La hidroxicloroquina se usa ampliamente en el tratamiento de la artritis reumatoide y del lupus. Tiene una alta biodisponibilidad por vía oral, una vida media elevada (30-60 días) y un gran volumen de distribución, alcanzándose el estado estacionario a los 4-6 meses1. Su toxicidad retiniana, para la cual están establecidas unas recomendaciones de cribado, se conoce bien2. Muy raramente puede provocar una miocardiopatía, que puede ser letal si no se sospecha precozmente. La hidroxicloroquina induce la fosfolipidosis (acumulación de fosfolípidos en el citoplasma) mediante la inhibición de la fosfolipasa lisosomal, formándose complejos no degradables que se visualizan por microscopia electrónica llamados, según su morfología, cuerpos mieloides (forman capas concéntricas) o curvilíneos (en forma de coma), con la consiguiente vacuolización del citoplasma, desorganización de las miofibrillas, hipertrofia celular y, finalmente, fibrosis (figura). El diagnóstico fehaciente de la miocardiopatía por hidroxicloroquina requiere la presencia de los patognomónicos cuerpos curvilíneos3 (se pueden hallar también en la lipofuscinosis ceroide neuronal, pero esta enfermedad no afecta al miocardio). Los cuerpos mieloides son muy sugestivos de toxicidad por hidroxicloroquina, aunque no son patognomónicos, ya que pueden estar presentes en las fosfolipidosis por fármacos catiónicos anfifílicos (amiodarona, aminoglucósidos o fluoxetina, entre otros) y también en las fosfolipidosis genéticas (enfermedad de Fabry y de Niemann-Pick). Así pues, habrá que descartar estas etiologías antes de relacionar la hidroxicloroquina con los cuerpos mieloides. Desde el punto de vista práctico, la toxicidad cardiaca por hidroxicloroquina debe sospecharse ante la aparición de disfunción ventricular en un paciente que recibe este medicamento, y debe ser motivo suficiente para su suspensión. En la mayoría de los casos indicados en la bibliografía se describe el fenotipo de miocardiopatía restrictiva con aumento del grosor de paredes como la afección estructural más frecuente, siendo menos relevante el fenotipo de dilatación de los ventrículos con paredes no engrosadas. Sin embargo, en los 3 casos de los que se tiene constancia en la unidad de miocardiopatías, la presentación fue siempre en forma de miocardiopatía dilatada (tabla) y el diagnóstico tuvo un nivel de precisión variable, desde la demostración patognomónica de cuerpos curvilíneos en la biopsia endomiocárdica (caso 1) hasta la mera sospecha clínica debida a la relación con la toma del medicamento (caso 3), pasando por la demostración de cuerpos mieloides, pero no curvilíneos (caso 2). La hidroxicloroquina raramente provoca trastornos de conducción en el electrocardiograma, pero sí que actúa disminuyendo la frecuencia cardiaca por un mecanismo similar al de la ivabradina; y por ello se empieza a discutir su posible uso como antianginoso4. En la bibliografía, como también queda reflejado en estos 3 casos, hay una considerable variabilidad en la dosis mínima requerida para causar la toxicidad cardiaca.
A: biopsia endomiocárdica, microscopia electrónica, paciente del caso 1. Cuerpos curvilíneos característicos (flecha), junto con figuras mielínicas (asterisco, margen inferior izquierdo) y mitocondrias anómalas (estrella). B: biopsia endomiocárdica, microscopia electrónica, paciente del caso 2. Cuerpo mieloide (flecha), estructura formada por capas concéntricas de material membranoso electrodenso envueltas por una única membrana limitante. C: imagen de resonancia magnética, secuencia de contraste tardío, eje corto, correspondiente a la paciente del caso 2. Se aprecia fibrosis transmural inferolateral y fibrosis septal lineal intramural.
Datos de los 3 pacientes con miocardiopatía dilatada por hidroxicloroquina en la unidad de miocardiopatías
| Caso 1 | Caso 2 | Caso 3 | |
|---|---|---|---|
| Edad, sexo | 60 años, varón | 41 años, mujer | 66 años, mujer |
| Enfermedad de base | Artritis reumatoide | Lupus | Lupus |
| Dosis acumulada de hidroxicloroquina | 324 g | 36 g | 300 g |
| Fenotipo de la miocardiopatía | Miocardiopatía dilatada, (ecocardiografía: DTD del VI, 83 mm; FE, 26%; VD hipoquinético) | Miocardiopatía dilatada, (RM: VTD del VI, 110 ml/m2; FE, 28%; VTD del VD, 61 ml/m2; FE, 53%) | Miocardiopatía dilatada, (RM: VTD del VI, 106 ml/m2; FE, 45%; VTD del VD, 63 ml/m2; FE, 77%) |
| Alteraciones de conducción en el ECG | No, trastorno inespecífico de la repolarización (aplanamiento de ondas T en precordiales) | No, trastorno inespecífico de la repolarización (aplanamiento de ondas T en precordiales) | Bloqueo de rama izquierda |
| CRM | No se realizó | Con fibrosis | Sin fibrosis |
| Coronariografía | Sin lesiones significativas | Sin lesiones significativas | No se realizó |
| Diagnóstico | Biopsia endomiocárdica: cuerpos curvilíneos, diagnóstico de certeza | Biopsia endomiocárdica: cuerpos mieloides, diagnóstico de alta sospecha | Sin biopsia, diagnóstico clínico |
| Reversibilidad | Sí | No | Sí |
CRM: cardiorresonancia magnética; DTD: diámetro telediastólico; ECG: electrocardiograma; FE: fracción de eyección; RM: resonancia magnética; VD: ventrículo derecho; VI: ventrículo izquierdo; VTD: volumen telediastólico.
El caso 1 trata de un varón de 60 años con artritis reumatoide (en tratamiento con metilprednisolona e hidroxicloroquina durante 27 meses, con ecocardiografía previa al tratamiento sin alteraciones) que debutó con insuficiencia cardiaca y miocardiopatía dilatada con fracción de eyección gravemente deprimida, sin aumento del grosor de paredes, que se normalizó al suspender la medicación. La biopsia endomiocárdica mostró cuerpos mieloides y curvilíneos en la microscopia electrónica, por lo que es inequívoco el diagnóstico de miocardiopatía por hidroxicloroquina.
El caso 2 trata de una mujer de 41 años con lupus, sin insuficiencia renal ni otros antecedentes, a quien se empezó a tratar con hidroxicloroquina. Tres meses después acudió por edema agudo de pulmón. La resonancia cardiaca mostró unos volúmenes ventriculares dilatados con grave depresión de la fracción de eyección, sin hipertrofia de paredes, y con realce tardío de gadolinio a nivel transmural inferolateral e intramural septal. La biopsia endomiocárdica mostró cuerpos mieloides, pero no curvilíneos. Mediante el contexto clínico, el fenotipo de la miocardiopatía y la secuenciación del gen GLA, que no mostró variantes respecto al genoma de referencia, se desestimaron las demás fosfolipidosis que se han mencionado anteriormente. A pesar de retirarse la medicación, a los 2 años de seguimiento la fracción de eyección no ha mejorado.
El caso 3 trata de una mujer de 66 años con lupus, con ecocardiografía previa al tratamiento normal, que desarrolló una miocardiopatía dilatada después de 25 meses de tratamiento. La paciente presentaba disnea de esfuerzo. La resonancia magnética mostró un ventrículo izquierdo dilatado con fracción de eyección ligeramente deprimida, grosor de paredes normal, sin fibrosis focal ni segmentaria en las secuencias de realce tardío. Se retiró la medicación, con normalización de los volúmenes ventriculares en los controles sucesivos; por lo que la sospecha clínica fue de miocardiopatía por hidroxicloroquina. No se realizó biopsia endomiocárdica.
Estos 3 casos de toxicidad miocárdica por hidroxicloroquina ponen de relieve la importancia de realizar una evaluación clínica periódica a estos pacientes (incluso a los que solo llevan pocos meses en tratamiento) y, a la mínima sospecha, considerar también la utilización de una técnica de imagen para valorar si existe afección miocárdica.
Agradecemos a la Dra. Núria Padullés Zamora, farmacéutica del hospital, su colaboración.