Palabras clave
Infección y aterosclerosis coronaria: papel de Chlamydia pneumoniae
Marco Paz, Jordi de Otero*, Pere Codinach, Francisco Ferrer-Ruscalleda*, María Gayà y Montserrat Ibernón
Servicios de Cardiología y *Medicina Interna. Hospital de la Cruz Roja. Barcelona.
En la actualidad se acepta que la inflamación tiene un papel fundamental en la patogenia de la aterosclerosis. Fruto de ese conocimiento existe un interés creciente en considerar que determinadas infecciones pudieran actuar de forma sinérgica con los factores de riesgo vascular, promoviendo la formación y el desarrollo de las placas de ateroma.
Han sido numerosos los microorganismos estudiados en relación con los procesos de aterosclerosis: principalmente herpesvirus, Helicobacter pylori y Chlamydia pneumoniae. Sin embargo, son los estudios recientes en los que se implica a este último patógeno los que han promovido un mayor número de trabajos y, ante las evidencias científicas, se han diseñado estudios intervencionistas con antibióticos en pacientes con cardiopatía isquémica y anticuerpos contra C. pneumoniae, con buenos resultados.
Este artículo supone una revisión de la bibliografía que aborda la relación entre infección y aterosclerosis, dedicando una atención especial a C. pneumoniae, sobre el que se ha desarrollado una plausible hipótesis en cuanto a su papel en la formación de las placas de ateroma.
Palabras clave:Aterosclerosis. Chlamydia pneumoniae . Cardiopatía isquémica.
INFECTION AND CORONARY ATHEROSCLEROSIS: THE ROLE OF CHLAMYDIA PNEUMONIAE
The role of inflammatory reactions in the pathogenesis of atherosclerosis is widely accepted. Recently, an increasing body of evidence has linked infections to atherosclerosis. It is hypothesized that infections could interact with other risk factors of vascular disease, enhancing the endothelial damage and the production of atherosclerotic plaques.
Several different infectious agents have been related to the atherosclerosis genesis: mainly herpesvirus, Helicobacter pylori and Chlamydia pneumoniae. Several lines of evidence strongly link C. pneumoniae to atherosclerosis. Consequently, several studies evaluating the effectiveness of antibiotic treatment in the reduction of cardiac ischemic events in patients with C. pneumoniae sero- positivity have been performed. These studies support a causative role for C. pneumoniae.
This article reviews the recent evidence linking infections to atherosclerosis, with emphasis on the role of C. pneumoniae on the atherosclerotic plaque.
Key words: Atherosclerosis. Chlamydia pneumoniae. Coronary heart disease.
INTRODUCCION
Desde hace años se viene realizando un notable esfuerzo para determinar la patogenia de la enfermedad aterosclerótica, por ser ésta una entidad frecuente y con una importante repercusión sanitaria. A pesar de los indudables avances conseguidos, son numerosas las incógnitas que quedan por resolver y sólo se ha establecido adecuadamente que determinados hábitos tóxicos (tabaquismo) y ciertas enfermedades como diabetes mellitus, hipertensión arterial e hipercolesterolemia, favorecen el desarrollo de la aterosclerosis, constituyendo los denominados factores de riesgo vascular.
Dichos factores, no obstante, no justifican plenamente las diversas manifestaciones y distintos grados de la enfermedad en pacientes con factores de riesgo similares, ni dichos factores acontecen en todos los casos de aterosclerosis 1 . Por otra parte, ello implica que su tratamiento es, en la actualidad, meramente preventivo, así como la terapia de sus complicaciones, una vez que éstas se producen.
La falta de un conocimiento profundo de la patogenia de la aterosclerosis ha sugerido la probable existencia de factores iniciadores del proceso que puedan ser sinérgicos con los previamente descritos, especialmente la infección. Aunque actualmente no se acepta una etiología infecciosa de la aterosclerosis, existe un interés creciente en considerar esta atractiva hipótesis, basado en un importante número de evidencias experimentales y clínicas, que repasaremos brevemente.
ETIOLOGIA INFECCIOSA DE OTROS PROCESOS CRONICOS
Aunque no supone una evidencia directa del tema que nos ocupa, la demostración de que ciertas patologías consideradas clásicamente como «inflamatorias» tienen en realidad un factor causal infeccioso, como la úlcera péptica (Helicobacter pylori) o la enfermedad de Whipple (Tropheryma whippelii)2 ha reavivado el interés por descartar que exista una patogenia similar en otras entidades que presentan una fisiopatología ligada a la inflamación, como la aterosclerosis.
ASOCIACIÓN ENTRE INFECCIONES DENTALES Y ATEROSCLEROSIS
Recientes estudios han hallado relación entre infección dental y el desarrollo de aterosclerosis, tanto cardiopatía isquémica 3 , como accidente cerebrovascular 4 , lo que apoya la posible relación entre infecciones crónicas y formación de placas de ateroma, aunque no puede descartarse que los resultados publicados hasta la actualidad sean fruto de una relación casual, por lo que serán necesarios nuevos trabajos para aclarar este punto.
PAPEL DEL MONOCITO EN LA GÉNESIS DE LA ATEROSCLEROSIS
La presencia de macrófagos es un hecho prácti camente constante en las lesiones de aterosclerosis, cualquiera que sea su estadio evolutivo. El papel fundamental del monocito en la lesión endotelial coronaria 5-8 , viene a justificar la existencia de un mecanismo inflamatorio en la génesis y en la inestabilización de las placas de ateroma coronarias.
En la actualidad se acepta que la aterosclerosis se localizaría preferentemente en zonas de bifurcación arterial, donde el endotelio se lesionaría por la existencia de turbulencias sanguíneas. El endotelio lesionado, sobre todo cuando se asocian los factores de riesgo vascular, sufriría una alteración de su permeabilidad permitiendo el paso del colesterol LDL. La oxidación de las LDL atraería a los monocitos 9 , que las fagocitarían.
Cuando el contenido de grasa de estas células es excesivo, se rompen, liberando la grasa oxidada y los radicales libres y lesionando de esta manera el endotelio desde dentro. Se halla bien establecido que las altas concentraciones de LDL oxidadas son citotóxicas para los macrófagos 10 . Podría, por tanto, afirmarse que la fagocitosis de los lípidos citotóxicos por los macrófagos es un mecanismo protector, pero de consecuencias finalmente patológicas.
No se ha determinado con certeza qué estímulos atraen a los monocitos. Se considera probable que la propia oxidación a través de la síntesis de determinadas proteínas como las denominadas VCAM-1 e ICAM-1 9,11 influyan en la respuesta de estas células, aunque no puede descartarse que ciertas infecciones puedan tener un papel primordial en la misma o, incluso, que los propios monocitos vehiculicen determinados microorganismos intracelulares hasta el lugar de la inflamación 12 . La lisis de los macrófagos y la consiguiente liberación de los patógenos contribuiría, de esta forma, a mantener o incrementar la respuesta inflamatoria local.
De hecho, existen numerosas evidencias de que en las lesiones de aterosclerosis, como en cualquier proceso inflamatorio, los monocitos/macrófagos presentan estímulos de proliferación 13-15 . El hecho de que la proteína C reactiva (marcador de inflamación) se ha-ya relacionado con la existencia de enfermedad coronaria 16 , se encuentre elevada en la angina inestable de peor pronóstico 17 y que sus valores basales predigan el riesgo de un futuro infarto agudo de miocardio, como se ha descrito en un reciente trabajo de Ridker et al 18 , parecen demostrar fehacientemente la importancia de la inflamación en la etiopatogénesis y la progresión de la aterosclerosis.
PAPEL DE LOS VIRUS EN LA GÉNESIS DE LA ATEROSCLEROSIS (AS)
Desde hace algunos años, son cada vez más numerosas las publicaciones que asocian a los herpesvirus con la aterosclerosis, lo que ha suscitado un notable interés por esta posible relación de causalidad 19 . Probablemente, los datos que más apoyan esta hipótesis son los siguientes:
1. La asociación epidemiológica entre infección viral y aterosclerosis acelerada en pacientes con trasplante cardíaco 20,21 . En estos pacientes, sometidos a inmunodepresión para evitar el rechazo, se ha constatado una relación entre infección por citomegalovirus y el desarrollo con inusual rapidez de aterosclerosis.
2. La detección de partículas virales de la familia de los herpesvirus mediante microscopia electrónica en la aorta de pacientes sometidos a cirugía cardiovascu lar 22 y en las arterias coronarias de los sometidos a cirugía de revascularización miocárdica 23 .
3. La detección de citomegalovirus en cultivos celulares de tejido arterial ateroscleroso 24,25 .
4. El desarrollo en modelos animales de aterosclerosis inducida por virus, bajo condiciones de normocolesterolemia 26-29 .
5. La prevalencia significativamente mayor de anticuerpos contra citomegalovirus en pacientes sometidos a cirugía de revascularización coronaria con respecto a un grupo control de pacientes hipercolesterolémicos sin evidencia de enfermedad coronaria 30 .
Se han invocado distintos mecanismos por los que la infección vírica podría favorecer la aterosclerosis: los virus podrían ser capaces de inducir una proliferación monoclonal de músculo liso en la pared arterial 31 . Asimismo, la infección crónica daría lugar a una respuesta inmunológica con la infiltración celular consecuente que produciría el mismo resultado 32 .
Sin embargo, la hipótesis de que el citomegalovirus sea causa de aterosclerosis es controvertida. Destaca el trabajo de Bruggeman y Van Dam-Mieras 33 , quienes no encontraron ARNm de citomegalovirus en ninguna de las 40 muestras analizadas, procedentes de aterectomía. Asimismo, en un reciente trabajo, con una cohorte de 900 pacientes, no se ha encontrado relación entre infección previa por citomegalovirus y desarrollo de lesiones coronarias angiográficamente demostradas 34 .
PAPEL DE LAS BACTERIAS
Dos son, principalmente, las bacterias que se han relacionado con la aterosclerosis, a raíz de los estudios epidemiológicos: Helicobacter pylori y, sobre todo, Chlamydia pneumoniae35 .
Helicobacter pylori es una bacteria gramnegativa identificada en 1983, relacionada con la úlcera péptica, gastritis crónica y ciertos tumores gástricos. Desde 1994 hasta la actualidad se han publicado más de 20 estudios que relacionan epidemiológicamente a este microorganismo con la aterosclerosis. H. pylori contiene una proteína (hsp60) que es similar a un antígeno endotelial, y que puede propiciar una reacción inmune cruzada 36,37 . Sin embargo, en este caso, las evidencias que relacionan esta bacteria y la aterosclerosis son meramente epidemiológicas. El único estudio publicado que intentó demostrar H. pylori en la lesión ateromatosa no lo logró en ninguna de las 50 muestras examinadas, obtenidas de aneurismas aórticos 38 . De hecho, dada la notable sensibilidad de H. pylori a la acción bactericida del suero, es improbable su migración más allá de la mucosa gástrica 39 .
En un estudio reciente, Wald et al 40 no encuentran relación entre H. pylori y cardiopatía isquémica al analizar muestras de suero congelado y observar que no existían diferencias significativas en la seropositividad a H. pylori entre los pacientes que fallecieron por cardiopatía isquémica y un grupo control, tras un seguimiento medio de 15,6 años.
Chlamydia pneumoniae es una bacteria intracelular gramnegativa, que es causa reconocida de infecciones del tracto respiratorio superior e inferior (neumonía, bronquitis, sinusitis) 41,42 , y que se ha relacionado también con otras entidades como sarcoidosis o asma bronquial. Parece ser que el tabaquismo predispone a la infección por este microorganismo 41 y que la mayoría de las infecciones pasan clínicamente inadvertidas.
A raíz de los estudios de Saikku et al 43,44 a finales de la pasada década, se tuvo evidencia de que existía una relación entre la presencia de serología positiva para C. pneumoniae y la aterosclerosis coronaria, lo que ha sido corroborado posteriormente por otros autores. La evidencia incluye serología positiva a títulos elevados 43-48 , así como la presencia de inmunocomplejos circulantes 48 .
Tras el primer avance que supuso la relación establecida a través de los estudios serológicos, el siguiente paso fue la identificación del propio microorganismo en el seno de la lesión aterosclerótica, tanto coronaria como carotídea 49-53 . En distintos trabajos se logró identificar la presencia de C. pneumoniae en lesiones de aterosclerosis en adultos jóvenes con placas inmaduras y en pacientes con enfermedad aterosclerótica avanzada, utilizando técnicas de inmunohistoquímica y de biología molecular (reacción en cadena de la polimerasa [PCR]). De esta forma se demostró una relación directa entre el microorganismo y la enfermedad aterosclerótica, aunque estos hallazgos no fueron fruto de estudios controlados que se diseñasen para demostrar una relación etiológica.
Otros autores, sin embargo, han comunicado resultados discordantes con los previamente expuestos. Destaca el trabajo de Weiss et al 54 , quienes sólo encontraron evidencia de C. pneumoniae en 1 de 58 muestras de lesiones aterosclerosas obtenidas tras aterectomía coronaria percutánea. Ello podría justificarse porque las muestras estudiadas tenían un menor tamaño que las de otras series, así como por las características de la población estudiada.
Entre los intentos por demostrar el papel de C. pneumoniae en la aterosclerosis, destaca un trabajo reciente de Ramírez et al 55 , quienes utilizando un cultivo monocapa de células Hep-2 consiguieron aislar el microorganismo de una placa de ateroma coronaria en un paciente con enfermedad severa a este nivel. Este estudio significa una evidencia directa de la presencia de C. pneumoniae viable en la lesión ateromatosa. De esta manera, la posible relación etiológica entre la infección por este microorganismo y la aterosclerosis queda potenciada, al sugerir que la génesis y la progresión de la placa de ateroma coronaria puede ser consecuencia de una respuesta inflamatoria crónica debida a la infección. Esto ha sido recientemente corroborado por Jackson et al 56 , quienes detectaron C. pneumoniae mediante la PCR y/o técnicas de inmunohistoquímica en el 69% de los casos revisados (un total de 16 pacientes). Las muestras se obtuvieron tanto de endarterectomía carotídea urgente como electiva.
El hecho de que usando marcadores celulares se haya localizado C. pneumoniae en el interior de los macrófagos en las lesiones de aterosclerosis 53 aumenta, sin duda, el interés por esta asociación, dado el importante papel que estas células tienen en la patogenia de la placa de ateroma, como se reseñó previamente. Se ha postulado que el germen podría ser transportado de los pulmones a la circulación por los macrófagos, donde podrían infectar el tejido vascular 44 .
Sin embargo, a pesar de todos estos estudios, no se ha probado de una manera fehaciente la relación etiológica entre C. pneumoniae y aterosclerosis 54 . Existe la posibilidad de que el microorganismo sea un «espectador inocente» que coloniza secundariamente la lesión ateromatosa. El hecho de que se haya encontrado ADN de C. pneumoniae en otras localizaciones sin relación con la aterosclerosis, como vasos hepáticos, bazo y válvulas aórticas estenóticas 57 , puede apoyar la idea de la afinidad de este microorganismo por tejidos afectados por la inflamación, sin que necesariamente sea causa de la misma. Sin embargo, otros autores han demostrado la capacidad de esta bacteria para promover lesión local en las arterias coronarias y provocar una respuesta inflamatoria autoinmune 58 .
A este respecto, debe destacarse el estudio de Muhlestein et al 59 , quienes recientemente observaron que la incidencia de infección por C. pneumoniae era muy superior (79%) en los pacientes con enfermedad aterosclerótica sintomática, en comparación con los que presentaban enfermedad coronaria por disrupción del endotelio en el caso de rechazo crónico en pacientes con trasplante cardíaco (4%). Este hecho sugiere altamente un papel etiológico de C. pneumoniae en el desarrollo de aterosclerosis y no en otras circunstancias relacionadas también con la inflamación.
Con objeto de profundizar en la relación etiológica C. pneumoniae -lesión ateromatosa se han realizado diversos estudios con animales de experimentación. Cabe destacar el de Grayston 60 , quien inoculó C. pneumoniae por vía intranasal a ratones a los que administraron una dieta aterogénica y a ratones transgénicos con deficiencia de apoE. En todos los casos se indujo el desarrollo de lesiones ateroscleróticas aórticas y el microorganismo se aisló de las lesiones hasta 20 semanas después. En cambio, en ratones sometidos a una dieta normal no se produjo ninguna lesión aterosclerótica y C. pneumoniae desapareció de la aorta a las 2 semanas de su inoculación. Saikku 61 consiguió, asimismo, inducir lesiones semejantes en un modelo con conejos White New Zealand sometidos a dieta sin colesterol ni caseína y sin manipulación genética previa. En la última reunión de la ICAAC (International Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy) celebrada recientemente, este autor ha comunicado resultados similares utilizando el mismo modelo animal 62 , pero ello contrastó con la presentación de Weiss et al 63 , quienes no encontraron relación entre C. pneumoniae y el desarrollo de aterosclerosis en ratas.
Por último, en un trabajo recientemente publicado, Muhlestein et al 64 , utilizando conejos White New Zealand, demostraron que la inoculación intranasal de C. pneumoniae favorecía la aterosclerosis aórtica en comparación con un grupo control al que se inoculó suero salino. En este trabajo, la administración semanal de azitromicina a los animales infectados previno en parte el engrosamiento de la íntima, que aumentó significativamente en los animales no tratados.
De los estudios epidemiológicos más recientes con series amplias de pacientes, debe también citarse el trabajo de Mendall et al 65 , quienes encontraron una asociación independiente entre títulos elevados de IgG contra C. pneumoniae y enfermedad coronaria demostrada angiográficamente, en una población del Reino Unido. Asimismo, Miettinen et al 66 demostraron una importante relación entre títulos elevados de anticuerpos contra C. pneumoniae en pacientes no diabéticos de Finlandia y el desarrollo de infarto agudo de miocardio tras 7 años de seguimiento.
Con respecto al mecanismo por el que C. pneumoniae podría favorecer la aterosclerosis, unos autores 67 sugieren que la infección por este microorganismo favorecería la producción de una IgE específica, la cual, a su vez, estimularía la producción de interleucina 6, citocina con importantes propiedades proinflamatorias y procoagulantes, lo que podría influir en la aparición de síndromes coronarios agudos. También se ha descrito, al igual que con H. pylori, que C. pneumoniae contiene subunidades similares a la hsp60, lo que favorecería la aterosclerosis a través de una reacción autoinmune 68 .
Dado el posible papel etiológico basado en los estudios epidemiológicos descritos que asocian C. pneumoniae y aterosclerosis, y tras la experiencia de los estudios con animales, parece justificado poder iniciar estudios clínicos intervencionistas, en los que se utilicen antibióticos como tratamiento para el microorganismo.
Dos son los trabajos recientemente publicados sobre esta apasionante hipótesis:
1. Gurfinkel et al 69 realizaron un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, de 202 pacientes con angina inestable o infarto agudo de miocardio sin onda Q, quienes fueron tratados con placebo o roxitromicina durante 1 mes y controlados durante 6 meses. Los pacientes sometidos a tratamiento antibiótico presentaron una menor incidencia de eventos coronarios durante el período de seguimiento (isquemia cardíaca recurrente, infarto de miocardio y muerte debida a isquemia miocárdica). Debe destacarse la buena tolerancia al tratamiento antibiótico: ningún paciente presentó efectos secundarios de importancia y el nivel de cumplimiento de la medicación fue notable.
Este estudio, sin embargo, no puede considerarse como un dato demostrativo definitivo, ya que presenta algunas inexactitudes 70 : los pacientes no son tratados en función de su seropositividad a C. pneumoniae y no se determina si la medicación produjo cambios en marcadores de inflamación, de trombogénesis o de disfunción endotelial.
2. Gupta et al 71,72 realizaron un estudio similar con 213 pacientes, todos varones, que habían padecido un infarto agudo de miocardio. El seguimiento duró una media de 18 meses, y se controló la aparición de eventos coronarios. Los pacientes fueron clasificados en distintos grupos según sus valores de anticuerpos contra C. pneumoniae : un primer grupo sin valores detectables de dichos anticuerpos tuvo una incidencia de eventos del 7%; otro grupo con valores intermedios presentó un 15%; finalmente, los pacientes con títulos elevados de anticuerpos fueron aleatorizados para recibir azitromicina (durante 3 días) o placebo, presentando una incidencia de eventos coronarios del 8% y del 25%, respectivamente.
Este estudio demuestra que los títulos de anticuerpos contra C. pneumoniae pueden predecir la aparición de eventos coronarios tras el infarto de miocardio. Además, los autores demostraron que con el tratamiento antibiótico los títulos de anticuerpos se redujeron y disminuyó, asimismo, la activación monocítica, aunque podría ponerse en duda la eficacia de un tratamiento antibiótico tan corto en una infección que deberíamos considerar crónica por C. pneumoniae . Por otra parte, cabe recordar que existen todavía dudas acerca de la utilidad de las concentraciones de IgG específica como marcadores de infección crónica o de respuesta al tratamiento antibiótico.
Son muchas las incógnitas que, a pesar de los prometedores resultados de estos estudios, quedan por despejar. No puede asegurarse que los beneficios del tratamiento antibiótico se expliquen por su efecto contra C. pneumoniae . Pueden influir otras posibles acciones de los mismos: propiedades antiinflamatorias, antioxidantes, antitrombóticas o efectos sobre otros microorganismos presuntamente implicados. La respuesta a todas estas cuestiones precisa de más estudios prospectivos, pero es probable que en un corto período de tiempo pueda contestarse a una pregunta impensable hace pocos años y que ha sido formulada recientemente 70,73 : ¿podrá tratarse la aterosclerosis con antibióticos?
CONCLUSIONES
Parece bien establecido que en la patogenia y desarrollo de la aterosclerosis interviene de forma determinante la inflamación, siendo el monocito una de las células fundamentales de este proceso.
Aunque no se acepta una etiología infecciosa de la aterosclerosis, desde hace años hay estudios epidemiológicos y evidencias clínicas que han asociado a distintos microorganismos con las lesiones aterosclerosas: herpesvirus, H. pylori y, fundamentalmente, C. pneumoniae . En este último caso, a diferencia de los demás, se ha llegado a cultivar el microorganismo a partir de placas de ateroma y, dada la notable cantidad de evidencias científicas a favor de la relación, se han iniciado estudios prospectivos para determinar la influencia que ciertos antibióticos eficaces en el tratamiento de la infección crónica por C. pneumoniae pueden tener en la evolución de la enfermedad coronaria aterosclerosa.
Los resultados, aunque no concluyentes, sí son prometedores. Creemos, al igual que han sugerido algunos autores, que no puede descartarse que en el futuro junto a las indicaciones bien establecidas de los fármacos antianginosos, inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina (IECA), beta-bloqueantes, ácido acetilsalicílico e hipolipemiantes, los antibióticos puedan tener también un importante papel en el tratamiento de la cardiopatía isquémica y de otras afecciones aterosclerosas.