Palabras clave
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Chagas es la principal causa de miocarditis de origen infeccioso1, que afecta al 30% de los diez millones de individuos infectados en América latina2, distribuidos en un área geográfica extensa, situada entre los 42° de latitud norte y los 40° de latitud sur.
La incidencia estimada de 700.000 nuevos casos por año ha disminuido a menos de 200.000 casos por año en 20003.
La patogénesis de la cardiopatía chagásica crónica no está completamente esclarecida4, aunque se han postulado como posibles mecanismos del daño miocárdico progresivo8 la persistencia del parásito en el miocardio5-7 y las anomalías específicas de la respuesta inmunitaria del huésped, que causan una miocarditis crónica que evoluciona hacia la fibrosis cardiaca9.
El diagnóstico de la enfermedad de Chagas en las fases indeterminada y crónica se basa en la detección de anticuerpos específicos contra Trypanosoma cruzi por medio de pruebas serológicas (test de inmunofluorescencia, hemoaglutinación indirecta y ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas —ELISA—). Para evitar falsos positivos, el diagnóstico debe confirmarse mediante al menos 2 pruebas serológicas reactivas. La negativización completa de la serología durante la evolución es el principal criterio de cura10 y un indicador pronóstico de evolución favorable para pacientes con la enfermedad11, junto a otros indicadores pronósticos como el tratamiento etiológico, mientras que los trastornos de conducción eléctricos o bloqueos de rama del haz de His, la mayor edad, el aumento del diámetro sistólico del VI y la taquicardia ventricular sostenida son predictores clínicos de progresión de la miocardiopatía12.
La enfermedad de Chagas crónica puede llevar al desarrollo de cardiopatía en el 30% de los afectados, mientras que el 70% de ellos permanecerá sin manifestaciones de enfermedad. Sin embargo, la lenta evolución de la miocarditis crónica ha llevado a considerar que los pacientes sin manifestaciones están en la etapa indeterminada, debido a que pueden evolucionar hacia la cardiopatía o no. Por lo tanto, el concepto de progresión se refiere a la observación de un cambio en el estado clínico a otro de mayor severidad a lo largo del tiempo.
Si bien se conocen numerosos indicadores pronósticos desde el punto de vista clínico13, no se ha evaluado la importancia de las condiciones socioeconómicas del huésped como determinantes de la persistencia o el control de la enfermedad crónica. Se han estudiado los indicadores socioeconómicos en otras enfermedades cardiovasculares con resultados divergentes14; varios autores los consideran factores de riesgo.
El objetivo del estudio fue evaluar, en pacientes con enfermedad de Chagas crónica, el impacto de las condiciones socioeconómicas en la evolución serológica —por medio de la observación de seroconversión negativa— y la evolución clínica —mediante indicadores de progresión de la cardiopatía—, durante el seguimiento prolongado.
MÉTODOS
Población y variables en estudio
Sobre un total de 1.177 pacientes asistidos en un centro de referencia de Argentina entre los años 1990 y 2005, se incluyó a 801 pacientes con enfermedad de Chagas crónica y seguimiento hospitalario ambulatorio. Al ingreso se confeccionó una historia clínica completa, registrando los datos de las siguientes variables socioeconómicas: nacimiento en área endémica, tiempo de residencia en área endémica y urbana medido en años, índice de hacinamiento (número de habitantes dividido por el número de habitaciones, excluyendo cocina y baño), ausencia de instalaciones sanitarias, años de estudio o educación, ocupación laboral/desocupación y acceso a cobertura social (planes de asistencia médica por aportación privada).
Las variables socioeconómicas se basaron en los indicadores de necesidades básicas insatisfechas (NBI) del Instituto Nacional de Estadísticas y Censo de la República Argentina, empleados por varios autores de países en desarrollo15-19.
Criterios de inclusión
Con la finalidad de estudiar la evolución serológica, se incluyó en el estudio sólo a los pacientes con 3 pruebas serológicas reactivas para enfermedad de Chagas (hemoaglutinación indirecta, inmunofluorescencia y ELISA) realizadas en el centro de referencia Instituto Nacional de Parasitología Dr. Mario Fatala Chaben.
Al ingreso, se agrupó a los pacientes, según la clínica, por la clasificación de Kuschnir20: grupo 0, serología positiva, electrocardiograma (ECG) normal y radiografía de tórax con índice cardiotorácico (ICT) < 0,50 (sin cardiomegalia); grupo I, serología positiva, ECG anormal11 y radiografía de tórax con ICT < 0,50 (sin cardiomegalia); grupo II, serología positiva, ECG anormal y radiografía de tórax con ICT > 0,50 (con cardiomegalia), sin signos o síntomas de insuficiencia cardiaca; grupo III, serología positiva, ECG anormal y radiografía de tórax con ICT > 0,50 (con cardiomegalia), con signos o síntomas de insuficiencia cardiaca.
Se efectuó un ecocardiograma a todo paciente con cardiomegalia radiológica para confirmar la dilatación del VI, definida como tal cuando el diámetro diastólico es > 57 mm (valor normal en nuestro servicio).
Criterios de exclusión
Los pacientes con diagnóstico de diabetes, alcoholismo (consumo de más de 100 g de alcohol diarios como promedio durante al menos 10 años), enfermedades autoinmunitarias, cáncer u otras enfermedades que pudieran acortar la expectativa de vida (demencia senil, hemiplejía, cirrosis hepática, insuficiencia renal crónica, etc.) también fueron excluidos (202 pacientes).
El motivo de las exclusiones fue la posibilidad de que estas comorbilidades pudieran modificar el pronóstico en un estudio longitudinal21 y, asimismo, afectar al sistema inmunitario del cual dependen los anticuerpos evaluados en las pruebas serológicas.
También se excluyó a los pacientes menores de 18 años (n = 67), los que no completaron los estudios de ingreso (n = 27), o aquellos con sólo 2 pruebas serológicas positivas (n = 80).
Tratamiento etiológico
El tratamiento etiológico con benznidazol, 5 mg/ kg/día por 30 días se indicó por acuerdo entre el médico y el paciente durante el primer mes de seguimiento: 373 pacientes recibieron dicho tratamiento (47%).
Seguimiento
La serología se repitió cada 3 años de seguimiento, mientras que el ECG y la radiografía de tórax se repitieron en forma anual para agrupar clínicamente a los pacientes. El análisis de los resultados se realizó sobre el total de 801 pacientes incluidos; el seguimiento concluyó en diciembre de 2008.
Puntos finales de evaluación
El punto final primario para evaluar el impacto de las variables socioeconómicas fue la seroconversión negativa, definida como la negativización de al menos 2 de las 3 pruebas serológicas en pacientes con 3 reacciones positivas al ingreso. Se determinó el tiempo de seguimiento de la serología para los pacientes con resultado negativo, así como para aquellos en que persistían sus pruebas positivas.
El punto final secundario fue el cambio a un grupo clínico (Kuschnir) de mayor severidad durante el seguimiento, considerado un marcador de progresión de la cardiopatía.
Análisis estadístico
Las variables continuas se presentan como promedios y desviación estándar (DE) o medianas (25-75% del intervalo intercuartílico) y las variables categóricas como porcentajes del total. Se realizó el test de Kolmogorov-Smirnov para explorar la distribución normal de las variables continuas. Se utilizaron el análisis de la varianza de una vía, la prueba de la χ2 y el test de Kruskal-Wallis para probar diferencias entre los grupos clínicos de ingreso, según fueran variables numéricas continuas con distribución normal, variables categóricas o variables numéricas con distribución no gaussiana, respectivamente. La correlación entre las diferentes variables socioeconómicas se estudió mediante la prueba de correlación de Spearman. Para los análisis univariable y multivariable se utilizó la regresión de riesgo proporcional de Cox, calculando los hazard ratios (HR) y los intervalos de confianza (IC) del 95% para cada variable socioeconómica y los puntos finales de evaluación.
Todas las variables con p < 0,10 en el modelo de Cox univariable se incluyeron en el modelo multivariable. Se aplicó un modelo de regresión de riesgo proporcional de Cox para cada variable socioeconómica, sin encontrar violaciones de los supuestos del modelo (overfitting, independencia de las observaciones y ausencia de cruzamientos de las curvas de Kaplan-Meier). Se transformó la variable años de estudio en una variable dicotómica (estudio primario completo o incompleto) y se representó mediante una curva de Kaplan-Meier. Todas las p comunicadas fueron realizadas a dos colas y el valor < 0,05 fue considerado significativo.
El protocolo fue aprobado por el Comité de Ética e Investigación institucional y los pacientes dieron su consentimiento verbal para ser incluidos, respetando la confidencialidad de los datos.
RESULTADOS
Características basales
La tabla 1 muestra las características basales de los pacientes con enfermedad de Chagas crónica, de acuerdo al grupo clínico de ingreso. La media ± DE de edad fue 42,2 ± 12,9 años, el 57% eran mujeres y el 43%, varones. Más de la mitad presentó síntomas, principalmente palpitaciones (27%) y dolor precordial atípico (24%), mientras que el 34% mostró una anomalía específica del ECG (el 67% de ellos, trastornos de conducción). Los trastornos de conducción observados (181 pacientes) fueron los siguientes: bloqueo completo de rama derecha (BCRD), 56/181 (31%); hemibloqueo anterior izquierdo (HBAI), 42/181 (23%); BCRD + HBAI, 59/181 (33%); bloqueo incompleto de rama derecha + HBAI, 22/181 (12%); bloqueo completo de rama izquierda, 2/181 (1%). Las arritmias ventriculares complejas fueron: extrasistolia ventricular polimorfa (10 casos), parejas ventriculares (12 casos), taquicardia ventricular no sostenida (1 caso) y taquicardia ventricular sostenida (2 casos).
La distribución por grupo clínico de acuerdo con Kuschnir20 fue predominante (90%) para los grupos 0 y I (sin cardiopatía o con cardiopatía leve). Todas las variables relacionadas con la severidad de la cardiopatía, como los trastornos del ECG, diámetros ecocardiográficos y aneurismas del VI, así como la edad y el sexo, mostraron una relación con el agrupamiento clínico (Kuschnir). Los pacientes con cardiopatía más avanzada en el momento del ingreso provenían predominantemente de la zona geográfica delimitada entre las latitudes 28° S y 32° S del área endémica. Otras características socioeconómicas basales como habitar en una vivienda precaria (sin puertas o ventanas, paredes de adobe y techos de paja), tiempo de residencia en área endémica, índice de hacinamiento, años de educación, empleo y cobertura social también mostraron una relación con la severidad de la miocardiopatía. La mediana de seguimiento del estudio fue 10 años (25-75% del intervalo intercuartílico, 7-14) y el número promedio de serologías por paciente durante el seguimiento fue 3. Durante el estudio, 62 (8%) pacientes se perdieron en el seguimiento.
Correlación entre las variables socioeconómicas
En la tabla 2 se observa que hay una correlación múltiple entre las variables socioeconómicas (multicolinealidad), que reflejan aspectos similares de la misma condición de los pacientes (el nivel socioeconómico), por lo que decidimos analizarlas separadamente22,23.
Negativización serológica
Del total de 801 pacientes, 535 (67%) persistieron con 3 pruebas serológicas positivas y 155 (19%) mostraron la seroconversión negativa de 2 y 3 pruebas. La negativización de 1 prueba se observó en 111 (14%) pacientes.
La media del tiempo de seguimiento «serológico» de los pacientes que negativizaron 2 y 3 pruebas fue 11,1 ± 5,2 años, mientras que en los pacientes que persistieron con 3 pruebas positivas fue 10,3 ± 5,3 años, diferencias no significativas.
Las variables con diferencias (p < 0,10) en el Cox univariable fueron incluidas separadamente en un modelo de Cox multivariable, ajustadas para edad y tratamiento etiológico (tabla 3).
La seroconversión negativa de las pruebas serológicas (mejor evolución serológica) se relacionó con las siguientes variables socioeconómicas: menor tiempo de residencia en área endémica, menor índice de hacinamiento y acceso a cobertura social, mientras que un mayor número de años de estudio mostró una tendencia cercana al valor de significación.
Cambios de grupo clínico
El cambio de grupo clínico (un marcador de progresión clínica de la cardiopatía) fue más frecuente en pacientes con 3 pruebas persistentes positivas (64/538, 12%) que en pacientes con negativización de 2 y 3 pruebas serológicas (18/263, 7%) (p < 0,03).
La mortalidad durante el seguimiento de los 801 pacientes con enfermedad de Chagas crónica fue del 2% (16 pacientes): 1/505 (0,2%) del grupo 0 (cáncer de páncreas); 5/227 (2,2%) del grupo I (neumonía, leucemia, insuficiencia cardiaca y 2 accidentes cerebrovasculares); 10/69 (14,5%) de los grupos II y III (6 por insuficiencia cardiaca y 4 por muerte súbita).
Los resultados del análisis de Cox univariable y multivariable para cambios de grupo clínico (punto final secundario) se presentan en la tabla 4. Se observa un mayor porcentaje de progresión en los pacientes con cardiopatía avanzada (grupos II y III), menor en cardiopatías leves (grupo I) y el porcentaje más bajo en los pacientes sin cardiopatía inicial. Las variables clínicas de ajuste para el análisis multivariable (edad, sexo, ECG anormal y tratamiento etiológico) presentaron diferencias (p < 0,10) en el análisis univariable, según la metodología descrita con anterioridad.
La ausencia de instalaciones sanitarias, tiempo de residencia endémica y urbana, índice de hacinamiento, ocupación y nacimiento en área endémica no mostraron diferencias significativas en relación con los cambios de grupo clínico.
Considerando el subgrupo de 697 pacientes con datos del ecocardiograma, se construyó otro modelo de regresión de Cox para evaluar predictores de cambios de grupo clínico, ajustando cada variable socioeconómica a edad, sexo, ECG anormal, tratamiento etiológico, diámetro diastólico (DDVI) y sistólico (DSVI) de ventrículo izquierdo, con resultados similares para las variables socioeconómicas presentadas en la tabla 4: diámetro diastólico de ventrículo izquierdo (HR = 2,65 [1,87-3,74]; p < 0,001); diámetro sistólico de ventrículo izquierdo (HR = 2,16 [1,63-2,87]; p < 0,001); años de educación (HR = 0,87 [0,78-0,97]; p = 0,009) y cobertura social (HR = 0,45 [0,27-0,77]; p = 0,003).
La figura 1 muestra las diferencias en las curvas de Kaplan-Meier de pacientes con educación primaria completa e incompleta.
Fig. 1. Curva de Kaplan-Meier del porcentaje acumulativo de pacientes con cambios de grupo clínico con y sin educación primaria completa (1990-2008).
Finalmente, el acceso a una cobertura social y el mayor número de años de educación se asociaron a una reducción de la probabilidad de progresión de la cardiopatía, independientemente de las variables clínicas de ajuste.DISCUSIÓN
La enfermedad de Chagas se desarrolla en un contexto socioeconómico de pobreza presente, desafortunadamente, en los países en desarrollo de Latinoamérica. La verdadera prevención (la eliminación del vector de transmisión) y el control de la enfermedad de Chagas continuarán probablemente dependiendo del futuro económico, político y social de los países de América latina24.
La mayoría de las personas con enfermedad de Chagas tienen bajos ingresos, pobres condiciones sanitarias y de nutrición, además de escasas oportunidades para educarse y obtener una vivienda adecuada. La pobreza no sólo restringe el acceso del paciente al diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad, sino que conduce a la desnutrición y condiciona el futuro educacional y laboral de las personas25,26. Además del problema biológico de la enfermedad de Chagas, se debe considerar su dimensión social, que influye en el proceso salud/ enfermedad. La psiconeuroendocrinoinmunología estudia las fuertes influencias sociales en la biología de cada individuo, y en la enfermedad de Chagas la evolución clínica depende también de esa dimensión social27.
La presencia del parásito y la respuesta inmunitaria del huésped para eliminarlo parecen ser claves en la enfermedad de Chagas crónica. La negativización de la serología, empleada como punto final primario de evaluación en el presente trabajo, es el principal criterio de cura. Además de la presencia del parásito, otros factores pueden tener un papel en la evolución de los pacientes infectados, que determinen el estado de salud o enfermedad en estos individuos. Los factores nutricionales, psicológicos y de estrés relacionados con las condiciones socioeconómicas podrían ser importantes para determinar la eficacia de la respuesta inmunitaria en enfermedades crónicas28. El sistema inmunitario puede controlar la infección, prevenir la aparición de la enfermedad de Chagas o incluso alcanzar la cura espontánea11,29,30. La respuesta celular inmunitaria deficiente contra los antígenos de T. cruzi entre los pacientes sintomáticos, frente a aquellos en la fase indeterminada, puede indicar una relación entre el sistema inmunitario y la progresión de la enfermedad31.
La seroconversión negativa ha demostrado ser un indicador clínico de evolución favorable en pacientes chagásicos crónicos11,24,30. La concordancia entre un menor tiempo de residencia en área endémica y una mejor evolución serológica podría indicar una menor tasa de reinfecciones y una menor «carga parasitaria» entre las personas que permanecen menos años en su hábitat endémico, además de la posibilidad de reinfecciones con distintas cepas parasitarias y la interacción patogénica entre ellas en los individuos que permanecen un mayor número de años en el área endémica.
Por otro lado, la migración a las ciudades puede favorecer a mejores condiciones de asistencia médica, trabajo y, en definitiva, un mejor ingreso que en el área endémica. Se ha considerado que los factores socioeconómicos son importantes para el desarrollo de varias enfermedades32,33.
Tradicionalmente, los indicadores del estatus socioeconómico son educación, ocupación, ingreso y bienes materiales34. El ingreso y los bienes materiales son difíciles de cuantificar en individuos pobres, desempleados o con trabajos temporales y enfermedad de Chagas35. Como indicadores alternativos del estatus económico se utilizan las condiciones de la vivienda, como las instalaciones sanitarias y el índice de hacinamiento, que son fáciles de evaluar y tienen mucha importancia en la población de países en desarrollo36. El índice de hacinamiento y la cobertura social demostraron un valor independiente para la seroconversión negativa, y son variables que pueden reflejar principalmente el estatus económico.
Se considera que el grado de educación es un indicador de salud muy útil37 y en la enfermedad de Chagas se debería tener en cuenta como parte de los programas de asistencia38,39.
Notoriamente, un número mayor de años de estudio tuvo un significado limítrofe para una evolución serológica favorable (quizá debido a la homogeneidad del bajo nivel educativo) y, por otro lado, los pacientes con menor educación y aquellos que carecían de cobertura social mostraron un incremento del riesgo de progresión de la cardiopatía. La falta de cobertura social puede significar la imposibilidad de obtener servicios de salud y tratamientos adecuados, lo que determina una evolución clínica adversa.
Una limitación del estudio fue la ausencia de datos sobre ingresos y bienes materiales de los individuos incluidos. Otra limitación del trabajo es la composición de la muestra basada en una cohorte de pacientes en seguimiento hospitalario. Es oportuno remarcar, sin embargo, que los resultados obtenidos fueron independientes del tratamiento etiológico con benznidazol y otras variables clínicas, lo cual enfatiza la importancia de las condiciones socioeconómicas en los pacientes con enfermedad de Chagas e infección persistente.
CONCLUSIONES
Las condiciones socioeconómicas mostraron un significativo impacto en la evolución de la enfermedad de Chagas crónica independientemente del tratamiento y las características clínicas de los pacientes.
Full English text available from: www.revespcardiol.org
VÉASEEDITORIALENPÁGS. 1211-6
Correspondencia: Dr. R.J. Viotti.
José Hernández 3440. Villa Ballester (1653). Buenos Aires. Argentina.
Correo electrónico: rviotti@arnet.com.ar
Recibido el 5 de abril de 2009.
Aceptado para su publicación el 30 de junio de 2009.