He leído con gran interés la carta científica publicada en su Revista por Marrugat et al titulada «¿Es apropiada la comparación de resultados de ensayos clínicos con un fármaco en común?»1. En la carta se comenta un ejemplo en el que se establecieron comparaciones indirectas del efecto de prasugrel frente a ticagrelor en pacientes con síndrome coronario agudo tratados con intervencionismo coronario percutáneo, considerando el estudio TRITON-TIMI 38 (TRial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN with Prasugrel–Thrombolysis In Myocardial Infarction; ClinicalTrials.gov: NCT00097591), en el que se comparó la eficacia de prasugrel frente a clopidogrel, y el estudio PLATO (A Comparison of Ticagrelor [AZD6140] and Clopidogrel in Patients With Acute Coronary Syndrome; ClinicalTrials.gov: NCT00391872), en el que se evaluó la eficacia de ticagrelor frente a clopidogrel. Sobre este tipo de análisis, los autores afirman que las comparaciones indirectas no se pueden realizar adecuadamente debido a diferencias metodológicas entre estudios o las diferentes características de los pacientes, y concluyen categóricamente que «(…) son inadecuadas, se deben desaconsejar y la comunidad científica debería evitar activamente este tipo de análisis»1. En cuanto a esto, y aprovechando la invitación al debate que brinda la pregunta planteada por los autores, quisiera aportar algunas aclaraciones sobre la aplicación de las comparaciones indirectas.
En primer lugar, las comparaciones indirectas basadas en estudios individuales pueden conllevar importantes sesgos de selección que cuestionen seriamente la validez de los resultados obtenidos. De hecho, cualquier comparación indirecta siempre debería establecerse en el marco de revisiones sistemáticas y metaanálisis rigurosos teniendo en cuenta una «red completa» de estudios que garanticen su calidad, lo que no parece que se cumpla en el ejemplo mencionado por Marrugat el al1, pero sí se aproximan a ello en un reciente trabajo realizado por Steiner et al2, en el que los autores identificaron una «red» de 14 ensayos clínicos que sirvieron para establecer diversas comparaciones entre tratamientos (clopidogrel a dosis altas frente a dosis estándar, 9 estudios; prasugrel frente a clopidogrel a dosis estándar, 2; prasugrel frente a clopidogrel a dosis altas, 2; ticagrelor frente a clopidogrel a dosis estándar, 1) (figura).
Ejemplo de una red de evidencia de ensayos clínicos que evalúan la eficacia de los nuevos tratamientos antiplaquetarios en el síndrome coronario agudo. Las líneas continuas representan las comparaciones directas y las líneas discontinuas, las comparaciones indirectas. Adaptada de Steiner et al2.
En mi opinión, es necesario aclarar que las comparaciones indirectas y su extensión en los metaanálisis en red (network meta-analysis) pueden ser útiles en situaciones en que hay diversas alternativas de tratamiento que se han comparado frente a un comparador común (p. ej., clopidogrel en el ejemplo de Steiner et al2), pero la información procedente de comparaciones directas es escasa o inexistente. Para su correcta interpretación, también es necesario conocer los principales supuestos adoptados. Por un lado, como sucede con otras técnicas de síntesis de la evidencia (metaanálisis convencionales), la validez de las comparaciones indirectas dependerá de la calidad de los estudios, la variabilidad entre estudios (aceptándose cierto grado de heterogeneidad) y los sesgos de información. Por otro lado, la evidencia indirecta generalmente se considera de carácter exploratorio y observacional y requiere emitir sobre ella la propiedad transitiva (es decir, si un medicamento A es mejor que B y B es mejor que C, se asume que A es mejor que C). De hecho, sí se podrían establecer comparaciones indirectas aun cuando hay características distintas entre estudios, pacientes, etc., pero no es aconsejable cuando haya factores que influyan en el efecto de los tratamientos. En este sentido, algunos autores hablan de transitividad cuando los diferentes ensayos son comparables por no diferir en la distribución de factores modificadores del efecto (p. ej., tratamientos concomitantes, diseño de los estudios, gravedad de los pacientes, indicaciones terapéuticas, etc.). Sin embargo, sí es posible identificar a priori algunos de estos factores y tenerlos en cuenta en los análisis a través de técnicas más sofisticadas. En particular, las técnicas de metarregresión permiten establecer comparaciones indirectas ajustando las medidas del efecto de los tratamientos (variable dependiente) con diversos factores que pueden actuar como modificadores del efecto (variables independientes), lo que permite reducir fuentes de sesgos3–5.
Por último, el uso de las comparaciones indirectas como fuente de información complementaria, no excluyente y generadora de hipótesis puede contribuir a facilitar la aplicación de los resultados de la investigación a la práctica clínica. Sin embargo, parecen recomendables más conocimiento y mayor desarrollo metodológico de las técnicas, y someterlas a evaluaciones rigurosas antes de su amplia generalización.
Nota
Las opiniones expresadas en esta carta son responsabilidad del autor, por lo que no reflejan necesariamente el punto de vista de los organismos con los que trabaja.