Palabras clave
INTRODUCCIÓN
La diabetes mellitus (DM) es uno de los factores conocidos de riesgo cardiovascular más importantes. El riesgo de enfermedad cardiovascular en pacientes diabéticos es al menos 2-4 veces el de los sujetos no diabéticos con una edad similar1. Este hecho es de gran importancia, puesto que se prevé un aumento en la prevalencia de DM para los próximos 30 años y hasta un 75% de estos pacientes fallecerá a consecuencia de enfermedad coronaria2. Por otro lado, la enfermedad coronaria en los pacientes diabéticos tiene mayor probabilidad de aparecer como un síndrome coronario agudo (SCA), que además va a tener un curso hospitalario más complicado, con una mayor recurrencia de episodios isquémicos y un mayor riesgo de muerte en comparación con los pacientes no diabéticos3.
Los pacientes con hiperglucemia y DM que sufren un episodio de SCA presentan una mayor incidencia de eventos adversos, tales como insuficiencia cardiaca congestiva, shock cardiogénico, arritmias ventriculares o muerte4. Sin embargo, esta asociación entre hiperglucemia y eventos adversos no es exclusiva de los pacientes diabéticos. Se sabe que las cifras de glucemia al ingreso (GI) en pacientes con SCA son un marcador de mal pronóstico y, por tanto, de mala evolución tanto para pacientes diabéticos como no diabéticos5-13. En esta búsqueda de marcadores del estado metabólico que influyan en el pronóstico a corto y largo plazo, hay poca información acerca del papel de la primera glucemia en ayunas (PGA) en los pacientes con SCA sean o no diabéticos conocidos14-17. Este estudio tiene como objetivo investigar el valor pronóstico de las cifras de la PGA en pacientes que presentan un SCA y valorar si es mejor predictora de eventos adversos (muerte y/o reinfarto durante la hospitalización) que la GI.
MÉTODOS
Población del estudio
Se diseñó un estudio de cohortes histórico, en el que se analizó a todos los pacientes que fueron admitidos de forma consecutiva entre enero y diciembre de 2006 en la Unidad Coronaria del Hospital Clínico San Carlos de Madrid con el diagnóstico de síndrome coronario agudo.
Los criterios de inclusión comprendían a todo paciente ingresado con un SCA, con o sin elevación del segmento ST, definido según las guías de práctica clínica actuales como al menos un episodio de dolor torácico o síntomas equivalentes en las 24 h previas, junto a cambios electrocardiográficos consistentes en elevación persistente del segmento ST ≥ 1 mm en dos o más derivaciones contiguas, bloqueo completo de rama izquierda de nueva aparición, desarrollo de nuevas ondas Q o descenso del segmento ST en dos o más derivaciones contiguas, con o sin elevación de marcadores de necrosis miocárdica (troponina I superior al límite de la normalidad del laboratorio) al ingreso18,19.
No se incluyó a los pacientes procedentes de otros centros hospitalarios para la realización de coronariografía y/o angioplastia coronaria, que ingresaron en la unidad coronaria para vigilancia tras el procedimiento, así como aquellos de cuyo dolor hubo dudas iniciales acerca del origen coronario. Se excluyó del análisis a los pacientes que ya en el momento del ingreso precisaban ventilación mecánica por su situación crítica (reanimación prehospitalaria de parada cardiorrespiratoria) o los que sufrieron un desenlace fatal antes de que pudiera obtenerse la PGA (mínimo 8 h de ayuno documentado).
Variables analizadas
Se practicó anamnesis y exploración física completa a todos los pacientes. Se realizó un ECG de 12 derivaciones, una radiografía de tórax y un ecocardiograma transtorácico en las primeras 24 h del ingreso. Se realizó una analítica básica con hemograma, bioquímica (que incluyó concentración de glucosa) y coagulación tanto al ingreso como en ayunas (más de 8 h desde la última ingesta) a primera hora de la mañana siguiente. Además, se procedió a la determinación de marcadores de necrosis miocárdica (troponina I) en el momento del ingreso y cada 8 h hasta alcanzar el valor máximo, y después cada 24 h hasta la normalización enzimática. Se documentó la realización de más pruebas complementarias durante la hospitalización, dependiendo del curso clínico de la enfermedad.
Las variables clínicas analizadas fueron la edad, el sexo, los antecedentes personales de DM y tratamiento previo con insulina, tabaquismo, hipercolesterolemia, hipertensión arterial, historia de infarto de miocardio previo, la existencia de SCA con o sin elevación de ST, localización del infarto, realización de coronariografía, número de vasos afectados, clasificación Killip durante el ingreso20, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), la creatinina al ingreso, el pico de troponina I, la GI y la PGA. Los valores de GI y PGA se analizaron agrupándolos en los siguientes intervalos, en función de la definición de DM de la American Diabetes Association, así como por algunos de los resultados de estudios previos: < 126, 126-200 y > 200 mg/dl13,21. Se registró también el tratamiento administrado: nitroglicerina intravenosa, ácido acetilsalicílico, clopidogrel, inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa, estatinas, bloqueadores beta, inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (IECA), insulina intravenosa, fibrinolisis, angioplastia coronaria y cirugía de revascularización coronaria. Por último, se investigó el desarrollo de eventos adversos durante el ingreso hospitalario: muerte, reinfarto (reelevación de marcadores enzimáticos junto con cambios electrocardiográficos o dolor torácico de características típicas), angina postinfarto (episodio de dolor torácico típico con o sin cambios electrocardiográficos, pero sin elevación enzimática), arritmias ventriculares malignas (fibrilación ventricular y/o taquicardias ventriculares sostenidas con inestabilidad hemodinámica), shock cardiogénico y el evento combinado de muerte y/o reinfarto. Todas estas variables forman parte del manejo habitual de los pacientes que ingresan en nuestra unidad, y no se realizaron pruebas extraordinarias que requiriesen el consentimiento explícito de los pacientes para participar en este estudio. El manejo de los datos se realizó según la ley de protección de datos vigente y cumpliendo con los principios éticos de la declaración de Helsinki22.
Análisis estadístico
Para el análisis estadístico se utilizó el programa SPSS (SPSS Inc, Chicago, Illinois, Estados Unidos) versión 12.0. Se realizó un análisis univariable, en el que se determinó la frecuencia y el porcentaje de cada variable categórica y la media junto con la desviación estándar en las variables cuantitativas. En todos los casos se comprobó la distribución de la variable frente a los modelos teóricos y se contrastó la hipótesis de homogeneidad de variancias. Se consideraron significativas las diferencias encontradas con una probabilidad de error ¾ 5% (p < 0,05). Para el hallazgo de los valores p y comprobar la asociación entre variables categóricas, se utilizó la prueba de la χ2 y la odds ratio (OR) con su intervalo de confianza (IC) del 95%; la asociación entre variables cuantitativas y el desarrollo de eventos se objetivó mediante la prueba de la t de Student o el análisis de la variancia, según el número de categorías de la variable en estudio. Se determinaron las curvas ROC (receiver operator characteristic) de la GI y la PGA según los intervalos anteriormente descritos, expresando el área bajo la curva y su IC del 95%. Por último, se realizó un análisis multivariable de regresión logística en el que se calcularon la OR y el IC del 95% de presentar el evento desenlace muerte y/o reinfarto ajustados para la GI y la PGA, así como para las variables que en el análisis univariable resultaron estadísticamente significativas y con relevancia clínica.
RESULTADOS
Durante el año 2006, en total 558 pacientes ingresaron en nuestra unidad coronaria con el diagnóstico de SCA. De éstos, se excluyó a 11: 5 que presentaron parada cardiorrespiratoria prehospitalaria recuperada y 6 que fallecieron en las primeras horas antes de poder tener ambos valores de glucemia. En total, 547 pacientes cumplieron los criterios de inclusión, de los que 46 sufrieron el desenlace principal de interés del estudio (muertes = 25). Las características demográficas, clínicas y el tratamiento administrado tanto de los pacientes con muerte y/o reinfarto y los que no los tuvieron se exponen en la tabla 1. La media de edad de este grupo fue sensiblemente mayor (72,2 ± 12,1 frente a 65 ± 13,1 años; p < 0,001). Entre las variables demográficas se objetivó una mayor proporción de diabéticos (p = 0,026), fumadores (p = 0,005) y con historia previa de infarto de miocardio (p = 0,016) en el grupo con muerte y/o reinfarto. No se observaron diferencias significativas en el sexo, el tratamiento previo con insulina y la historia de hipercolesterolemia o hipertensión arterial.
Los pacientes en que aparecieron eventos adversos presentaron con mayor frecuencia más de un vaso afectado en la coronariografía (p = 0,023), una clase Killip superior (p < 0,001), unos valores de creatinina al ingreso superiores (1,6 ± 1,4 frente a 1,1 ± 0,6 mg/dl; p < 0,001), mayores cifras tanto de GI (160,8 ± 70,1 frente a 122,4 ± 41,6; p = 0,004) como de la PGA (183,8 ± 75,9 frente a 150,2 ± 61; p < 0,001) y una FEVI más baja (39,9% ± 12,7% frente a 46,4% ± 11,5%; p = 0,002).
En cuanto al tratamiento administrado, no se observaron diferencias significativas en el uso de nitroglicerina intravenosa, ácido acetilsalicílico, clopidogrel, inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa, estatinas, bloqueadores beta, IECA, insulina intravenosa según las actuales guías de práctica clínica18,19 ni en el tratamiento revascularizador (fibrinolisis, percutáneo o quirúrgico).
Se comparó el desarrollo de eventos adversos en función de la GI y la PGA, agrupando estos valores en intervalos: < 126, 126-200 y > 200 mg/dl (tabla 2). Tanto la GI como la PGA se asociaron a una mayor proporción de muerte (GI, p = 0,005; PGA, p < 0,001), shock cardiogénico (GI, p < 0,001; PGA, p < 0,001), arritmias ventriculares malignas (GI, p < 0,001; PGA, p < 0,001), así como a la combinación de muerte y/o reinfarto (GI, p = 0,004; PGA, p < 0,001). Sólo la PGA se asoció a una mayor proporción de reinfarto (GI, p = 0,236, PGA, p = 0,021). La curva ROC tanto para la GI como para la PGA se representa en la figura 1. En ella se puede observar que el área bajo la curva de la PGA es ligeramente superior a la de la GI (PGA = 0,67; IC del 95%, 0,58-0,76; GI = 0,61; IC del 95%, 0,52-0,70) para predecir muerte y/o reinfarto.
Fig. 1. Curva ROC para la glucemia al ingreso (GI) y la primera glucemia en ayunas (PGA).
Para evaluar el impacto de la GI y la PGA en la aparición del objetivo primario, se construyó un modelo de regresión logística. Se incluyeron en él todas las variables que resultaron estadísticamente significativas en el análisis univariable: edad, antecedentes de DM, antecedentes de infarto de miocardio, tabaquismo previo, creatinina al ingreso, clase Killip durante el ingreso, número de vasos enfermos en la coronariografía, FEVI, GI y PGA. El riesgo de muerte y/o reinfarto para la PGA fue mayor que para la GI para todos los intervalos: las OR de la PGA para los intervalos 126-200 y > 200 mg/dl respecto al intervalo < 126 mg/dl alcanzaron la significación estadística (126-200 mg/dl, OR = 5,26; IC del 95%, 1,09-25,45; > 200 mg/dl, OR = 6,66; IC del 95%, 2,05-21,63), no así la de la GI (126-200 mg/dl, OR = 0,84; IC del 95%, 0,63-1,05; > 200 mg/dl, OR = 1,14; IC del 95%, 0,29-4,51). La figura 2 refleja estos resultados en escala logarítmica, para soslayar la asimetría positiva de los intervalos de confianza anteriormente descritos y poder visualizar mejor las diferencias encontradas. Respecto al resto de las variables del modelo, sólo se mostraron como factor de riesgo de eventos independiente el antecedente de infarto (OR = 3,39; IC del 95%, 1,28-8,99) y la creatinina al ingreso (OR = 1,93; IC del 95%, 1,09-3,43). El antecedente de DM no resultó ser un factor de riesgo independiente (OR = 1,26; IC del 95%, 0,43-3,65).
Figura 2. Comparación de la odds ratio (OR) y del intervalo de confianza (IC) del 95% de muerte y/o reinfarto hospitalario para los valores de la glucemia al ingreso (GI) y la primera glucemia en ayunas (PGA), según el análisis multivariable ajustado por edad, diabetes mellitus, tabaquismo, infarto de miocardio previo, número de vasos afectados en el cateterismo, creatinina al ingreso, FEVI y clase Killip durante el ingreso. Los datos se muestran en escala logarítmica para visualizar mejor las diferencias encontradas y soslayar así la asimetría positiva de los intervalos de confianza.
DISCUSIÓN
Nuestros resultados refuerzan la importancia pronóstica de la DM y de los estados de hiperglucemia en los pacientes que sufren un SCA1,3. En efecto, los pacientes con muerte y/o reinfarto durante su hospitalización presentaban mayor prevalencia de DM, así como cifras de GI y PGA más elevadas; además, en nuestros pacientes la PGA se mostró como un factor predictor de eventos adversos mejor que la GI.
Aunque los últimos estudios ya consideran la DM como un equivalente de enfermedad cardiovascular y no sólo un mero factor de riesgo23, se ha escrito que el estado de hiperglucemia en el momento del ingreso constituye un factor predictor igual o incluso más importante que el antecedente diabético7. En este sentido, la mayoría de los estudios publicados valoran la influencia de la GI en el pronóstico de los pacientes que ingresan con un SCA5-13. No obstante, algunos autores ya habían adelantado el posible papel determinante de la PGA. Así, el trabajo de Otten et al13 mostró que la alteración de la glucemia en ayunas era predictor independiente de eventos adversos (muerte, reinfarto, shock cardiogénico, ictus, edema agudo de pulmón, parada cardiaca y arritmias supraventriculares) en pacientes con un SCA. Por otro lado, el análisis sin ajustar de Ravid et al16 y Soler et al17 objetivó un mayor riesgo estadísticamente significativo para la glucemia en ayunas. Suleiman et al15 observaron que en los pacientes no diabéticos con un infarto agudo de miocardio hay una relación estadísticamente significativa entre altas cifras tanto de PGA como de GI y mortalidad a los 30 días; este hecho ocurría en los pacientes con valores de PGA elevados y GI normal, con ambos valores elevados, pero no en aquellos que presentaron GI elevada y PGA normal.
Los datos que se extraen de nuestro trabajo indican que tanto el valor de la GI como el de la PGA se asocian a un mayor número de eventos adversos. A excepción de las variables angina postinfarto y reinfarto (éste, sólo para la GI), los demás eventos adversos muestran una asociación estadísticamente significativa con las cifras de glucemia. Además, dos de nuestros análisis respaldan la hipótesis de que la PGA se presenta como una variable mejor predictora de eventos adversos que la GI durante la estancia hospitalaria en pacientes con SCA. En primer lugar, del análisis multivariable se extrae que únicamente la PGA se muestra predictora independiente de muerte y/o reinfarto, pues no influyen en ella otras variables estadísticamente significativas y clínicamente relevantes como la edad, los antecedentes de DM, el tabaquismo previo, la clase Killip, el número de vasos afectados en la coronariografía, la creatinina al ingreso, la FEVI o el antecedente de infarto. Es importante destacar que al realizar el ajuste el antecedente de DM no se muestra como factor de riesgo de eventos independiente. A la vista del análisis univariable, no parece que el tipo de SCA (con o sin elevación de ST) o el antecedente de tratamiento previo con insulina o su administración intravenosa durante la hospitalización tengan influencia en los resultados alcanzados. En segundo lugar, y aunque las diferencias encontradas son más modestas que en el análisis multivariable, los resultados de la curva ROC de ambas variables muestran una tendencia ligeramente favorable hacia la PGA, con un área bajo la curva superior al de la GI, a pesar de las limitaciones encontradas en los IC de los dos valores, los cuales se superponen en cierta medida.
El mecanismo por el que la glucemia se asocia a una mayor mortalidad no está lo suficientemente aclarado: parece que la respuesta al estrés durante un SCA incrementa la cantidad de catecolaminas, cortisol y glucagón, mientras disminuyen tanto la secreción de insulina como la sensibilidad en los receptores periféricos. La consecuencia metabólica principal es un estímulo de la glucogenolisis, la gluconeogénesis y la síntesis de ácidos grasos, todo lo cual produce un mayor daño miocárdico6,24-26. El sistema de coagulación también se encuentra alterado: se ha visto que los pacientes diabéticos presentan un estado de hipercoagulabilidad, lo cual tiene implicaciones en el manejo, ya que la resistencia al tratamiento antiagregante (aspirina y/o clopidogrel) y las reestenosis tras intervencionismo percutáneo son mayores en los diabéticos27. Así, se ha demostrado28-29 que la administración de insulina en la fase aguda del infarto no sólo mejora la glucemia, sino que disminuye la anaerobiosis del tejido miocárdico y corrige el estado de hipercoagulabilidad reduciendo la producción de tromboxano A2 y PAI-1. La consecuencia fundamental es una disminución de la morbimortalidad tanto durante el ingreso como a largo plazo24-29.
La explicación de por qué la PGA predice mejor el desarrollo de eventos adversos puede estar en relación con varias hipótesis. Los cambios circadianos de las cifras de glucemia y la variabilidad en el tiempo desde la última ingesta y el momento en que el paciente ingresa con un SCA pueden interferir en los valores de la GI30. Sin embargo, como estos hechos no influyen en ella, la PGA representa de una manera más fiable el estado metabólico del paciente en ese momento. Además, otro factor que refuerza la mayor importancia de la PGA en comparación con la GI sería una evolución desfavorable de la enfermedad durante las primeras horas de ingreso (bien por la gravedad del cuadro, bien por un peor manejo durante el inicio del tratamiento) que podría agravar las consecuencias metabólicas con unas cifras de glucemia mayores a medida que empeora la situación clínica.
Finalmente, aunque se trata de un estudio observacional de cohortes histórico y unicéntrico, el tamaño de la muestra, la protocolización de la historia clínica en nuestra unidad y la consistencia del análisis estadístico refuerzan el valor de los datos y de los resultados encontrados.
CONCLUSIONES
Con este estudio se muestra que los valores de la PGA en pacientes que han sufrido un SCA con o sin elevación del segmento ST predicen mejor que la GI el desarrollo de eventos adversos durante la hospitalización. Esto orienta a que la PGA es un mejor indicador de la alteración del estado metabólico en los primeros días de un SCA. Nuestros resultados respaldan que se siga investigando el manejo óptimo de la hiperglucemia en estos pacientes.
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ABREVIATURAS
DM: diabetes mellitus.
FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo.
GI: glucemia al ingreso.
PGA: primera glucemia en ayunas.
SCA: síndrome coronario agudo.
Véase editorial en págs. 447-50
Correspondencia: Dr. D. Vivas Balcones.
Servicio de Cardiología. Hospital Clínico San Carlos. Madrid. España.
Prof. Martín Lagos, s/n. 28040 Madrid. España.
Correo electrónico: david_vivas_balcones@hotmail.com
Recibido el 16 de junio de 2007.
Aceptado para su publicación el 27 de noviembre de 2007.