Palabras clave
La estenosis coronaria es un proceso de obliteración arterial que condiciona de situaciones de isquemia en los territorios dependientes del vaso afecto, a consecuencia del cual se desarrollan diferentes formas de cardiopatía isquémica que representan en la actualidad la primera causa de muerte en la mayoría de los países desarrollados1. Junto a los conocidos factores de riesgo relacionados con los hábitos y estilos de vida (tabaquismo, consumo de alcohol, obesidad, dieta rica en grasas saturadas, sedentarismo, etc.), recientemente comienzan a ser caracterizados factores individuales de predisposición genética que van a permitir una mejor comprensión patogénica del proceso de oclusión coronaria, lo cual a su vez hará posible una individualización del manejo y tratamiento de los pacientes que padecen este tipo de alteraciones.
En la génesis de la cardiopatía isquémica se consideran fundamentalmente dos mecanismos fisiopatológicos que convergen en la obliteración de la luz arterial: en primer lugar, la formación de la placa de ateroma y depósito lipídico y, en segundo lugar, los fenómenos relacionados con la hemostasia y la formación del trombo. Aunque ambos procesos patogénicos están claramente aceptados, la profundización en el conocimiento de sus mecanismos íntimos es complejo, debido al gran número de factores que pueden estar implicados, y a las limitaciones de los estudios en humanos. En este campo, resultan especialmente interesantes los estudios realizados en individuos que sufren un proceso de reestenosis coronaria tras ser sometidos a una intervención de revascularización mediante angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP). Esta complicación, que no es consecuencia directa de las maniobras instrumentales y que no se previene completamente mediante la colocación de los dispositivos intracoronarios tipo stent , puede
considerarse como un proceso de «aterosclerosis acelerada»2. Numerosos estudios experimentales han aportado datos interesantes para la comprensión de los mecanismos que determinan la reestenosis post-ACTP, habiéndose demostrado que a partir de la lesión endotelial consecutiva a la realización de la ACTP, se producen fenómenos de reparación que incluyen agregación plaquetaria, trombosis e inflamación, condicionando una activación de los macrófagos y las células de la capa muscular media3. Este proceso determina la producción local de citocinas y factores de crecimiento4 que condicionan, entre otros, la migración de las células musculares desde su localización en la capa media a la íntima, donde modifican su fenotipo, proliferan y comienzan a sintetizar matriz extracelular, hechos que provocan el estrechamiento de la luz arterial.
La patogenia implicada en los procesos de remodelado vascular y de proliferación excesiva de la neoíntima que condicionan la aparición de reestenosis post-ACTP es multifactorial, considerándose que existen factores ambientales y genéticos en una estrecha relación fisiopatológica con la aterosclerosis. El incremento de la incidencia de reestenosis tras ACTP ha sido asociado con múltiples variables tales como el tipo de arteria coronaria afectada, características de la región, enfermedades concomitantes como la diabetes mellitus y la angina inestable5, tipo de stent , factores ambientales como el tabaco o dietas ricas en ácidos grasos saturados, etc. Sin embargo, debido a diferencias metodológicas entre los distintos estudios se han extraído pocas conclusiones de tipo predictivo respecto a las variables clínicas como factores condicionantes de la reestenosis post-ACTP6. Gracias a los recientes avances en las técnicas de biología molecular, se ha abierto un nuevo campo de estudio que ha permitido identificar algunos de los factores genéticos involucrados en el proceso aterosclerótico, lo cual va a representar una importante ayuda en la comprensión del fenómeno determinante del desarrollo de reestenosis post-ACTP.
El daño arterial que ocurre tras la maniobra de ACTP es un potente estímulo para la activación de la cascada de la coagulación y de la activación plaquetaria, lo cual sugiere que los mecanismos de reparación o coagulación tienen un importante papel en los procesos de reestenosis post-ACTP5, pudiendo ser favorecidos además por el uso de stent coronarios. Este trabajo revisa los factores genéticos relacionados con los procesos de la formación del coágulo, que creemos pueden estar implicados en los fenómenos de reestenosis post-ACTP. Las conclusiones derivadas del estudio de este modelo de «aterosclerosis acelerada» podrían ser extrapolables a otros procesos que determinan el desarrollo de la cardiopatía isquémica.
PLAQUETAS E INTEGRINAS
Como consecuencia de la lesión del endotelio vascular originada por el balón utilizado en la ACTP, se desencadena el proceso de agregación plaquetaria, parte fundamental en el fenómeno de la coagulación. Dicho proceso comienza con la adhesión de las plaquetas a la superficie subendotelial expuesta tras la lesión vascular, y tiene como resultado final la formación de un entramado de plaquetas unidas entre sí por cadenas de fibrinógeno, que será el núcleo y estructura del tapón hemostático o trombo.
El fenómeno de activación plaquetaria comprende dos procesos fundamentales. En primer lugar, la formación y liberación de sustancias vasoactivas participantes en el proceso de coagulación (tromboxano A2, prostaciclina, adenosín difosfato, trombina, etc.), las cuales amplifican el proceso de agregación induciendo a su vez la activación de las plaquetas. En segundo lugar, la aparición y activación de receptores en la membrana plaquetaria, las integrinas, entre las cuales destacamos la responsable de la fijación de la plaqueta a la zona lesionada al reconocer y unirse a cadenas proteínicas del subendotelio, y el receptor glicoproteico alfaIIb/betaIIIa, que reconoce y fija las cadenas de fibrinógeno formando la trama plaqueta-fibrinógeno-plaqueta, que constituye el tapón hemostático7.
El interés de este último receptor es creciente ya que se ha observado una fuerte asociación entre uno de los polimorfismos del gen que codifica para dicho receptor (PIA2) y la incidencia de cardiopatía isquémica, especialmente en pacientes con un primer episodio antes de los 60 años7. La presencia de este polimorfismo condicionaría una mayor capacidad de fijación de las cadenas de fibrinógeno en la formación del trombo y podría ser un nuevo condicionante genético del proceso de reestenosis post-ACTP. La aparición de nuevos fármacos antiagregantes como la ticlopidina y el abciximab, que bloquean este receptor de modo específico, y que han demostrado una gran eficacia terapéutica8, sugiere el interés de su utilización específica en los pacientes sometidos a ACTP que presenten el citado polimorfismo, frente a los antiagregantes clásicos como el ácido acetilsalicílico que actúan inhibiendo la ciclooxigenasa que interviene en la síntesis del tromboxano A2 y prostaciclinas.
FIBRINÓGENO
El fibrinógeno constituye otro pilar fundamental del proceso de la coagulación. Activado por múltiples sustancias que se producen a partir de la lesión tisular, entre las que destaca la trombina, se transforma en fibrina que, junto a las plaquetas, es el componente fundamental del trombo. Diversos estudios han establecido una relación entre niveles altos de fibrinógeno y la formación y extensión de la placa de ateroma9,10, habiéndose demostrado que el aumento en sangre de moléculas grandes y asimétricas como el fibrinógeno, incrementan la viscosidad sanguínea, aumentando el riesgo de formación de trombos11,12. Asimismo, parece ser que el nivel de fibrinógeno existente cuando comienzan los procesos de coagulación es directamente proporcional a la cantidad de fibrina que se deposita en el trombo, condicionando el tamaño de éste13. Finalmente, es conocido que los niveles plasmáticos de fibrinógeno influyen en la agregabilidad plaquetaria de forma determinante14. Todos los datos anteriores explican las relaciones que se han establecido entre niveles elevados de fibrinógeno plasmático y la incidencia de cardiopatía isquémica15,16. En lo que a la reestenosis post-ACTP respecta, su relación con los niveles de fibrinógeno también ha sido establecida, encontrándose una fuerte asociación,
sobre todo cuando existen valores superiores a los
3,5 g/l2.
Recientemente se han caracterizado variantes del gen del fibrinógeno relacionadas con los niveles de la proteína, así como con los distintos determinantes de riesgo cardiovascular. Los genes para las tres cadenas que conforman la molécula del fibrinógeno (alfa, beta, y gamma) se hallan localizados en el brazo largo del cromosoma 4 formando un cluster de menos de 50 kb. Cada cadena está codificada por un RNA mensajero distinto y, aunque el proceso responsable de la expresión coordinada de los genes para las tres cadenas aún no está claro, parece que la cadena beta desempeña un papel limitante en la producción de las otras dos. Se han descrito una serie de polimorfismos en el gen que codifica la cadena beta (como el localizado en la región promotora del gen, secuencia que es reconocida específicamente por la enzima de restricción Hae III) que están asociados con niveles altos de fibrinógeno en plasma, asociación que es mayor en fumadores y en pacientes con cardiopatía isquémica severa17. Sin embargo, su relación con la reestenosis post-ACTP aún no ha sido estudiada. De establecerse dicha relación, sería interesante valorar el empleo de una terapéutica fibrinolítica específica en pacientes sometidos a ACTP que presentaran determinados genotipos predisponentes.
FACTOR DE LA COAGULACIÓN Xa
El factor de la coagulación Xa o factor de von Willebrand es uno de los que interactúan con los receptores de membrana plaquetarios o integrinas, de manera muy similar al fibrinógeno, para desencadenar los mecanismos de agregación plaquetaria. Según recientes estudios, los procesos de adhesión plaquetaria promovidos por este factor al unirse a las integrinas Ib-alfa y alfaIIb-betaIIIa18-20, serían más significativos cuando se producen en vasos en los que el flujo sanguíneo ejerza una gran presion sobre las paredes ( shear stress )21. Como estas condiciones se identifican fácilmente con las del territorio vascular afectado tras una ACTP, niveles altos de este factor podrían estar relacionados con una mayor rapidez e intensidad en la formación del trombo de reparación post-ACTP y, por consiguiente, con una posible mayor incidencia de reestenosis. Por todo esto, sería interesante valorar la utilización de inhibidores de este factor de la coagulación en la terapéutica de los pacientes a los que les sea practicada una ACTP y que presenten niveles elevados del mismo.
PÉPTIDO INHIBIDOR DEL ACTIVADOR
DEL PLASMINÓGENO 1
El péptido inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1) es otro factor a tener en cuenta en los procesos de coagulación y reparación tisular subsiguientes a toda lesión endotelial como la producida por la ACTP. Por una parte, este péptido inhibe los procesos de fibrinólisis y, por tanto, favorece la formación del trombo, lo que permite caracterizarlo como uno de los promotores potenciales de reestenosis post-ACTP, ya que sus niveles de expresión aumentan tras la realización de este procedimiento22. Por otra parte, junto a la vitronectina, podría unirse a los receptores LDL de las células endoteliales acelerando la captación y catabolismo de la trombina, lo que disminuiría la formación de fibrina y, por tanto, del trombo23. Este péptido
tendría, pues, dos funciones en principio antagónicas, lo que le confiere un posible papel regulador en todo el proceso de formación-estabilidad-destrucción del trombo.
En lo que a los determinantes genéticos respecta, la región promotora del gen para el PAI-1 presenta dos polimorfismos caracterizados por la presencia de 5 y 4 guaninas consecutivas, respectivamente. Esta región es reconocida por determinados factores transcripcionales (que son liberados en situaciones como la lesión tisular inducida por la angioplastia), que pueden actuar modificando los niveles de PAI-1 mediante una up/down-regulation de la expresión del gen correspondiente, actuando sobre el promotor del mismo. En sujetos que presentan la variante 5G en el promotor, existe un mecanismo que permite la inhibición de esta región, mientras que en aquellos que presentan la variante 4G este mecanismo no existe, por lo que el promotor estará siempre activado. En consecuencia, en estos últimos, los niveles de expresión del gen para el PAI-1 estarán elevados, y lo que es más importante, dicha expresión no se regula de forma negativa. Una activación mantenida de la expresión del gen se corresponde con niveles elevados de PAI-1, lo cual condicionará que los niveles de plasmina sean más bajos, favoreciéndose de este modo la formación del trombo. A este respecto, se ha encontrado una fuerte asociación entre este polimorfismo 4G e infarto en adultos jóvenes24 y, si bien su relación con la reestenosis post-ACTP no ha sido estudiada, podría ser importante la utilización de heparina de forma específica en los pacientes sometidos a ACTP que presenten el citado polimorfismo.
LIPOPROTEÍNA (a) Y LDL
La lipoproteína(a) o Lp(a) es una lipoproteína semejante a las LDL, de las cuales le diferencia el poseer una apoproteína específica, la apo(a). La concentración plasmática de esta lipoproteína se halla muy influenciada genéticamente, habiéndose relacionado en numerosos estudios niveles elevados de Lp(a) con un aumento del riesgo cardiovascular25,26. La apo(a) tiene en su estructura secuencias repetidas o kringles con una homología estructural con el plasminógeno (regiones plasminogen-like ). El número de kringles , determinado genéticamente, es muy variable condicionando marcadas diferencias en el tamaño de la apo(a) de unos individuos a otros27-31. El tamaño de la apo(a) y la concentración plasmática de Lp(a) están inversamente correlacionados, por lo que algunos de los fenotipos de apo(a) con pocas secuencias plasminogen-like se corresponderán con niveles altos de Lp(a), lo cual incrementa el riesgo aterogénico y, por tanto, de reestenosis post-ACTP32,33.
La Lp(a) es capaz de unirse con el activador del plasminógeno, lo que determina que se comporte como un competidor del plasminógeno cuando la apo(a) que contiene presenta una determinada forma fenotípica condicionada por el número de secuencias plasminogen-like . En este sentido, determinados fenotipos de apo(a) con escaso número de estas secuencias podrían condicionar niveles bajos de plasminógeno activado o plasmina y, por tanto, una situación procoagulante que puede condicionar un aumento del riesgo de reestenosis.
Por lo que respecta a las LDL, e independientente del papel aterógeno que tradicionalmente se ha otorgado a esta lipoproteína por su tendencia a depositarse y oxidarse en las placas de ateroma, recientemente se ha descrito la posibilidad de que las partículas LDL compitan con el PAI por los receptores para LDL de las células endoteliales. De este modo, la presencia de concentraciones elevadas de LDL impediría la regulación funcional del PAI a la que nos
hemos referido, limitando la acción antiagregante que puede desempeñar este péptido al disminuir los niveles de trombina en la zona de formación del trombo23.
NUEVAS PERSPECTIVAS
Junto a los factores genéticos relacionados con los procesos de la formación del coágulo que hemos revisado en este trabajo, existen otros posibles campos de estudio de los procesos moleculares implicados en el complejo fenómeno de la reestenosis post-ACTP y de la aterosclerosis. En este sentido, se han aportado datos en relación a la endotelina 1, un péptido mitogénico y potente vasoconstrictor, que podría desempeñar un papel importante en los fenómenos de proliferación celular post-ACTP. También se ha investigado el papel que pueden tener determinados factores de crecimiento, vías de transducción de señal celular, o fenómenos de apoptosis disregulada en las células que han proliferado, así como el papel determinante del óxido nítrico como factor limitante del daño vascular y de sus secuelas. En definitiva, se abre un amplio campo a la investigación que nos va a permitir caracterizar individualmente a cada paciente y, de esta forma, es posible que podamos determinar su predisposición a desarrollar una reestenosis tras la realización de maniobras de revascularización como la ACTP. Asimismo, el uso adecuado del enorme arsenal farmacológico disponible en la actualidad permitiría disminuir el número de fracasos terapéuticos, si conociéramos los mecanismos individuales que condicionan la aparición de esta complicación34.
AGRADECIMIENTO
Agradecemos al Dr. M. Pocovi, del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Celular de la Universidad de Zaragoza y su orientación y crítica en la elaboración de este trabajo. M.G.-R. es en la actualidad becario de la Fundación Valdecilla.