecer una puntuación de riesgo individual de progresión de la miocardiopatía chagásica crónica, se transformaron los valores de hazard ratio (HR) del análisis multivariado en un puntaje, con un valor relativo acorde con su significación pronóstica. Con esta finalidad las variables continuas fueron transformadas en variables dicotómicas estableciendo un punto de corte representativo del riesgo.
Pérdidas de seguimiento
A lo largo del estudio se perdieron 221 pacientes (26% del total), la mayoría de ellos debido a migraciones internas. Mediante citaciones postales efectuadas a los 5 y 10 años de comienzo del estudio, se intentó recuperar para el seguimiento clínico a estos pacientes. Con esta metodología se recuperó a 84 pacientes (38% de los perdidos).
El tiempo de seguimiento de los pacientes perdidos mostró una mediana de 4,9 años y un rango intercuartílico (25-75%) de 1,8 a 7,7.
Estadística
Las medidas continuas se expresaron como promedio y desviación estándar o mediana y rango intercuartílico de 25-75%, mientras que las variables dicotómicas se expresaron como resultado/total. Para el análisis univariado, todas las variables en estudio se analizaron mediante el modelo de riesgo proporcional (Cox) respecto de la variable dependiente cambios de grupo clínico. Para el análisis multivariado se utilizó el modelo de regresión de Cox, incluidas todas las variables con significación (p < 0,05) en el análisis univariado. En los casos de colinealidad entre 2 variables se repitió el modelo de regresión con la inclusión de cada una de ellas por separado para valorar su significado respecto de la variable dependiente. Las curvas de supervivencia se analizaron por el método de Kaplan-Meier y el log-rank test para el estudio de significación. Todo el análisis estadístico se realizó con los programas Statistix 7.0 Analytical Software y SPSS 6.1 Statistical analysis software for Windows (SPSS Inc).
El protocolo fue aprobado por el comité de ética e investigación de la institución y todos los pacientes dieron su consentimiento previo al inicio del estudio.
RESULTADOS
La edad promedio al ingreso fue de 43,7 ± 10,8 años y el seguimiento mostró una mediana de 8 años y un rango intercuartílico de 25-75% de 4,25-14 años; 355 pacientes eran varones (42%) y 501 mujeres (58%). La distribución por grupo clínico al ingreso fue la siguiente: grupo I: 731, grupo II: 35, grupo III: 90. Sólo el 10% de los pacientes presentó manifestaciones de cardiopatía dilatada sin insuficiencia cardíaca al ingreso (grupo III). Durante el seguimiento se observaron 74 cambios de grupo clínico (9%), con 18 fallecidos (2%). La distribución de los cambios de grupo clínico y de fallecidos según el grupo clínico al ingreso se observa en la tabla 1. Los cambios de grupo clínico fueron proporcionalmente crecientes desde el grupo sin cardiopatía hasta el grupo de mayor severidad al ingreso (p < 0,0001).
El análisis univariado sobre predictores de progresión de la cardiopatía (cambios de grupo clínico) se muestra en la tabla 2.
Todas las variables con significación en el análisis univariado se incluyeron en el modelo de regresión de Cox, y los resultados se detallan en la tabla 3.
Los predictores de progresión de cardiopatía chagásica crónica fueron la edad de ingreso al estudio, el mayor diámetro sistólico de VI, la presencia de trastornos de conducción eléctrica intraventricular y de taquicardia ventricular sostenida. El tratamiento etiológico con benznidazol se asoció a una reducción del riesgo de progresión. La variable disfunción sistólica de VI evidenció el fenómeno de colinealidad con la variable diámetro sistólico de VI, con la cual comparte el mismo significado pronóstico.
Los 18 pacientes fallecidos tenían una edad mayor al ingreso que los sobrevivientes (49,39 ± 11,48 frente a 43,57 ± 10,53 años; p = 0,02). Las causas finales de defunción fueron: muerte súbita en 9 pacientes (50%), insuficiencia cardíaca en 6 (33%) pacientes, accidente cerebrovascular en 2 (11%) y tromboembolia pulmonar en 1 (6%). Las curvas de Kaplan-Meier para las variables trastornos de conducción eléctricos y tratamiento etiológico se presentan en las figuras 1 y 2. En ambas figuras se observa que las curvas se separan desde los 4 o 5 años de seguimiento, tiempo mínimo para detectar las diferencias en la progresión de la cardiopatía chagásica crónica.
Fig. 1. Curva de supervivencia libre de cambios de grupo clínico en pacientes con y sin trastornos de conducción a su ingreso.
Fig. 2. Curva de supervivencia libre de cambios de grupo clínico en pacientes con y sin tratamiento con benznidazol.
Puntuación clínica de riesgo
Se utilizaron las variables con significación en el análisis multivariado para construir una puntuación clínica de riesgo individual. Previo a ello, las variables continuas con significación fueron transformadas en variables dicotómicas: el diámetro sistólico de VI se transformó en la variable diámetro sistólico de VI ≥ 40 mm; la variable edad de ingreso se transformó en edad de ingreso ≥ 50 años. El puntaje asignado a cada variable fue el siguiente: edad de ingreso ≥ 50 años, 2 puntos (HR = 1,86); diámetro sistólico de VI ≥ 40 mm, 3 puntos (HR = 5,09); trastornos de la conducción eléctrica intraventricular, 2 puntos (HR = 1,85); taquicardia ventricular sostenida, 3 puntos (HR = 3,97) y tratamiento etiológico con benznidazol, 2 puntos (HR = 0,40). La disfunción sistólica del VI puede utilizarse en forma alternativa (HR = 2,85) y en remplazo del diámetro sistólico del VI ≥ 40 mm, con el mismo puntaje (3 puntos).
El puntaje de riesgo máximo fue de 10, y la ausencia de riesgo de 0. La puntuación se obtuvo de la sumatoria de puntos asignados para cada variable. En el caso de la variable tratamiento etiológico se restaron 2 puntos del total. La tabla 4 muestra la puntuación de riesgo con el número de pacientes, la prevalencia y la probabilidad de progresión de la cardiopatía.
DISCUSIÓN
La alta mortalidad de las miocardiopatías de diferentes etiologías puede explicarse a partir de varios conceptos no excluyentes y relacionados: la extensión del daño miocárdico, el deterioro de la función del órgano y las arr itmias ventriculares letales. La miocardiopatía chagásica crónica tiene características diferentes respecto de otras miocardiopatías19: se define como una miocarditis crónica o un estado inflamatorio con períodos de progresión, cambiando su modalidad en determinados momentos, con la aparición inesperada de arritmias ventriculares complejas. Se acompaña frecuentemente, además, de lesiones segmentarias del VI, cuya asociación con arritmias ventriculares es muy conocida20; los trastornos de conducción eléctricos, en especial la asociación de bloqueo completo de la rama derecha y hemibloqueo anterior izquierdo, son muy frecuentes en esta enfermedad, si bien no exclusivos de ella. Por último, la dilatación del VI y el deterioro de la función sistólica global que, en la etapa final de la enfermedad, representa una vía final común para todas las miocardiopatías. Sin embargo, la miocarditis chagásica crónica también cursa con compromiso del sistema nervioso autónomo, simpático21 y parasimpático22 que, en el contexto de la inflamación, la fibrosis y los trastornos de conducción eléctricos, se sospecha puede ser un factor desencadenante de muerte súbita. Por otro lado, ese mismo daño del sistema nervioso autonómico determina la rara presentación clínica del síndrome de insuficiencia cardíaca descompensada con bradicardia o con frecuencia cardíaca normal (similar al bloqueo betaadrenérgico).
Los pacientes en la etapa indeterminada o sin cardiopatía manifiesta tienen buen pronóstico en su mayoría, pero pueden cambiar de grupo e incluso fallecer23, como observamos en esta cohorte. Los resultados de nuestro estudio deberían ser interpretados teniendo en cuenta la composición de la muestra de pacientes, con un 80% de ellos sin cardiopatía (grupo I) y un 90% sin cardiopatía o con cardiopatía leve al ingresar al estudio (grupos I + II). Este punto de partida tiene la importancia de permitir el estudio de la progresión de la enfermedad, desde las primeras etapas, o en términos utilizados previamente, desde la etapa indeterminada hacia la etapa de cardiopatía manifiesta24.
La progresión de la miocardiopatía chagásica crónica fue porcentualmente mayor según el compromiso cardíaco de inicio fuese también mayor. Considerando que la miocarditis crónica es lenta y progresiva, podemos especular que los enfermos que presentan algún grado de cardiopatía son precisamente los que tienen mayores probabilidades de progresión25, debido a que el daño miocárdico, una vez disparado, representaría un proceso evolutivo.
En el análisis multivariado, enfatizamos la importancia de evaluar de forma integral todas las variables con valor pronóstico potencial (clínicas, electrocardiográficas y ecocardiográficas) en el mismo estudio.
El diámetro sistólico del VI y la disfunción sistólica del VI son variables relacionadas con la función sistólica, y esto explica la colinealidad encontrada entre ellas. Ambos parámetros fueron indicadores de progresión y pueden utilizarse indistintamente para la puntuación de riesgo. El diámetro sistólico del VI es una medición de mucha utilidad26 y de fácil acceso comparada con la fracción de eyección. La fracción de eyección, en presencia de lesiones segmentarias, sólo debería medirse por ventriculograma radioisotópico o por el método ecocardiográfico de Simpson, pero estos métodos no se encontraron disponibles para realizar este estudio de una muestra grande.
La única variable «arrítmica» con valor pronóstico para los pacientes de nuestro estudio fue la presencia de taquicardia ventricular sostenida. No resultó predictivo el hallazgo de extrasistolia ventricular ni de taquicardia ventricular autolimitada. Otras variables importantes como el diámetro diastólico del VI, el diámetro sistólico de aurícula izquierda y las lesiones segmentarias no sostuvieron su valor predictivo independiente. Los trastornos de conducción eléctricos surgieron como predictores del avance de la enfermedad, independientes de todas las mediciones ecocardiográficas. Este resultado nos hace reflexionar sobre la hipótesis de que los bloqueos de rama son una expresión eléctrica de ese complejo proceso definido como miocarditis crónica27.
El tratamiento etiológico con benznidazol fue el único indicador de retardo de la progresión de la cardiopatía. Nuestro grupo de estudio28 y otros autores29-31 describieron con anterioridad los posibles efectos del tratamiento anti-T. cruzi sobre la evolución clínica y serológica de la enfermedad.
Los cambios de grupo clínico, por señalar claramente estadios de mayor severidad de la cardiopatía, representan una medida confiable de progresión, y han sido utilizados con anterioridad26. La estratificación en grupos clínicos empleada es similar a la descrita por Kuschnir et al32, con la incorporación del diámetro diastólico del VI, que diferencia con mayor precisión a los pacientes con y sin dilatación.
La puntuación clínica de riesgo individual, construida a partir del análisis de regresión múltiple, resultó de utilidad para separar los grupos de riesgo respecto de la progresión de la enfermedad cardíaca. Consideramos, sin embargo, que representa sólo una guía ante el paciente individual, como sucede con puntuaciones utilizadas para estratificar el pronóstico en otras cardiopatías33,34.
La miocardiopatía chagásica crónica nos ofrece una gran oportunidad: su diagnóstico precoz. Son varios los indicadores que nos alertan sobre la posibilidad de progresión de la enfermedad, y en ese grupo de pacientes deberíamos concentrar nuestro esfuerzo para mejorar su control y tratamiento.
Véase editorial en págs. 1007-9
Correspondencia: Dr. R. Viotti.
José Hernández 3440, Villa Ballester. 1653 Buenos Aires. Argentina.
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