Aunque el pronóstico del trasplante cardiaco (TxC) ha mejorado en la última década1, sus resultados aún pueden mejorar; en el TxC, la detección del rechazo agudo (RA) con métodos no invasivos sigue siendo un reto. El ecocardiograma solo es útil para detectar RA cuando lo realiza un experto en TxC2; biomarcadores como los péptidos natriuréticos no son suficientemente fiables para sustituir a la biopsia endomiocárdica (BEM) en el diagnóstico del RA3. Las troponinas cardiacas (Tn) detectan precozmente el daño miocárdico; recientemente se han descrito métodos de alta sensibilidad para medir las concentraciones de troponinas cardiacas4. La determinación de troponina T de alta sensibilidad (TnT-hs) podría ser útil para detectar las pequeñas necrosis miocárdicas asociadas al RA tras el TxC.
El estudio analizó la eficacia de la TnT-hs para diagnosticar o descartar RA en 73 TxC realizados en 2 hospitales. Se analizaron 234 muestras de sangre obtenidas prospectivamente (113 y 121 en cada hospital) el día de la BEM. La BEM se realizó en un centro durante el primer año tras el TxC y en el otro hasta los 6 meses y cuando se consideró indicado después. El RA se diagnosticó sin conocer las concentraciones de TnT–hs cuando la BEM se interpretó como ≥ 2R según los criterios de la ISHLT5. La TnT–hs se analizó de manera centralizada mediante un método electroquimioluminométrico (Roche-Diagnostics; Basilea, Suiza). La utilidad de la TnT–hs para descartar RA se evaluó utilizando el análisis de la curva ROC (receiver operating characteristics), calculando el área bajo la curva y sus intervalos de confianza del 95% (IC95%). Para homogeneizar los valores de TnT–hs, se transformaron logarítmicamente. Se presenta la odds ratio (OR) del modelo de regresión logística binaria con efectos mixtos. Diez BEM se consideraron no interpretables y se excluyeron del estudio. De las 224 BEM restantes, 183 se obtuvieron durante los primeros 3 meses tras el TxC; 25, a los 3–12 meses y 16, por sospecha de RA tardío. El estudio fue aprobado por los comités éticos respectivos y se obtuvo el consentimiento informado de los pacientes.
Las características clínicas de los pacientes se muestran en la tabla 1. Se detectaron 16 BEM con RA ≥ 2R (7%). La concentración de TnT–hs fue superior en el RA ≥ 2R (164±3,3 ng/l) que cuando no había RA (74±3,7 ng/l) (p<0,05). Tras excluir los RA, persistió la correlación inversa y significativa entre TnT–hs y los días tras el TxC (R=–0,49; p=0,0001). La curva ROC de la TnT–hs para detectar RA fue 0,682 (IC95%, 0,54-0,81; p=0,01). Una concentración de TnT–hs<17 ng/l permitió descartar el RA con una sensibilidad y un valor predictivo negativo del 100%, pero con una especificidad del 13% (tabla 2); 29 casos fueron verdaderos negativos sin RA y con TnT–hs<17 ng/l. En un modelo de regresión logística con efectos mixtos, la TnT–hs transformada con logaritmo neperiano mostró OR=1,58 (IC95%, 1,06-2,37; p=0,026).
Características clínicas de los 73 receptores y donantes de trasplante cardiaco
| Edad de receptor (años) | 54±14 |
| Edad de donante (años) | 41±13 |
| Varones (receptores) | 52 (73) |
| Tiempo de isquemia (min) | 184±44 |
| Trasplantes urgentes | 18 (25) |
| RVP (UW) | 1,8±1 |
| Filtrado glomerular (ml/min/m2) (MDRD-4) | 53±11 |
| Rechazo agudo ≥ 2R | 16 (7) |
| FPI | 4 (5) |
| Tacrolimus | 63 (86) |
| Ciclosporina | 10 (14) |
| MMF | 68 (93) |
| Everolimus | 3 (4) |
| Azatioprina | 2 (3) |
| Corticoides | 73 (100) |
FPI: fallo primario del injerto; MDRD: Modification of Diet in Renal Disease; MMF: micofenolato mofetilo; RVP: resistencias vasculares pulmonares.
Los valores expresan media±desviación estándar o n (%).
Sensibilidad, especificidad y valores predictivos negativo y positivo de diferentes concentraciones de TnT–hs para diagnosticar y descartar rechazo agudo tras el trasplante cardiaco
| TnT-hs (ng/l) | Sensibilidad (IC95%) | Especificidad (IC95%) | VPN (IC95%) | VPP (IC95%) |
| 17 | 100 (97-100) | 13 (8-17) | 100 (98-100) | 8 (4-12) |
| 24 | 88 (68-100) | 21 (15-27) | 96 (89-100) | 8 (4-12) |
| 29 | 81 (59-100) | 27 (21-33) | 95 (88-100) | 8 (4-12) |
| 129 | 75 (51-99) | 67 (60-73) | 97 (94-100) | 15 (6-23) |
| 205 | 50 (22-78) | 77 (70-82) | 95 (91-99) | 14 (4-24) |
| 530 | 18 (0-41) | 92 (87-95) | 94 (90-97) | 14 (0-31) |
| 1381 | 12 (0-32) | 99 (96-100) | 93 (90-97) | 33 (0-79) |
IC95%: intervalo de confianza del 95%; TnT-hs: troponina T de alta sensibilidad; VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo.
El presente estudio demuestra que un valor de TnT-hs<17 ng/l permite descartar la existencia de RA sin falsos negativos con una sensibilidad y un valor predictivo negativo del 100% (tabla 2). Descartar el RA con un método no invasivo puede ser útil, tanto para los pacientes con contraindicaciones para realizar la BEM como para aquellos con muestra insuficiente para el estudio anatomopatológico. Además, con valores de TnT–hs<29 ng/l se observó un valor predictivo negativo del 95%, lo cual indica que con concentraciones de TnT–hs en 17–29 ng/l la probabilidad de RA sería baja. Ambas concentraciones son muy próximas al percentil 99 de referencia del marcador (14 ng/l) y al límite superior del intervalo de confianza (24,9 ng/l) del citado percentil (Roche Diagnostics, hs-TnT insert). Por otra parte, la detección histológica de RA tiene también limitaciones, ya que no distingue entre miocitolisis activa y residual.
Los datos del estudio indican que la determinación de TnT–hs puede complementar el diagnóstico anatomopatológico en el RA. Así, un RA ≥ 2R asociado a concentraciones de TnT–hs bajas podría apuntar a un fenómeno focal o leve; en contraposición, una concentración de TnT–hs elevada podría señalar un rechazo más difuso y activo y, por lo tanto, RA más grave. El estudio también demuestra que en los primeros meses tras el TxC hay concentraciones de TnT-hs elevadas en relación inversa con el tiempo tras el TxC y que pueden persistir elevadas hasta más de 6 meses. Se podría atribuir en parte las concentraciones de TnT–hs elevadas a valores elevados antes del TxC o a un daño miocárdico debido al acto del trasplante o a un rechazo subclínico indetectable por la biopsia pero detectable por la TnT-hs. La baja especificidad de la TnT-hs para detectar RA se ha descrito en otro estudio que ha demostrado su baja fiabilidad para diagnosticar RA6.
En conclusión, los resultados del presente estudio indican que la determinación de la TnT–hs puede ser de utilidad para descartar RA, especialmente si sus concentraciones son < 17ng/l.
FINANCIACIÓNEstudio becado por la Sociedad Española de Cardiología y el Ministerio de Sanidad (Red de Investigación Cardiovascular, Instituto de Salud Carlos III).
A Andreu Ferrero, por su colaboración en el análisis estadístico del estudio; a Silvia Terzán y Tere Mir, por las determinaciones de TnT–hs, y a los Dres. José Ramírez del Hospital Clínic y José Sancho del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, por la interpretación de las biopsias cardiacas.