Palabras clave
INTRODUCCIÓN
Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte prematura en la mayoría de las poblaciones europeas1. La estimación del riesgo cardiovascular total es el primer paso para establecer medidas de prevención primaria. El cálculo del riesgo cardiovascular es una tarea relativamente simple en ciertos subgrupos de pacientes y en aquellos con múltiples factores de riesgo2. No obstante, existen diferencias poblacionales en la susceptibilidad a los factores de riesgo y, en consecuencia, en la exactitud en la predicción del riesgo cardiovascular3-7.
Según algunos autores, los factores de riesgo clásicos como el tabaquismo, la hipertensión, la dislipemia, la diabetes, la obesidad, el sedentarismo y la dieta no explican por completo las diferencias en las prevalencias de enfermedad cardiovascular entre las diferentes poblaciones8-13. Otros marcadores nuevos, como los triglicéridos y la glucosa alterada en ayunas, podrían ser de gran ayuda para la estratificación del riesgo y la mejora de los tratamientos dirigidos a poblaciones específicas. Por lo tanto, se podrían considerar como «factores de riesgo emergentes».
La adiponectina es una adipocitocina secretada por los adipocitos que regula el metabolismo energético del organismo, ya que estimula la oxidación de ácidos grasos, reduce los triglicéridos plasmáticos y mejora el metabolismo de la glucosa mediante un aumento de la sensibilidad a la insulina14. En diversos estudios15,16 se ha observado hipoadiponectinemia en pacientes con obesidad, diabetes mellitus y arteriopatía coronaria. Además de sus propiedades antidiabetogénicas, la adiponectina posee un efecto antiaterogénico y también tiene una relación inversa con otros factores de riesgo como la presión arterial (PA), el colesterol total y las lipoproteínas de baja densidad (LDL)17-20. Los estudios transversales de población muestran que concentraciones bajas de adiponectina están relacionadas con un perfil de riesgo adverso21,22. Debido a las variaciones geográficas, es importante conocer la relación entre las concentraciones de adiponectina y los factores de riesgo en la población española. Hasta la fecha, sólo se ha llevado a cabo un estudio transversal en una población mediterránea española, la catalana. Los autores encontraron una relación entre las bajas concentraciones de adiponectina y la resistencia a la insulina23. No obstante, parece que las concentraciones de adiponectina plasmática tienen variaciones interpoblacionales y esto se debe tener en cuenta en estudios más amplios24.
Los propósitos del presente estudio fueron, primero, examinar la correlación entre concentraciones plasmáticas de adiponectina y la obesidad abdominal en la población española y, segundo, investigar la relación entre algunos factores de riesgo emergentes, como obesidad abdominal, adiponectina, triglicéridos, glucohemoglobina (HbA1c), proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCRus) y glucosa alterada en ayunas, con la probabilidad de sufrir un primer episodio cardiovascular.
MÉTODOS
Procedimientos
Se llevó a cabo un estudio transversal de casos y controles de la población asistida en el Servicio Nacional de Salud. Participaron 367 investigadores de 170 centros. El periodo de reclutamiento fue de 4 meses aproximadamente y se realizó de forma consecutiva; el investigador incluía a los primeros 2 pacientes de casos y controles que cumplían los criterios de selección. De 1.160 pacientes incluidos, se evaluó a 999 que acudieron a consultas externas de medicina interna, cardiología y endocrinología. El grupo de casos constó de 523 individuos con un primer episodio cardiovascular (cardiopatía isquémica, ictus, insuficiencia cardiaca congestiva o arteriopatía periférica) en los 3 meses previos a la inclusión en el estudio. La clasificación de los eventos cardiovasculares se realizó por valoración clínica del investigador. Se definió la angina mediante diagnóstico clínico acompañado de evidencias objetivas de isquemia miocárdica o lesión coronaria. El grupo de controles constó de 476 individuos sin antecedentes de episodios previos. El riesgo cardiovascular de los grupos de casos y de controles se estimó utilizando las tablas de SCORE. Cada pareja caso-control, reclutada por el mismo investigador, tenía el mismo sexo, edad similar ±5 años y un riesgo de SCORE ±1%.
Los principales criterios de exclusión fueron haber sufrido un episodio cardiovascular antes de los 3 meses previos a la visita del estudio y que los pacientes estuvieran en tratamiento con corticoides o retinoides orales o que hubieran seguido tratamientos contra la obesidad. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito. Este estudio se aprobó por el Comité Ético del Hospital Carlos Haya (Málaga).
La recolección de información se llevó a cabo en dos fases, una revisión retrospectiva y otra actual de los registros clínicos.
Durante la visita del estudio, se registraron los datos personales y demográficos, los antecedentes cardiovasculares, la medicación, la PA, el índice de masa corporal (IMC), los parámetros analíticos, los factores de riesgo cardiovascular y la estimación del riesgo por las tablas de SCORE. Los parámetros analíticos regis-trados fueron el colesterol total, los triglicéridos, el colesterol de las LDL (cLDL), el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (cHDL), la adiponectina, la PCRus, la HbA1c, la creatinina sérica y la glucosa en ayunas. Se consideraron como factores de riesgo cardiovascular clásicos el tabaquismo, los antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular prematura, la diabetes, el sedentarismo y la dislipemia.
El perímetro de cintura se midió utilizando una cinta métrica no elástica situada entre el reborde costal y la cresta iliaca. La obesidad abdominal se clasificó según dos definiciones: > 94 cm en varones y > 80 cm en mujeres, según los criterios de la International Diabetes Federation (IDF)25 y > 102 cm en varones y > 88 cm en mujeres, según los criterios del National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel (NCEP/ATP-III)26. La hipertensión se definió como la PA sistólica ≥ 140 mmHg y/o PA diastólica ≥ 90 mmHg (130 y 80 mmHg respectivamente, en pacientes con diabetes) o estar tomando tratamiento antihipertensivo.
Se consideraron sedentarios los pacientes que no andaban, corrían o nadaban 30-45 min tres o cuatro veces por semana. Se determinaron los antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular prematura en parientes de primer orden de edad < 55 años los varones y < 65 años las mujeres. El tabaquismo se definió como fumar al menos 10 cigarrillos al día27. La hipercolesterolemia se definió como una concentración total de colesterol ≥ 240 mg/dl o en tratamiento hipocolesterolemiante. La dislipemia se definió según las recomendaciones de NCEP/ATP-III26 para poblaciones de riesgo intermedio, que incluyen concentraciones de colesterol total ≥ 240 mg/dl, de cLDL > 130 mg/dl, de cHDL < 40 mg/dl en varones y < 50 mg/dl en mujeres, una concentración de triglicéridos ≥ 150 mg/dl o estar en tratamiento hipolipemiante. Se clasificaron como concentraciones séricas de creatinina ligeramente elevadas aquellas entre 1,3 y 1,5 mg/dl en varones y entre 1,2 y 1,4 mg/dl en mujeres. Se consideró diabéticos a los pacientes si su glucosa en sangre era ≥ 126 mg/dl, si se les había diagnosticado diabetes o si tomaban medicación como fármacos orales contra la diabetes o estaban en tratamiento con insulina.
La adiponectina se midió de modo centralizado (Laboratorios Echevarne, España) utilizando el equipo de adiponectina humana (E09) (Mediagnost Co Ltd), con una sensibilidad < 0,06 ng/ml y unos coeficientes de variación intraanalítica y entre análisis del 7%. Los demás análisis se llevaron a cabo siguiendo la práctica clínica de cada centro.
Métodos estadísticos
Los 999 pacientes evaluados cumplían todos los criterios de inclusión y se disponía del 80% de sus variables cumplimentadas. Las variables continuas se presentan como medias y desviaciones estándar. Las comparaciones entre los grupos de casos y de controles se llevaron a cabo utilizando la prueba de Wilcoxon-Mann-Whitney para datos independientes. Las variables categóricas se representan mediante recuentos de frecuencia y porcentajes de todas las respuestas evaluadas. Se compararon las proporciones utilizando la prueba de la c2. Se utilizaron intervalos de confianza del 95% y todos los valores p fueron de dos colas; se consideró estadísticamente significativo si p < 0,05.
Se utilizó un análisis univariable utilizando un modelo de regresión logística no condicional para evaluar la relación entre cada factor de riesgo y la probabilidad de padecer un episodio cardiovascular. También se realizó un test multivariable logístico no condicional.
La relación entre las concentraciones de adiponectina y las mediciones de obesidad abdominal se examinó utilizando análisis de regresión lineal o coeficientes de correlación de Pearson/Spearman.
La información se procesó con la versión 9.1 de SAS (SAS Institute, Inc., Cary, North Carolina, Estados Unidos).
RESULTADOS
Características basales
Las características antropométricas y metabólicas de la población estudiada se muestran en la tabla 1. Las comparaciones se realizan en dos categorías: inmediatamente después del episodio y 3 años antes del estudio, tanto para el grupo de casos como para el grupo control.
En la estimación del riesgo cardiovascular con la ecuación SCORE, el 64,5% de los pacientes del grupo de casos y el 71,2% del grupo control se clasificaron con una puntuación de riesgo baja (< 3%) o intermedia (3-4%). No hubo diferencias significativas en el riesgo CV entre los casos y los controles (p = 0,09) (fig. 1).
Fig. 1. Estimación del riesgo cardovascular con la ecuación SCORE.
Si consideramos las mediciones de obesidad, el IMC no presentó diferencias entre los casos y los controles ni 3 años antes del estudio ni tras el episodio; sin embargo, la obesidad abdominal (según criterios de la IDF) fue mayor en el grupo de casos que en el de controles 3 años antes del estudio (p = 0,012). No hubo diferencias en el porcentaje de obesidad central en la valoración tras el evento. El perfil lipídico también mostró diferencias entre los casos y los controles. En los análisis posteriores al episodio, los casos tuvieron unas concentraciones totales de colesterol, cLDL y cHDL más bajas que los controles (p < 0,0001, p < 0,001 y p < 0,001, respectivamente); además, presentaron unas concentraciones de adiponectina plasmática más bajas (p = 0,0014) y unas concentraciones de PCRus más elevadas (p < 0,0001) que los controles. Tres años antes del estudio, los casos presentaron un cHDL significativamente más bajo (p < 0,0001) y unas concentraciones de triglicéridos más elevadas (p = 0,0296) que los controles. No se dispuso de datos sobre adiponectina de 3 años antes del estudio.
En la tabla 2 se muestran los episodios cardiovasculares registrados. La enfermedad cardiovascular más frecuente fue la cardiopatía isquémica (70%) seguida de la enfermedad cerebrovascular (20,5%), la insuficiencia cardiaca congestiva (7,8%) y la arteriopatía periférica (6,7%).
En la tabla 3 se resumen los tratamientos farmacológicos posteriores al episodio para los casos y los controles. En general, el grupo de casos mostró un porcentaje de pacientes tratados significativamente mayor.
Se estudió la relación entre los factores de riesgo emergentes (obesidad abdominal, concentraciones de adiponectina, triglicéridos, HbA1c, PCRus y glucosa alterada en ayunas) y la probabilidad de que se produjera un episodio cardiovascular. Tras el emparejamiento de controles y casos, no se encontraron diferencias significativas entre unos y otros en el riesgo por SCORE. La relación entre los factores de riesgo emergentes y la presencia de un episodio cardiovascular se muestra en la figura 2.
Fig. 2. Análisis univariable de los factores de riesgo emergentes de episodio cardiovascular. *Estadísticamente significativos.
Los valores de adiponectina ≤ 4,5 mg/ml después del episodio se correlacionaron significativamente con la presencia de un evento cardiovascular, con una odds ratio (OR) de 1,5 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,10-2,04; p = 0,011). Además, la PCRus > 1 mg/dl también mostró una relación significativa (OR = 2,52; IC del 95%, 1,71-3,72; p < 0,0001). En el análisis de los datos obtenidos 3 años antes del estudio, los factores relacionados con la aparición de un episodio cardiovascular fueron la obesidad abdominal, tanto según la IDF (OR = 1,70; IC del 95%, 1,02-2,85; p = 0,0443) como según el NCEP/ATP-III (OR = 1,71; IC del 95%, 1,10-2,67; p = 0,0443) y los triglicéridos ≥ 150 mg/dl (OR = 1,31; IC del 95%, 1,02-1,70; p = 0,037).
Los factores de riesgo clásicos que se asociaron al evento cardiovascular fueron el tabaquismo (OR = 1,38; IC del 95%, 1,07-1,79; p = 0,013) y el cHDL (OR = 1,25; IC del 95%, 1,07-1,39; p = 0,0002) 3 años antes del estudio. La hipercolesterolemia (OR = 1,50; IC del 95%, 1,16-1,94; p = 0,002), fumar más de 20 cigarrillos al día (OR = 1,75; IC del 95%, 1,14-2,70; p = 0,010), la historia familiar de enfermedad cardiovascular precoz (OR = 1,70; IC del 95%, 1,23-2,38; p = 0,001) y cifras de creatinina sérica elevadas (OR = 1,28; IC del 95%, 0,84-1,97; p = 0,247) fueron los factores asociados después del evento.
Los factores de riesgo emergentes y clásicos que fueron significativos en el análisis univariable se incluyeron en un test multivariable (fig. 3). Los tres factores que finalmente quedaron en el modelo fueron: la PCRus actual, la historia familiar de enfermedad cardiovascular precoz y el cHDL 3 años antes. El modelo presenta un índice de acierto del 68,2%. La OR ajustada para el cHDL 3 años antes fue 0,97 (IC del 95%, 0,95-0,99). Podemos observar que los individuos con 10 unidades de cHDL menos 3 años antes presentaban casi un 40% más probabilidad de un evento cardiovascular que los individuos con 10 unidades más.
Fig. 3. Análisis multivariable de los factores de riesgo emergentes y clásicos de episodio cardiovascular. *Odds ratio por cada incremento de 1 unidad.
Las concentraciones de adiponectina plasmática presentaron una relación inversa con el PC, con un coeficiente de correlación de Spearman de -0,012 y p = 0,0118. Por último, también se encontró una correlación inversa entre la adiponectina y la concentración de cHDL en el grupo de casos (r = -0,206; p < 0,0001).
DISCUSIÓN
Las actuales escalas de riesgo presentan limitaciones para predecir la probabilidad de sufrir eventos. En nuestra serie, tan sólo el 35,5% de los pacientes que habían sufrido un evento tenían un SCORE de alto riesgo. El papel de los factores de riesgo emergentes en la mejora de la predicción de las actuales escalas de riesgo es controvertido28. Dados su carácter pandémico y su impacto poblacional, son de singular interés los factores emergentes relacionados con la obesidad. La adiponec-tina es una citocina relacionada con la obesidad. Éste es el primer estudio que analiza la relación entre la adiponectina y la enfermedad cardiovascular en una amplia muestra de pacientes distribuidos por toda España.
Una concentración de adiponectina ≤ 4,5 mg/ml se asoció en la población de estudio con un riesgo de sufrir un primer episodio cardiovascular. Estos resultados son concordantes con otros22,29 que relacionan la hipoadiponectinemia con enfermedad coronaria. Aunque en nuestro estudio el episodio cardiovascular podía haber sucedido hasta 3 meses antes de la inclusión en el estudio, las concentraciones de adiponectina después del episodio pueden considerarse como válidas. Se ha demostrado que los valores de adiponectina son buenos predictores de episodios cardiovasculares secundarios durante 7 años de seguimiento30.
El estudio también puso de relieve que las concentraciones plasmáticas de adiponectina están inversamente relacionadas con el PC y la obesidad abdominal. Los resultados concuerdan con los de otros estudios que revelan relación entre las concentraciones plasmáticas de adiponectina con la obesidad, la resistencia a la insulina y la cardiopatía coronaria15,22,30,31.
Además, también se observó una correlación entre la adiponectina y las lipoproteínas, sobre todo con las de cHDL. Otros autores han señalado que el riesgo de sufrir un episodio cardiovascular está sustancialmente correlacionado con mediciones de la obesidad abdominal y el metabolismo lipídico29,32. Nuestros resultados avalan la idea de que hay relación entre la adiponectina y el metabolismo lipídico.
Además de con la adiponectina plasmática, se encontró una relación entre las concentraciones de PCRus tras el evento y el episodio cardiovascular (fig. 2). Aunque la PCRus circulante es un marcador de inflamación, no está claro si es un verdadero predictor de evento cardiovascular y existen propuestas controvertidas al respecto33,34. Cuando se valoraron los factores emergentes medidos 3 años antes del estudio, la obesidad abdominal y las concentraciones de triglicéridos se relacionaron con la aparición de un episodio cardiovascular. Mientras que todos estos factores de riesgo dejaron de ser significativos después del episodio, unas concentraciones bajas de adiponectina y unas concentraciones elevadas de PCRus fueron los únicos factores emergentes significativos. No obstante, cuando se realizó el análisis multivariable se observó que, como factor emergente, sólo la PCRus quedó asociada significativamente con el episodio cardiovascular. La adiponectina pudo haber desaparecido de la relación probablemente debido a las limitaciones del estudio.
En los datos presentados, podemos observar una mejoría en la obesidad abdominal y la PA en el grupo de casos, respecto al grupo de control, desde 3 años antes del estudio hasta las mediciones posteriores al episodio. Estas diferencias pueden deberse a la implementación de cambios en el estilo de vida y a los tratamientos farmacológicos adoptados después de un episodio cardiovascular. Igualmente, las medidas de prevención secundaria pueden haber contribuido a la mejora en el perfil lipídico, que se refleja en la disminución de las concentraciones séricas de colesterol total, de cLDL y de triglicéridos. No obstante, es interesante destacar que las concentraciones de cHDL en los casos medidas después del episodio se mantuvieron en concentraciones menores que en los controles, lo que indica que los fármacos utilizados, como las estatinas y otros hipolipemiantes, no modifican de forma relevante las concentraciones de cHDL.
El presente estudio tiene diversas limitaciones que se deben especificar. En primer lugar, no todos los participantes de nuestro estudio proporcionaron todas las mediciones para algunas variables 3 años antes del estudio (PC, HbA1c y PCRus) y esto puede haber tenido un efecto en las estimaciones de riesgo total. Por otro lado, la selección de pacientes que habían tenido un evento cardiovascular recientemente y el tamaño de la muestra pueden haber introducido un sesgo en el estudio y haber sobrestimado el riesgo. No haber incluido especialistas en neurología también puede haber subestimado el número de pacientes con enfermedad cardiovascular y su relación con la adiponectina; no obstante, los especialistas de medicina interna recogen gran parte de estos casos, y eso se refleja en el porcentaje de ictus en nuestra población (20%).
En el caso de la adiponectina, ésta se midió tras el acontecimiento cardiovascular y no se puede concluir que se asocie inequívocamente con la enfermedad debido a su desaparición en el análisis multivariable y las medidas de prevención secundaria.
CONCLUSIONES
Los factores de riesgo emergentes pueden abrir una nueva oportunidad para mejorar las estimaciones de riesgo actuales. En este estudio se muestra que la adiponectina se relaciona con la obesidad central y con la enfermedad cardiovascular en la población española. Sin embargo, para saber si mejora la capacidad predictiva del SCORE, sería necesario un estudio de cohorte. Además, dada la elevada prevalencia de la obesidad abdominal en la población española, los factores de riesgo relacionados con ella, como la adiponectina, podrían ser más útiles para mejorar la predicción del riesgo en nuestra población. No obstante, deberían realizarse estudios adicionales para evaluar mejor la contribución de los factores de riesgo emergentes. Añadir nuevos datos que nos ayuden a estimar el riesgo en los pacientes, mejor incluso que con los factores de riesgo clásicos, tiene una considerable y positiva relevancia clínica.
AGRADECIMIENTOS
Los autores quieren expresar su agradecimiento a Infociencia S.L., departamento de medical writing.
ABREVIATURAS
cHDL: colesterol de las lipoproteínas de alta densidad.
cLDL: colesterol de las lipoproteínas de baja densidad.
HbA1c: glucohemoglobina.
PA: presión arterial.
PCRus: proteína C reactiva de alta sensibilidad.
Full English text available from: www.revespcardiol.org
En el anexo se relacionan los investigadores y hospitales participantes en el estudio REFERENCE.
Correspondencia: Dr. V. Barrios Alonso.
Departamento de Cardiología. Hospital Ramón y Cajal.
Ctra. de Colmenar, Km 9.100. 28034 Madrid. España.
Correo electrónico: vbarriosa@meditex.es; vbarrios.hrc@salud.madrid.org
Recibido el 27 de febrero de 2008.
Aceptado para su publicación el 25 de junio de 2008.