La asociación entre la saxagliptina y un mayor riesgo de ingreso por insuficiencia cardiaca (IC) continúa siendo objeto de importante controversia1,2. Por un lado, los mecanismos de dicho potencial efecto deletéreo son mayoritariamente desconocidos y especulativos. Por otro, y para hacer el escenario aún más complejo, nosotros señalamos recientemente un elevado riesgo de error de tipo 1 (hallazgo por azar) por un insuficiente ajuste por Bonferroni y una desviación aparente del plan estadístico inicial previsto por los autores3.
Dada la controversia de esta asociación y para ayudar a resolverla, el presente artículo pretende revisar de manera sintética, y mediante los criterios de causalidad de Bradford Hill, la asociación entre la saxagliptina y la IC.
La «fuerza de asociación», según la describió Hill, trata de averiguar si existe relación entre el supuesto factor causal y el efecto estudiado. La fuerza de una asociación es tanto mayor cuanto más separado el riesgo relativo esté de 1. Con la saxagliptina, la hazard ratio (HR) fue 1,27 y el intervalo de confianza del 95% (IC95%), 1,07-1,51 (p = 0,007)1. Un análisis posterior en el que se incluyeron todos los ingresos por IC (análisis de eventos recurrentes o de Anderson-Gill) mostró una sutil atenuación de dicha relación (HR = 1,26) y además una reducción del límite inferior del IC95% hasta 1,02, es decir, muy próximo a la hipótesis nula1. Esta atenuación se debió a que el mayor riesgo de IC de los pacientes tratados con saxagliptina solo se observó en los primeros 314 días, y era virtualmente neutro a partir de entonces (HR = 1,05; IC95%, 0,81-1,35)1. Un análisis «excluyendo el primer ingreso por IC», como parte de un análisis de sensibilidad, mediante otro modelo denominado Prentince-Williams-Peterson no encontró mayor riesgo (HR = 1,06; IC95%, 0,75-1,50)1. Es decir, diferentes métodos estadísticos arrojaron resultados diferentes, incluso contradictorios. Por otro lado, no hay que olvidar que el ingreso por IC era un criterio de valoración secundario, entendido, por lo tanto, como exploratorio, lo que aumenta las probabilidades de azar. Por todo lo anterior, se puede considerar que la fuerza de la asociación probablemente sea débil.
Hill consideró que un hallazgo es «consistente» si la relación entre las 2 variables se ha confirmado en más de un estudio, en poblaciones y circunstancias distintas. Para la saxagliptina esta relación es poco consistente, puesto que los estudios observacionales retrospectivos recientes no la han confirmado4 –aunque no todos5– y no hay evidencia experimental sólida.
La «especificidad» ocurre cuando para un efecto solo se plantea una única etiología. En el exceso de riesgo de IC en el grupo de saxagliptina, se puede especular que pudo deberse al azar por multiplicidad de variables secundarias (hasta 10)3, así como a la observación de un número de muertes mayor (no significativamente) en el grupo de saxagliptina, lo cual pudo condicionar un menor número de sujetos en riesgo y, por lo tanto, un sesgo «hacia arriba» de la tasa de incidencia de IC3.
La «temporalidad» de una asociación es necesaria para asegurar que el factor de riesgo ha aparecido antes que el supuesto efecto, lo cual se verifica en el estudio1.
El «gradiente biológico o relación dosis-respuesta» engloba la idea de que la frecuencia de la enfermedad aumenta con la dosis o la exposición. Para la relación entre la saxagliptina y la IC, actualmente no hay evidencia de «dosis-respuesta».
Respecto de la «plausibilidad biológica», el contexto biológico debe explicar lógicamente la etiología por la cual una causa produce un efecto. Este concepto está íntimamente relacionado con la «reproducibilidad» o «evidencia experimental». En este sentido, se debe indicar que el hallazgo es completamente inesperado, dado que los estudios previos no habían mostrado un mayor riesgo de edemas o retención hídrica1. La disfunción endotelial y un aumento de los volúmenes ventriculares izquierdos se han implicado como potenciales mecanismos1, aunque otros estudios indican beneficios6.
La «coherencia» de la asociación hacía referencia a que debía estar en consonancia con el conocimiento previo, relativo a los mecanismos biológicos. De nuevo, la asociación es inesperada, discordante con estudios posteriores4 —aunque no con todos5— y sin un mecanismo constante que relacione causa y efecto.
Finalmente, la «analogía» se fundamenta en relaciones de causa-efecto establecidas, en virtud de las cuales, si un factor de riesgo produce un efecto, otro con características similares debería producir el mismo impacto. En esta línea, la evidencia previa con fármacos de la misma familia (alogliptina) indica que podría haber una tendencia numérica no significativa hacia un mayor riesgo de IC.
Se concluye que, aplicando los criterios de Bradford Hill en su conjunto para valorar la asociación entre la saxagliptina y el riesgo de hospitalización por IC, no se encuentra una asociación sólida. Sin embargo, dado que la seguridad debe ser una prioridad, es completamente necesario que se realicen nuevos estudios prospectivos específicos para confirmar o rechazar si realmente existe asociación entre la saxagliptina y la IC.