Reducción en las tasas de reestenosis después de una angioplastia coronaria con simvastatina y probucol

INTRODUCCIÓN

A pesar de las múltiples terapias farmacológicas ensayadas y los diversos dispositivos utilizados, las tasas de reestenosis después de una angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) siguen siendo muy elevadas (30-50%), lo que limita la utilidad de dicha técnica. Únicamente los stents intracoronarios ^1,2 han demostrado tener una incidencia real en su disminución.

Tanto la reducción de las concentraciones de colesterol y de lipoproteínas de baja densidad (LDL) como la disminución de su oxidación, estudiadas aisladamente, han demostrado ejercer un efecto beneficioso sobre la aterosclerosis y sus manifestaciones más características. Así, estudios de intervención con fármacos hipolipemiantes han demostrado una reducción de la morbilidad y mortalidad cardíaca ^3,4 e incluso una regresión suave de las placas ateroscleróticas ^5,6 , y otros estudios con dieta ⁷ o sustancias antioxidantes ⁸ también han observado una disminución de las muertes cardiovasculares y de los infartos de miocardio.

La simvastatina es un potente fármaco hipolipemiante, perteneciente al grupo de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, que ha demostrado ejercer un efecto muy beneficioso en los pacientes con manifestaciones clínicas de aterosclerosis ⁴ y el probucol es un potente fármaco antioxidante (el doble que la vitamina E) ⁹ que incrementa tanto in vitro como in vivo la resistencia de las LDL a su oxidación ^10,11 . Se ha comprobado la existencia de sinergia y complementariedad de ambos grupos de fármacos en la disfunción endotelial presente en pacientes con aterosclerosis, ya que aunque la terapia hipolipemiante administrada aisladamente la mejora ^12-14 , esta mejoría es aún más pronunciada cuando se le añade un fármaco antioxidante como el probucol ¹⁵ .

En animales, tanto los fármacos hipolipemiantes ^16,17 como los antioxidantes ^18-20 han logrado reducir la formación neointimal que se produce después del daño arterial producido por el balón de angioplastia. Por ello, aunque la reestenosis no es un proceso puro de aterosclerosis, muchos de los mecanismos implicados en ella, como la disfunción o disrupción endotelial y la hiperplasia y migración celular, se encuentran presentes en ambos procesos. Como la reestenosis es un proceso que ocurre fundamentalmente en los seis primeros meses después de la ACTP ^21,22 , hemos desarrollado la hipótesis de que la sinergia producida por una sustancial e importante reducción de las concentraciones de colesterol y LDL, con un fármaco ya contrastado como la simvastatina, junto a una disminución de su oxidación con el probucol, durante este período de tiempo, puede inducir unas menores tasas de reestenosis post-ACTP.

PACIENTES Y MÉTODOS

En un estudio prospectivo no aleatorizado, comenzado a partir de marzo de 1995, se incluyeron a 35 pacientes consecutivos que habían sido sometidos a una ACTP sin stent intracoronario, con éxito inicial, a los que se administraron a partir del mismo día de la ACTP, además de la terapia estándar con ácido acetilsalicílico (AAS) y vasodilatadores coronarios, 20 mg de simvastatina dos veces al día y 500 mg de probucol dos veces al día. A los seis meses del procedimiento se les volvió a repetir la coronariografía para evaluar el grado de reestenosis. El mismo día de la ACTP y cuando se les practicó la coronariografía de revisión se les realizó un perfil lipídico con un nefelómetro Array Protein System (Beckman) para valorar el grado de reducción de los parámetros lipídicos. A los tres meses se les practicó un análisis bioquímico con inclusión de transaminasas para control de posibles efectos secundarios de la medicación.

Estos pacientes (grupo A) se compararon con un grupo control de 40 pacientes consecutivos también sometidos a ACTP sin stent (grupo B), realizadas en nuestro mismo laboratorio unos meses antes, a los que también se les practicó una coronariografía de control a los seis meses de practicada la angioplastia y a los que se les había administrado solamente una terapia estándar con AAS y vasodilatadores coronarios. En ambos grupos, las películas de las ACTP y las de las coronariografías de revisión a los seis meses fueron evaluadas a ciegas por un laboratorio de control independiente, mediante el sistema CMS de Medis de análisis automático de bordes. Se definió como reestenosis aquella lesión previamente dilatada que producía una disminución de la luz del vaso mayor del 50%.

Los únicos requisitos previos para la inclusión de pacientes, tanto del grupo de estudio como del grupo control, fueron que se tratase de una ACTP en lesiones originales (de novo), sin colocación de un stent intracoronario, con buen resultado angiográfico a juicio del operador (menor del 20% de estenosis visual) y que no se hubiese producido una oclusión aguda o una disección importante (tipos C-F de la clasificación de la American Heart Association-American College of Cardiology [AHA-ACC]). No hubo otros criterios de exclusión que los reseñados anteriormente, ni por características de la lesión tratada ni por estado clínico previo de los pacientes. Se dilataron en total 86 lesiones, 40 en el grupo A y 46 en el grupo B.

Los análisis estadísticos realizados fueron el de la * ² y el test exacto de Fisher para las variables cualitativas y la prueba de la t de Student para las variables continuas con datos apareados o la prueba no paramétrica de Wilcoson en las que no eran apareadas. Los resultados de las variables continuas se expresan como media ± desviación estándar y las diferencias entre los grupos mediante valores de p, considerándose significativas la menores de 0,05.

RESULTADOS

Las características basales de los grupos A y B se encuentran reflejadas en la tabla 1. La única diferencia entre ambos grupos era en el tiempo transcurrido entre la ACTP y la coronariografía de control, que fue algo mayor en el grupo B. En la tabla 2 se expresan las características de los vasos y lesiones dilatadas. Hubo más dilataciones de la circunfleja obtusa marginal (Cx/OM) en el grupo A. En el grupo A, antes de la dilatación con balón, se usó la aterectomía rotacional en 4 lesiones y direccional en 2 lesiones (15% del total). Todos los pacientes del estudio se sometieron a la coronariografía de control a los seis meses y sólo hubo un caso de miopatía que desapareció al suspender el tratamiento hipolipemiante. En algunos pocos casos se redujo la dosis de simvastatina desde 40 a 20 mg/día por presentar cifras de colesterol considerablemente bajas.

En el grupo B la tasa de reestenosis por paciente fue del 42,5% (17 pacientes) y por lesiones fue del 39,1% (18 de 46). En el grupo A (simvastatina más probucol) la reestenosis se produjo en 4 lesiones dilatadas, lo que representa una tasa de reestenosis de 11,4% por paciente y 10,0% por lesiones (p < 0,01). El análisis cuantitativo de las lesiones (tabla 3) confirmó una disminución en el porcentaje de reestenosis en el seguimiento, que fue de 34,2 ± 19,7% en el grupo A frente al 48,8 ± 23,5 en el grupo B (p < 0,01). El diámetro luminal mínimo (DLM) era mayor en el grupo A (1,76 ± 0,59 mm) que en el grupo B (1,46 ± 0,70 mm) con diferencias estadísticamente significativas (p < 0,05). La pérdida tardía fue sólo de 0,23 ± 0,56 mm en el grupo A frente a 0,35 ± 0,71 mm en el grupo B, lo que representaba una reducción casi de la mitad del cociente pérdida/ganancia del grupo A respecto al del grupo control B (0,18 ± 0,49 frente a 0,35 ± 0,69 mm), aunque esta reducción no llegaba a ser estadísticamente significativa.

En el seguimiento, 20 pacientes del grupo control B (50,0%) presentaban sintomatología frente a sólo 4 del grupo A de tratamiento (11,4%) (p < 0,01), lo que indujo a que 13 pacientes del grupo B (32,5%) tuvieran que ser sometidos a una nueva ACTP, mientras que ésta sólo llegó a realizarse en 2 pacientes del grupo A (5,7%) (p < 0,01). Ningún paciente de los dos grupos precisó cirugía de revascularización durante el tiempo de control.

En la tabla 4 se expresan los valores medios del perfil lipídico antes de la ACTP y en el seguimiento a los seis meses de los pacientes del grupo B. Se observa una reducción importante con diferencias significativas del colesterol total, de las LDL y de las Apo B. Los triglicéridos, VLDL, HDL y sus subfracciones HDL ₂ y HDL ₃ no sufrieron modificaciones significativas, así como las Apo Al y Apo A2. Como consecuencia, las relaciones colesterol total/HDL y LDL/HDL también se redujeron de forma significativa y aumentó la relación Apo A1/Apo B. Las concentraciones de Lp(a) no se alteraron significativamente.

DISCUSIÓN

El trauma sobre la pared vascular producido por el balón de angioplastia desencadena diversas respuestas mediadas por elementos circulantes (monocitos, leucocitos, macrófagos, plaquetas, etc.) que llevan a una proliferación celular de la íntima y a un remodelamiento del vaso, dos de los principales mecanismos implicados en el fenómeno de la reestenosis ²³ . Varias propiedades de los antioxidantes pueden influir en estos procesos ²⁴ , entre las que se pueden citar el aumento de la resistencia a la modificación oxidativa de las LDL, que parece ser un requisito imprescindible para el paso de ésta a la pared arterial y para la inducción de los mecanismos migratorios y proliferativos ^9,25 , la reducción de la adhesión y agregación plaquetaria ²⁶ , la inhibición de ciertos factores de la coagulación ²⁷ , la inhibición de la producción de endotelina ²⁸ y la restauración de la liberación de NO inhibido por las LDL oxidadas ²⁹ . De la misma forma, los fármacos hipolipemiantes inhibidores de la HGM-CoA reductasa tienen demostrado suficientemente su valor en el control de estos procesos por la reducción del colesterol y LDL circulantes ^4,30 y, además, recientemente se ha comprobado que tienen independientemente de su acción hipolipemiante una acción antiinflamatoria reduciendo la adhesión al endotelio de los monocitos, aspecto crucial en el comienzo de los procesos aterogénicos ^31,32 . La asociación de ambos tipos de fármacos ha demostrado tener una acción sinérgica, habiéndose observado un mayor efecto beneficioso sobre la disfunción endotelial existente en los pacientes con arteriosclerosis ¹⁵ y sobre la reducción de placas ateroscleróticas presentes en animales ³³ , cuando se asocian dos fármacos de estos dos grupos que cuando sólo se administra uno de ellos.

Aunque algún estudio aislado ³⁴ había encontrado una disminución de la reestenosis con la utilización de fármacos reductores del colesterol, estudios clínicos posteriores con un mayor número de pacientes no encontraron ningún beneficio con la administración aislada de los mismos ^35,36 . Recientemente se han publicado, en cambio, los resultados de tres estudios, realizados al mismo tiempo que el nuestro, que sí han observado una reducción significativa de la reestenosis post-ACTP con la utilización aislada de probucol, el Multivitamins and Probucol (MVP) ³⁷ , el Probucol Angioplasty Restenosis Trial (PART) ³⁸ y otro estudio publicado por Watanabe et al ³⁹ . Otro estudio, por contra, en el que se utilizaron lovastatina y probucol, no encontró diferencias en la reestenosis, aunque hay que señalar que en dicho estudio hubo un importante porcentaje de abandono de pacientes y sólo a la mitad de ellos se les llegó a realizar el control angiográfico a los 6 meses ⁴⁰ .

En los estudios de probucol con reducción clara de la reestenosis ^37-39 , éstas fueron del 20,7, 23,0 y 19,7%, respectivamente, en el grupo de tratamiento frente al 38,9, 58,0 y 39,7% en el grupo no tratado. Como se puede observar, aunque las diferencias respectivas son altamente significativas, las reestenosis existentes en el grupo tratado en los tres estudios son más altas que las que hemos encontrado (10,0% por lesiones y 11,4% por pacientes), lo cual posiblemente se deba a una mayor potencia en la reducción de reestenosis por la utilización conjunta y sinérgica del medicamento antioxidante con el hipolipemiante.

El tiempo de administración previa de los medicamentos también es un aspecto interesante a tener en cuenta. En los tres estudios citados anteriormente ^37-39 se administró probucol 1 mes antes de la ACTP en los dos primeros y una semana antes en el último; los autores destacan que probablemente el éxito de esta terapia se deba a este largo plazo de premedicación, lo que representaría, por otro lado, un inconveniente para su utilización práctica en la mayoría de las ACTP ⁴¹ . En nuestro estudio, en cambio, se ha logrado una muy baja tasa de reestenosis administrando la medicación el mismo día de la ACTP, lo que es una clara ventaja para su utilización rutinaria en la práctica cotidiana. Una posible explicación a este hecho pudiera venir de la administración conjunta de la simvastatina y de sus efectos hipolipemiantes y antiinflamatorios inmediatos descritos ³¹ .

La asociación de simvastatina y probucol también puede ejercer una función beneficiosa mejorando algunos parámetros lipídicos. Los efectos sobre los lípidos del probucol son sobradamente conocidos, causando una disminución moderada del colesterol total y de las LDL pero reduciendo también de forma importante (hasta un 30% en algunos casos) las HDL ^42,43 , lo que ha influido de forma importante en su escasa utilización en la clínica diaria y es el motivo al que se ha achacado la falta de regresión de la aterosclerosis en la arteria femoral en un conocido estudio ⁴⁴ . En la reestenosis también se ha atribuido a la reducción de las HDL un efecto negativo ⁴⁵ , aunque en los estudios comentados anteriormente, en los que se apreció un claro beneficio sobre la misma, el colesterol ligado a las HDL llegó a disminuir tras tratamiento con probucol hasta un 41, un 21 y un 30%, respectivamente ^37-39 . En nuestro estudio, la combinación de simvastatina y probucol apenas varió la concentración de HDL ni de sus subfracciones (tabla 4), lo que debe haber influido positivamente en la baja tasa de reestenosis encontrada.

Se redujeron además de forma significativa las relaciones colesterol total/HDL y LDL/HDL que algunos autores han identificado como de mayor importancia pronóstica en la reestenosis ⁴⁵ . Hubo también una importante reducción del colesterol total y de las LDL, así como de las ApoB, con un promedio de disminución de los valores de LDL de 41 mg/dl. Esto también puede ser importante si consideramos que, según Rossow ⁴⁶ , quien analizó los 14 estudios angiográficos aleatorizados publicados usando terapia reductora de lípidos, los mejores resultados angiográficos ocurrían cuando se lograba disminuir las concentraciones de LDL en 30 mg/dl.

En el grupo B no se analizaron sus perfiles lipídicos, por lo que no se han podido comparar los valores basales y de seguimiento de ambos grupos y su influencia en la producción de reestenosis.

Las características basales y angiográficas de los dos grupos estudiados son similares, a excepción de mayores dilataciones de la Cx/OM en el grupo B y en el tiempo de seguimiento transcurrido. En el primer caso, no parece que la diferencia observada sea relevante, porque en ningún estudio previo se ha observado una mayor tasa de reestenosis de este vaso, pero la diferencia en el tiempo de control que fue mayor en el grupo B pudiera tener alguna influencia en los resultados, aunque no excesiva, ya que se sabe por estudios ya clásicos ^21,22 que una vez transcurridos los seis primeros meses apenas existen diferencias importantes en las tasas de reestenosis.

No se seleccionaron previamente los diámetros, la longitud o las características angiográficas de los vasos dilatados, lo que redunda, a nuestro juicio, en un mayor valor de las tasas de reestenosis encontradas, ya que no presentan el sesgo que cualquier selección introduce en los resultados obtenidos. De hecho, el diámetro de los vasos es bastante menor en el grupo objeto de estudio (2,69 ± 0,60 mm) que los 3 mm requeridos en los estudios no farmacológicos con stents que han demostrado una reducción de la reestenosis. Además, la pérdida tardía observada en nuestro estudio (0,23 ± 0,56 mm) es inferior en tres o cuatro veces a las que se produjeron en los pacientes con stents de dichos estudios: 0,75 ± 0,7 mm en el BENESTENT I ¹ ; 0,98 ± 0,6 mm en el STRESS ² y 0,8 ± 0,6 mm en el BENESTENT II ⁴⁷ . Por ello, aunque no se incluyeron en el estudio aquellos pacientes a quienes por cualquier causa se les había colocado un stent , para que los resultados no se pudieran achacar a dicho dispositivo, probablemente este grupo de pacientes podrían haber sido los más beneficiados con la terapéutica objeto del estudio si, como algunos estudios sugieren ⁴⁸ , la utilización de estos dispositivos reduce algunas causas de reestenosis como el recoil elástico y la remodelación del vaso, con lo que a los beneficios propios del stent podrían añadirse los achacables a los fármacos como sería la reducción de la hiperplasia celular.

Limitaciones del estudio

Hay que destacar varias limitaciones en este estudio. En primer lugar, su finalización antes de lo previsto por la falta de existencias de uno de los dos fármacos utilizados (probucol), al haber interrumpido el laboratorio fabricante la producción de dicha molécula en todo el mundo, lo que derivó en un número de pacientes reducido. En segundo lugar, aunque el estudio fue prospectivo y realizado con pacientes consecutivos no seleccionados, éstos no fueron aleatorizados y han debido ser comparados con un grupo control no evaluados al mismo tiempo, con las limitaciones que esto supone, aunque también fueron estudiados de una forma prospectiva, consecutiva y en el mismo laboratorio de cardiología intervencionista. No obstante, creemos que lo importante de este estudio, es que las tasas de reestenosis encontradas en el grupo tratado (11,4% por paciente y 10,0% por lesiones) son lo suficientemente relevantes y reducidas como para tenerlas en cuenta y que comparadas con cualquiera de las tasas observadas en los numerosos controles históricos publicados con angioplastia convencional y seguimiento angiográfico presentarían unas diferencias igual de significativas.

CONCLUSIONES

Aunque serán precisos estudios con un número de pacientes más amplio, es posible que una terapia combinada con hipolipemiantes y antioxidantes pueda disminuir las tasas de reestenosis después de una angioplastia coronaria, probablemente por reducción o bloqueo de la hiperplasia celular de la íntima. Sería necesaria la realización de un estudio aleatorizado con mayor número de pacientes para confirmar los resultados esperanzadores que este estudio previo parece indicar.

AGRADECIMIENTO

Agradecemos profundamente la ayuda desinteresada prestada por el Laboratorio de Hemodinámica y Cardiología Intervencionista del Hospital Gregorio Marañón de Madrid en la realización de la angiografía cuantitativa de este estudio.