Las diferentes guías y consensos clínicos recomiendan un abordaje multifactorial de la diabetes mellitus, actuando sobre la glucemia y el resto de los factores de riesgo asociados para obtener el mayor beneficio posible en la reducción de la mortalidad y la morbilidad macrovascular y microvascular1. La miocardiopatía diabética (MDBT) es una afección que cursa fundamentalmente de manera asintomática en sus estadios iniciales2. El factor de diferenciación de crecimiento 15 (GDF-15, growth differentiation factor 15) es una citocina secretada por los macrófagos y los cardiomiocitos en respuesta al estrés oxidativo y la inflamación3.
Nuestro grupo ha descrito recientemente la utilidad del GDF-15 para el diagnóstico de MDBT como herramienta de cribado en sujetos con diabetes mellitus tipo 2 asintomáticos4. En este estudio, con la finalidad de caracterizar el valor pronóstico del GDF-15 a 1 año en la cohorte de pacientes con MDBT, nos planteamos como objetivo primario evaluar si los valores de este biomarcador se relacionan con el suceso combinado de insuficiencia cardiaca y/o angina, ambas con ingreso hospitalario.
Los detalles del estudio ya se han descrito en otra publicación4. Brevemente, en el estudio se incluyeron de forma prospectiva 213 sujetos asintomáticos con diabetes mellitus tipo 2. La MDBT se definió, según los criterios de la Sociedad Europea de Cardiología y la Asociación Europea de Diabetes, como la disfunción diastólica del ventrículo izquierdo (Doppler tisular con una relación E/E’ ≥ 15) en ausencia de hipertensión arterial, cardiopatía isquémica coronaria u otra cardiopatía estructural5. Para el presente análisis, estudiamos la evolución a 365 días de los 45 sujetos que presentaron MDBT y su relación con la concentración de GDF-15.
Las variables continuas se expresan como media ± desviación estándar para una distribución normal o como mediana [rango intercuartílico] en caso de distribución no normal, y las variables categóricas se expresan como n (porcentaje). Para comparar variables cuantitativas se utilizaron el test de la t de Student o la U de Mann-Whitney, y para determinar la asociación entre variables cualitativas se emplearon el test de χ2 de Pearson o la prueba exacta de Fisher. El análisis de supervivencia se realizó mediante regresión de Cox, introduciendo en el modelo aquellas variables que en el análisis univariable tenían un valor p<0,2. El supuesto de proporcionalidad del riesgo se evaluó mediante el análisis de los residuos de Schoenfeld. El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS, versión 20 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, Estados Unidos).
Las características de la población de estudio se recogen en la tabla. El objetivo primario se presentó en 12 sujetos (26,7%). No hubo diferencias estadísticamente significativas en las características basales (edad, sexo, fracción de eyección del ventrículo izquierdo, hipercolesterolemia y tabaquismo), los tratamientos ni los datos analíticos entre ambos grupos. Las concentraciones de GDF-15 fueron más altas en los pacientes con MDBT que presentaron el suceso combinado (6.458,9 [5.359,7-8.681,9] frente a 4.706 [3.719-6.463] pg/ml, p=0,007) (figura). El tiempo transcurrido para el desarrollo del suceso combinado fue de 162 ± 89 días. El análisis de supervivencia de Cox mostró, tras ajustar por otras covariables (tratamiento con insulina, mediana de GDF-15 y fracción de eyección del ventrículo izquierdo), que las variables mediana de GDF-15 (hazard ratio = 4,96; intervalo de confianza del 95%, 1,24-19,77; p=0,023) y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (hazard ratio=0,83; intervalo de confianza del 95%, 0,7-0,98; p=0,031) eran predictoras independientes del objetivo combinado. La capacidad discriminatoria del modelo, determinada mediante el estadístico C, fue de 0,826.
Clasificación de los sujetos con miocardiopatía diabética en función de la aparición de sucesos
| Con sucesos(n=12) | Sin sucesos(n=33) | p | |
|---|---|---|---|
| Edad, años | 61,3 ± 5,7 | 61,5 ± 6,1 | 0,93 |
| Sexo masculino, n (%) | 7 (58,3) | 22 (66,7) | 0,73 |
| FEVI (%) | 56,4 ± 4,9 | 59,3 ± 4,7 | 0,08 |
| Factores de riesgo cardiovascular | |||
| Tabaquismo, n (%) | 4 (33,3) | 15 (45,5) | 0,47 |
| Hipercolesterolemia, n (%) | 7 (58,3) | 16 (48,5) | 0,56 |
| Tratamientos | |||
| IECA/ARA-II, n (%) | 10 (83,3) | 24 (72,7) | 0,69 |
| Estatinas, n (%) | 7 (58,3) | 16 (48,5) | 0,56 |
| Antidiabéticos orales, n (%) | 9 (75) | 24 (72,7) | 0,24 |
| Insulina, n (%) | 4 (33,3) | 19 (57,6) | 0,15 |
| Analítica | |||
| HbA1c (%) | 6,4 [6,3-7,2] | 7 [6,4-7,2] | 0,29 |
| Colesterol total (mg/dl) | 173,5 [152-197,5] | 165 [143-203] | 0,97 |
| Triglicéridos (mg/dl) | 145 [68-223,2] | 131 [104,5-169] | 0,67 |
| Apolipoproteína B (mg/dl) | 92 [79,5-110,2] | 93 [71-106,5] | 0,85 |
| BNP (pg/ml) | 482,8 [449-488,8] | 459,7 [431,1-530,5] | 0,67 |
ARA-II: antagonista del receptor de la angiotensina II; BNP: péptido natriurético cerebral; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; HbA1c: glucohemoglobina; IECA: inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina; MDBT: miocardiopatía diabética.
La originalidad de nuestro estudio radica en demostrar por primera vez que los valores elevados de GDF-15 se asocian con un peor pronóstico a 365 días en los sujetos con MDBT. La hiperglucemia induce la activación de las vías de señalización mediadas por especies reactivas del oxígeno, conduciendo al desarrollo de hipertrofia miocárdica y fibrosis con rigidez ventricular y disfunción de las cavidades2. Estudios experimentales han demostrado que la expresión de GDF-15 aumenta significativamente en el corazón después de varias formas de estrés, incluyendo la sobrecarga de presión6. El hecho de que el GDF-15 sea producido por otros varios tipos de células, además de los cardiomiocitos (células endoteliales, adipocitos y macrófagos), indica que es probable que este biomarcador integre la información de diferentes vías de la enfermedad, suministrando el conocimiento fisiopatológico necesario en los pacientes con MDBT4.
Nuestro estudio tiene la limitación principal del escaso tamaño muestral y el pequeño número de sucesos combinados, por lo que debe considerarse generador de hipótesis. Concluimos que, en los pacientes con MDBT, los valores elevados de GDF-15 se asocian con peor pronóstico a 1 año. Se necesitan estudios aleatorizados con mayor tamaño muestral que añadan más información en relación al valor de este biomarcador en la predicción de sucesos.