Palabras clave
INTRODUCCIÓN
La diabetesmellitus (DM) es una de las enfermedades con mayor impactosociosanitario en España y supone un importante problema desalud pública por su elevada prevalencia y lascomplicaciones cardiovasculares que conlleva1,2, pues secalcula que la población con DM puede consumir hasta un 14%del gasto sanitario3.
En losúltimos 20 años, se ha incrementado de formaespectacular el número de individuos con sobrepeso y DM, loque se atribuye fundamentalmente a cambios en el estilo de vida delos países occidentales. Actual-mente, se estima que entreel 10 y el 19% de la población española esdiabética, y de ella más del 90% tiene DM2, cuyaincidencia supera los 10 casos anuales cada
1.000 habitantes, por lo que se prevé que el númerode diabéticos se duplique en los próximos 25años4-8.
La hiperglucemia alargo plazo está directamente relacionada conmicroangiopatía y neuropatía y con complicacionesmacrovasculares, que son más prevalentes entre los pacientescon alteraciones del metabolismo de la glucosa, incluso antes de laaparición de la diabetes9-12.
Las enfermedadescardiovasculares son la primera causa de morbimortalidad de losdiabéticos y, respecto a la población adulta de igualedad, se incrementa 2-4 veces el riesgo de enfermedad coronaria(CI)13-17 o cerebrovascular (ECV)18-21 omorir por esa causa; por su parte, la enfermedad vascularperiférica (VP), aunque infrecuente en los primerosaños de evolución, en estadios avanzados tiene unaprevalencia 4-5 veces la de la población nodiabética22,23. Además, y en cuanto adiferencias en la prevalencia, la muerte por CI es más del50% de la mortalidad total de losdiabéticos24.
Los pacientesdiabéticos que han sufrido alguna complicacióncardiovascular muestran mayor riesgo de morbilidad y mortalidad deeste origen que los diabéticos sin evento previo; en estesentido, la investigación clinicoepidemiológicadisponible hasta la actualidad en diabéticos con enfermedadcardiovascular se ha limitado prácticamente a pacientes conCI25, y hay muy escasa información sobre elpronóstico de los diabéticos con enfermedadclínica en otros territorios vasculares (cerebrovascular yperiférico).
Se han descritodiferencias en el perfil de factores de riesgo en relacióncon el territorio de la manifestación clínica de laenfermedad aterotrombótica26,27; así, elriesgo de nuevas complicaciones vasculares podría variar endiabéticos con CI, ECV o VP, y se dispone de muy pocainformación sobre el pronóstico de losdiabéticos con diferentes grados de afeccióncardiovascular, expresados como el número de territoriosvasculares en que se ha documentado una complicaciónsintomática; prácticamente no hay informaciónclínica en esta área en España.
El objetivoprincipal de este estudio prospectivo (estudio Barbanza-Diabetes)ha sido cuantificar y comparar, en una cohorte homogénea depacientes diabéticos, la influencia que los antecedentes delas diferentes formas de presentación clínica de laenfermedad vascular aterotrombótica (CI, ECV y VP) tienen enel riesgo de nuevas complicaciones vasculares y, de formasecundaria, definir el patrón de enfermedad cardiovascularen diabéticos, con y sin enfermedad cardiovascularclínica.
MÉTODOS
Protocolo del estudio
Se trata de unestudio multicéntrico de cohortes prospectivas (algunas desus características han sido descritas en unapublicación previa28) en el que participaron comoinvestigadores 31 médicos de atención primaria,pertenecientes a 10 centros de salud de la zona suroeste de laprovincia de A Coruña. Registraron a los 1.423 pacientes queacudieron consecutivamente a sus consultas durante un periodo de 2meses del año 2002 y cumplían los siguientescriterios de inclusión: mayores de 18 añosdiagnosticados previamente de DM29 que otorgaran suconsentimiento expreso para participar en el estudio. Seprogramó un seguimiento prospectivo de 4 años, contres visitas intermedias para evaluar el control de factores deriesgo y tratamiento; durante ese periodo se perdieron 109pacientes, 83 por cambio de lugar de trabajo de dos de losmédicos y 26 por cambios de domicilio de los propiospacientes. Tras la recogida de datos, se realizó unaauditoría interna para garantizar su calidad.
Variables analizadas
Se practicóa todos los pacientes incluidos anamnesis, exploraciónfísica y controles electrocardiográficos ybioquímicos. Se registraron sus principalescaracterísticas demográficas, antropométricasy clínicas, así como el tratamientopautado.
Seconsideró obesos a los pacientes con índice de masacorporal (IMC) ≥ 30. La presión arterialregistrada corresponde a la determinación realizada eldía de la inclusión con esfigmomanómetrocalibrado y revisado; tras un reposo mínimo de 5 min, serealizaron dos determinaciones, con intervalo de 5 min paracalcular el valor promedio, y se definió como presióncontrolada valores < 130/80 mmHg. Por su parte, seconsideró controladas la glucemia basal en ayunas convalores < 126 mg/dl y la glucohemoglobina si era < 7%. Conrespecto a los valores lipídicos, se consideró elcontrol en valores < 150 mg/dl para triglicéridos, <180 mg/dl para colesterol total y < 100 mg/dl para el colesterolde las lipoproteínas de baja densidad (cLDL); en lo que serefiere al colesterol de las lipoproteínas de alta densidad(cHDL), establecimos valores > 40 mg/dl en varones y > 50mg/dl en mujeres. Se consideró albuminuria con valores >30 mg/dl/24 h.
Tras 4 añosde seguimiento, se analizaron los datos de mortalidad, con suscausas correspondientes, y morbilidad, considerando como tal losingresos hospitalarios durante dicho periodo diferenciados por suscausas. La causa de la muerte se obtuvo del informe del certificadode defunción y las hospitalizaciones, del correspondienteinforme de alta hospitalaria, documentos ambos que constaban en lashistorias clínicas de los correspondientes centros desalud.
Se agrupó alos pacientes según tuvieran o no enfermedad cardiovascularprevia a la inclusión en el estudio, diferenciando, entrelos primeros, a los que habían sido diagnosticados de CI,ECV, VP o habían sufrido eventos aterotrombóticos endistintos territorios. En el grupo CI se incluyó a pacientescon diagnóstico previo de angina de pecho o infarto demiocardio o que hubieran sido sometidos a un procedimiento derevascularización coronaria (percutánea y/oquirúrgica); en el grupo ECV se incluyó a lospacientes con diagnóstico previo de ictus o ataqueisquémico transitorio, y en el grupo VP se incluyó alos pacientes con diagnóstico de claudicaciónintermitente o aneurisma de aorta abdominal o que hubieran sidosometidos a un procedimiento de revascularización de lasextremidades inferiores (percutánea y/o quirúrgica) ocirugía de la aorta abdominal.
Análisis estadístico
Los resultados devariables cualitativas se expresan en frecuencias absolutas yporcentajes, y los resultados de variables cuantitativas, en formade media ± desviación estándar. Se hizoanálisis estadístico descriptivo basado en tablas defrecuencia de variables categóricas utilizando la prueba dela c2de Pearson para contrastar la significación de larelación entre variables cualitativas. Para comparar mediasen grupos, se utilizó la prueba de la t de Student paramuestras independientes.
La probabilidad desupervivencia durante el seguimiento se ha calculado mediante laprueba de Kaplan-Meier, utilizando el test de rangoslogarítmicos para comparar las curvas entre subgrupos. Serealizó un análisis univariable, y las variablesestadísticamente significativas fueron incluidas en elanálisis multivariable de Cox aplicando el método«adelante condicional». Las variables que mantuvieronsu significación (edad, sexo, hipertensión arterial[HTA], enfermedad cardiovascular previa, tratamiento condiuréticos, bloqueadores beta [BB], nitratos, inhibidores dela enzima de conversión de angiotensina [IECA] yantagonistas de los receptores de la angiotensina II [ARA-II])fueron las que finalmente se utilizaron para ajustar el modelo deCox, y sus resultados se expresan como hazard ratio(HR) con susintervalos de confianza (IC) del 95%.
El tratamientoestadístico se realizó con el programa SPSS paraWindows, en su versión 14.0. Se consideraronestadísticamente significativas las diferencias conprobabilidad de error tipo I < 5%.
RESULTADOS
Características de la poblaciónestudiada
Se incluyóa 1.423 pacientes diabéticos, de los que el 8% presentabaDM1. La mitad son varones y la media de edad es 66 (intervalo,18-97) años, significativamente mayor la de las mujeres. El47% de los individuos estudiados son obesos; el 70%,dislipémicos, y más de la mitad tiene algunaenfermedad cardiovascular o lesión de órgano dianaconcomitante. Todos los factores de riesgo, excepto el tabaquismo,son más frecuentes en mujeres, mientras que en varones haymayor presencia de enfermedad cardiovascular o lesión deórganos diana (el 58 fente al 45%; p < 0,001). En latabla 1 se muestran, en función de que tengan enfermedadcardiovascular o no, las características de los pacientes,así como su tratamiento. Los diabéticos conenfermedad cardiovascular tienen mayor edad y más frecuenciade daño renal (albuminuria) que el grupo sin enfermedadvascular clínica, con elevada prevalencia de HTA en todoslos subgrupos. El 72,6% de los pacientes están conmonoterapia antidiabética y el 4% toman tres o másfármacos; el 19,5% se administra insulina, que sonmás del 25% de los pacientes con enfermedad cardiovascularconcomitante. Se constata una importante correlación entreHTA y tratamiento con diuréticos (el 29,1% de los pacienteshipertensos y el 4,8% de los no hipertensos; p <0,001).
Tal como seobserva en la tabla 2, la presión arterial sóloestá controlada en el 14% de los hipertensos y las cifras deglucemia basal, en el 22% de la cohorte analizada. Losdiabéticos con CI mostraban mejor control de presiónarterial y los lípidos plasmáticos que el resto delos subgrupos, sin diferencias notables en los parámetrosque reflejan el metabolismo de los hidratos de carbono.
Mortalidad y morbilidad
Después deun seguimiento medio de 44,6 ± 10,2 (mediana, 48,1) meses,la mortalidad total fue del 6,2%; el 49% de las muertes fue porcausa cardiovascular; la tasa general de ingresos hospitalariosalcanzó el 30%. En la tabla 3 se recogen las tasas demortalidad y de hospitalización, así como sus causas,para el conjunto de la muestra y para los subgrupos de pacientesque presentaban enfermedad cardiovascular y los que no. Lamortalidad fue mayor en los subgrupos de diabéticos conenfermedad cardiovascular, en los que era más frecuente lamuerte de causa cardiovascular. La combinación de muerte yhospitalización de causa cardiovascular fuesignificativamente mayor en los subgrupos de diabéticos conenfermedad cardiovascular que en el subgrupo sin eventocardiovascular. En este subgrupo las hospitalizaciones másfrecuentes fueron de causa no cardiovascular, a diferencia de loobservado en los otros subgrupos.
La probabilidadactuarial de supervivencia a los 4 años es del 93,8%. Comomuestran las curvas de Kaplan-Meier (fig. 1), la probabilidad desupervivencia es para los pacientes con diagnóstico previode CI significativamente menor que para el grupo dediabéticos sin enfermedad cardiovascular previa.
Fig.1. Probabilidad de supervivencia en los pacientes del estudioDiabetes-Barbanza.
Al realizar unanálisis multivariable, resultaron ser predictoresindependientes de mortalidad la edad, tener enfermedadcardiovascular y estar en tratamiento con diuréticos,mientras que el tratamiento con IECA y/o ARA-II era factorprotector (fig. 2).
Fig.2. Regresión de Cox. Determinantes de mortalidad en elestudio Barbanza-Diabetes. Ajustado por edad, sexo,hipertensión arterial, enfermedad cardiovascular previa,diuréticos, bloqueadores beta, nitratos, IECA y ARA-II.ARA-II: antagonistas de los receptores de la angiontensina II; HR:hazard ratio; IC: intervalo de confianza; IECA: inhibidores de laenzima de conversión de angiotensina.
En la tabla 4 y lafigura 3, se constata que los diabéticos que han sufrido unacomplicación cardiovascular muestran mayor riesgo de nuevoseventos y muerte por esa causa que los que no han tenidopreviamente un evento, lo que muestra las diferencias entre losdistintos subgrupos analizados. Los pacientes con CI muestran mayorriesgo de recurrencia de los eventos cardiovasculares en el mismoterritorio, y se aprecia un comportamiento similar en los pacientescon ECV.
Fig.3. Riesgo de eventos y mortalidad por distintas causascardiovasculares (enfermedad cardiovascular, cardiopatíaisquémica, enfermedad cerebrovascular), según lospacientes tuvieran enfermedad cardiovascular previa. Ajustado poredad, sexo, hipertensión arterial, enfermedad cardiovascularprevia, diuréticos, bloqueadores beta, nitratos, IECA yARA-II. ARA-II: antagonistas de los receptores de la angiotensinaII; CI: cardiopatía isquémica; ECV: enfermedadcerebrovascular; EM: enfermedad cardiovascular múltiple; HR:hazard ratio; IC: intervalo de confianza; IECA: inhibidores de laenzima de conversión de angiotensina; Sin: sin enfermedadcardiovascular; VP: enfermedad vascularperiférica.
DISCUSIÓN
En el presenteestudio, el incremento del riesgo de sufrir un eventocardiovascular (muerte y/o hospitalización por causacardiovascular) es semejante en los diabéticos condiagnóstico de CI, ECV o VP y es más del doble que enel grupo de diabéticos sin enfermedad cardiovascularclínicamente evidente. En los pacientes con CI, larecurrencia más frecuente de las complicacionesclínicas (muerte y/o nuevo evento) se produce en territoriocoronario, mientras que en el grupo de diabéticos con ECVprevia las complicaciones clínicas recurren de formamás frecuente en el territorio vascular cerebral. Es dedestacar el incremento del riesgo de ictus que presentan losdiabéticos con CI.
En nuestroconocimiento, el estudio Barbanza-Diabetes es el primero endescribir el pronóstico a medio plazo (4 años) de unacohorte homogénea de diabéticos con y sin enfermedadcardiovascular clínica en España; este amplio grupode pacientes presenta las características propias de unapoblación costera de Galicia, caracterizada por elevadaprevalencia de HTA, elevado consumo de sal y mayor incidencia deictus que la observada en otras comunidadesautónomas30.
Por otro lado, sedescribe el pronóstico de los diabéticos con lasposibles formas de presentación clínica de laenfermedad vascular aterotrombótica.
Diversos estudiosprevios han investigado el riesgo cardiovascular de losdiabéticos con y sin CI clínicamente relevante;recientemente, se analizó el pronóstico a medio plazo(seguimiento medio, 3 años) de un grupo de 776diabéticos holandeses con (n = 458) y sin (n = 318)enfermedad cardiovascular clínicamente evidente, y seconcluyó que, en comparación con losdiabéticos sin evento previo, el índice de riesgo deuna nueva complicación cardiovascular (muerte cardiovasculare ictus isquémico e infarto de miocardio no mortales) fuesuperior para los grupos con CI, ECV y VP (4,3, 3,8 y 4,6,respectivamente)31. El riesgo de complicacionescardiovasculares durante el seguimiento fue mayor para losdiabéticos de nuestro estudio, tanto con como sin enfermedadcardiovascular; sin embargo, es preciso tener en cuenta que en lacohorte holandesa sólo se incluyeron mortalidad y episodiosno mortales de ictus e infarto de miocardio, mientras que nosotrosincluimos el conjunto de hospitalizaciones de causacardiovascular.
Por otro lado,respecto a los resultados de nuestro estudio, el riesgo observadoen la mencionada cohorte de diabéticos holandeses fuesólo ligeramente superior para los grupos con CI y ECV ymás del doble en el grupo de diabéticos con VP. Lasdiferencias en las características de los pacientespodrían justificar dichas discrepancias, pues el estudioBarbanza-Diabetes incluyó una serie consecutiva de pacientesdiabéticos visitados por médicos de asistenciaprimaria, mientras que la serie holandesa está constituidapor un grupo de diabéticos referidos para consulta a unhospital universitario; además, las diferencias en lacontabilización de las hospitalizaciones puedetambién haber condicionado estas discrepancias.
Los resultados deun estudio, que analizó el pronóstico a 10años para un grupo de diabéticos con enfermedadcardiovascular (CI, ECV o VP), mostraban que su riesgo decomplicaciones cardiovasculares era 6 veces el de los individuossin DM ni enfermedad cardiovascular32.
En nuestro estudiose describen las características de las recurrencias enpacientes diabéticos con diferentes formas depresentación clínica de la enfermedad cardiovascularaterotrombótica. Aunque en los pacientes con CI y ECV elmayor riesgo de recurrencia de la complicaciónclínica es en el mismo territorio vascular, merecedestacarse que los diabéticos con CI presentan durante elseguimiento un riesgo de sufrir ictus mayor que el de eventoisquémico miocárdico para los diabéticos conECV previa. Aunque debido al escaso número de pacientesincluidos en cada grupo estos resultados deben interpretarse concierta cautela, que sepamos es la primera vez que se describe elpatrón de recurrencia de la enfermedad cardiovascular endiabéticos con enfermedad vascular previa; ésteindica, en línea con la recomendaciones de las guíasde práctica clínica, la necesidad de buscarenfermedad vascular asintomática en otros territorios, enespecial ECV, en pacientes con CI33,34.
En cierta medida,nuestros resultados coinciden con los observados en un granregistro comunitario inter-nacional (Registro REACH) queincluyó 68.236 pacientes con enfermedad vascularclínica (CI, ECV o VP) y 12.422 pacientes de alto riesgocardiovascular sin enfermedad clínica (al menos tresfactores de riesgo de aterotrombosis). En un seguimiento de 1año, la recurrencia más frecuente en los pacientescon ECV y CI fue en el mismo territorio vascular. Al finalizardicho periodo de seguimiento, los que murieron por causacardiovascular, sufrieron ictus o infarto de miocardio no mortal onecesitaron hospitalización por un eventoaterotrombótico fueron el 5,3% de los pacientes conmúltiples factores de riesgo cardiovascular, el 15,2% de lospacientes con CI, el 14,5% del grupo con ECV y el 21,1% del grupocon VP35.
En nuestra seriese observa que la edad, tener enfermedad cardiovascular y seguirtratamiento con diuréticos son determinantes de lamortalidad independientes. Los primeros dos son factoresidentificados en la práctica totalidad de los registrossobre enfermedades cardiovasculares, y el tratamiento condiuréticos probablemente indique, por un lado, la influenciade la insuficiencia cardiaca y, por otra, la necesidad de un mayornúmero de fármacos para controlar una HTA másevolucionada.
Merece uncomentario especial el papel protector del tratamiento basal conbloqueo del sistema reninaangiotensina (IECA y/o ARA-II); seconfirma, en un registro de la práctica real, que el uso deestos compuestos se relaciona con un mejor pronóstico, talcomo se observa en distintos ensayos clínicos(Micro-HOPE36, BENEDICT37, IDNT38,IRMA-II39, RENAAL40) con diabéticos.En nuestro conocimiento, es la primera vez que se describe estehecho en un registro de pacientes diabéticos, y nuestrosdatos refuerzan las actuales recomendaciones de las guías depráctica clínica, en las que el bloqueo del sistemarenina-angiotensina es uno de los pilares de la estrategiaterapéutica.
Limitaciones del estudio
Que se trate de unregistro en el que los médicos directamente responsables delos pacientes realizan y registran el diagnóstico de DM,otros factores de riesgo y enfermedad cardiovascular concomitante,las características del tratamiento y las complicacionescardiovasculares durante el seguimiento, es un elemento de calidada destacar. Sin embargo, hubo más de un 7% depérdidas durante el seguimiento, lo que podría tenercierta influencia en los resultados, aunque es similar a lodescrito en registros poblacionales de enfermedadescardiovasculares.
De lamayoría de los pacientes, no se registraron los posiblescambios en la estrategia terapéutica durante el seguimiento,que, además del tratamiento inicial, podría haberinfluido de algún modo en el pronóstico, aunqueésta es una limitación de la prácticatotalidad de los registros sobre riesgo y enfermedadcardiovascular.
Es posible quedurante el seguimiento algún paciente sufriese algunacomplicación cardiovascular que no haya requeridohospitalización, lo que podría hacer que sesubestimase el riesgo cardiovascular de nuestrapoblación.
El papel protectorde los IECA/ARA-II observado en nuestra cohorte de pacientes tienela limitación metodológica de observacionesclínicas derivadas de registros, aunque se dispone de ciertonúmero de ensayos clínicos, previamente referidos,que demuestran este hecho.
Finalmente, esposible una subestimación de la mortalidad en nuestroestudio, ya que algún paciente con pérdida deseguimiento pudo haber fallecido.
CONCLUSIONES
En este estudio,que analiza el pronóstico a medio plazo de unapoblación diabética con enfermedad cardiovascularclínica de una única área geográfica,se observa que la mortalidad y la morbilidad cardiovasculares sonsimilares con independencia del territorio vascular afectado (CI,ECV o VP), y se describe que el patrón de recurrencia de laenfermedad vascular clínica en cada grupo es másfrecuente en el mismo territorio vascular. Por otro lado, eltratamiento con fármacos que bloquean el sistemarenina-angiotensina (IECA y ARA-II) se relacionó de formaindependiente con mejor pronóstico, hecho que debeinterpretarse con cierta cautela al proceder de un registro depacientes y no de un ensayo clínico.
Nuestrosresultados indican que es preciso mejorar la implementaciónde las recomendaciones de las guías en la prácticaclínica, tanto en la evaluación diagnósticacomo en el cumplimiento de las recomendacionesterapéuticas.
Investigadores del grupo Barbanza
J.M.Fernández-Villaverde, G. Allut-Vidal, J.Domínguez-López, J.L. Gómez-Vázquez, V.Parga-García, P. de Blas-Abad, C. Pastor-Benavent, A.Fernández-Seoane, R. de la Fuente-Mariño, J.Maestro-Saavedra, A. Ramos-González, M.J.Alvear-García, M.A. Pérez-Llamas, M.J.Eirís-Cambre, R. Besada-Gesto, C. de Frutos-de Marcos, M.C.Caneda-Villar, J.A. Santos-Rodríguez, M. Lado-López,V. Turrado-Turrado, L. Vaamonde-Mosquera, A. Lado-Llerena y A.Nores-Lorenzo.
ABREVIATURAS
ARA-II: antagonistas de los receptores de angiotensina II.
CI: cardiopatía isquémica.
DM: diabetes mellitus.
ECV: enfermedad cerebrovascular.
IECA: inhibidores de la enzima de conversión deangiotensina.
VP: enfermedad vascular periférica.
Full English text available from: www.revespcardiol.org
Al finaldel artículo se relaciona a los investigadores participantesen el estudio Barbanza.
Correspondencia: Dr. J.R. González-Juanatey.
Servicio de Cardiología. Hospital Clínico.
Travesía Choupana, s/n. 15706 Santiago de Compostela. ACoruña. España.
Correo electrónico: jose.ramon.gonzalez.juanatey@sergas.es
Recibido el15 de enero de 2008.
Aceptado para su publicación el 15 de julio de2008.