Los pacientes con circulación de Fontan (CF) presentan una gran incidencia de complicaciones y ningún biomarcador estratifica el riesgo. El objetivo es analizar la asociación de biomarcadores con un perfil clínico de disfunción de la CF, incluyendo por primera vez el antígeno carbohidrato 125 (CA125), y proponer una estimación del riesgo basada en la combinación de biomarcadores.
MétodosEstudio transversal de adultos con CF. Se consideró perfil clínico desfavorable el combinado de insuficiencia cardiaca, arritmias auriculares, fístulas venovenosas, enteropatía pierdeproteínas o bronquitis plástica. Se analizaron variables clínicas y analíticas, incluidos CA125, NT-proBNP, función renal y hepática y amplitud de distribución eritrocitaria (ADE). Se realizó un estudio univariado y multivariado de la relación de dichas complicaciones clínicas y curvas ROC para obtener puntos de corte.
ResultadosSe incluyó a 56 pacientes (media de edad, 27,4±7,8 años). El 34% tenía un perfil clínico desfavorable, con valores de CA125 significativamente mayores (30,1 frente a 12,6 UI/ml; p=0,001). LnCA125 (OR=5,1; IC95%, 1,2-22), ADE (OR=1,8; IC95%, 1,1-3.1) y FIB4 (OR=38; IC95%, 1,7-855) se asociaron con un perfil de disfunción clínica. Los puntos de corte fueron CA125 ≥ 20 U/ml, FIB4 ≥ 0,75 y ADE ≥ 14,5%, y la probabilidad de un perfil clínico desfavorable fue del 81% con 2 o más biomarcadores elevados.
ConclusionesEl aumento de CA125 se asocia con mayor prevalencia de complicaciones en pacientes con CF. Los valores de CA125 ≥ 20 U/ml, FIB4 ≥ 0,75 y ADE ≥ 14,5% identifican con alta probabilidad fracaso clínico de la CF.
Palabras clave
La cirugía de Fontan es una técnica paliativa para tratar las cardiopatías congénitas con fisiología univentricular en las que no es posible la reparación biventricular.
La intervención consiste en la derivación de la circulación venosa sistémica directamente a las arterias pulmonares. Esta conexión se puede hacer mediante una comunicación directa de la aurícula derecha hacia las arterias pulmonares (técnica clásica o auriculopulmonar), parte de la aurícula derecha (túnel lateral) o un conducto protésico (conducto extracardiaco). El circuito de Fontan permite una circulación en serie caracterizada por un bajo índice cardiaco y un aumento de la presión venosa central. A largo plazo, estos pacientes tienen alto riesgo de sufrir complicaciones como insuficiencia cardiaca, arritmias, tromboembolias, cianosis por fístulas venovenosas, enteropatía pierdeproteínas, bronquitis plástica, hepatopatía e insuficiencia venosa1,2.
Por desgracia, los biomarcadores que se suelen utilizar en pacientes con fisiología biventricular no están tan consolidados en pacientes con paliación tipo Fontan. Varios estudios han evaluado la utilidad de diversos biomarcadores como galectina-33, endotelina-14, amplitud de distribución eritrocitaria (ADE)5, péptido natriurético cerebral (BNP) y fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP)6–9 con el fin de monitorizar el seguimiento e identificar a los pacientes con mayor riesgo de complicaciones.
Recientemente, se ha demostrado la utilidad del biomarcador antígeno carbohidrato 125 (CA125) en pacientes con insuficiencia cardiaca, pues añade una mejor caracterización de los patrones de congestión10. Puesto que muchas de las complicaciones que sufren los pacientes con circulación de Fontan se deben a un grado importante de congestión venosa sistémica, el CA125 podría ser de especial utilidad en este grupo de pacientes.
El objetivo del presente trabajo es analizar la relación entre los biomarcadores disponibles en la práctica clínica habitual y la aparición de complicaciones clínicas en pacientes con circulación de Fontan, incluyendo por primera vez el análisis de CA125 en este tipo de pacientes. Como objetivo secundario, se propone una estimación del riesgo de fracaso clínico de la circulación de Fontan basada en la combinación de biomarcadores.
MÉTODOSPoblación del estudioSe trata de un estudio transversal y unicéntrico de una cohorte de pacientes consecutivos con circulación de Fontan, con registro prospectivo de las variables en estudio durante el seguimiento ambulatorio en consultas de una unidad de referencia nacional en cardiopatías congénitas del adulto.
Variables analizadasSe registraron variables demográficas, tipo de cardiopatía congénita, técnica quirúrgica y fecha de realización de la cirugía de Fontan. Se realizó una determinación analítica a todos los pacientes del marcador CA125 (Abbott Alinity, inmunoanálisis de micropartículas quimioluminiscentes, Abbott Laboratories, Estados Unidos), la NT-proBNP (Abbott Alinity, Abbott Laboratories, Estados Unidos) y parámetros de función hepática y renal, perfil férrico y hemograma completo, incluida la ADE. A partir de estos valores, se calcularon los índices de fibrosis hepática FIB4 (fibrosis 4), APRI (AST to Platelet Ratio Index) y MELDNa (Model for End-stage Liver Disease-Na).
Se determinó la presencia de regurgitación de las válvulas auriculoventriculares y aórtica por ecocardiografía transtorácica y se estimó la función ventricular mediante fracción de eyección ventricular por resonancia magnética cardiaca (realizada como máximo en los 2 años previos). Se clasificó en disfunción grave ante fracción de eyección ventricular <35%, disfunción moderada con un 35-45% y disfunción leve con un 45-55%.
Se registraron datos sobre la clase funcional de la New York Heart Association (NYHA) y complicaciones clínicas: clínica de insuficiencia cardiaca, arritmias auriculares sostenidas (fibrilación auricular o aleteo auricular), fístulas venovenosas con saturación de oxígeno ≤ 90%, enteropatía pierdeproteínas y bronquitis plástica. Por último, se recogió el tratamiento seguido por los pacientes en el momento de la inclusión.
Análisis estadísticoSe definió como evento clínico principal el combinado de los siguientes factores: presencia de insuficiencia cardiaca clínica (definida como disnea con NYHA ≥ II clínica congestiva con edemas maleolares, ascitis o tratamiento diurético), arritmias auriculares sostenidas (fibrilación auricular o aleteo auricular), fístulas venovenosas con saturación de oxígeno ≤ 90% en ausencia de fenestración, enteropatía pierdeproteínas o bronquitis plástica. Se consideraron como biomarcadores la NT-proBNP, el CA125, la FIB4, APRI, la ADE, las plaquetas y el filtrado glomerular.
La normalidad de las variables cuantitativas se analizó mediante el test de Kolmogorov-Smirnov.
Se expresaron como media±desviación típica los valores de las variables con distribución normal y con mediana [intervalo intercuartílico] los de aquellas con distribución no normal.
Se realizó transformación logarítmica de las variables con distribución no normal para optimizar su análisis y la representación gráfica.
Mediante un análisis univariado (prueba de la χ2 para las variables discretas, prueba de la t de Student para las variables con distribución normal y prueba de la U de Mann-Whitney para las variables con distribución no normal), se estudió la relación de los parámetros clínicos, analíticos y de función ventricular con la presencia del evento combinado. Se consideró significación estadística un valor de p <0,05. Asimismo se valoró la asociación de cada una de las variables analizadas con el evento combinado mediante un modelo de regresión logística bivariado. Con dicho modelo, se analizó gráficamente la relación funcional entre los biomarcadores que resultaron significativos y la probabilidad de presentar un perfil clínico desfavorable.
Se realizó un análisis multivariado (Forward LR, ajustado por los años desde la cirugía de Fontan) incluyendo las variables con una asociación estadísticamente significativa (p <0,05) en el análisis univariado previo.
En un intento de estimar la probabilidad de presentar un perfil clínico desfavorable, se dicotomizaron las variables continuas elegidas, considerando como punto de corte el valor con mejores sensibilidad y especificidad en la curva ROC. Con dichas variables y puntos de corte, se realizó un segundo modelo logístico multivariado (Forward LR). Se estudió mediante una curva ROC la capacidad de estimación del modelo y se representó la probabilidad de tener un perfil clínico adverso en función de la suma de las variables consideradas.
Consentimiento informado y consideraciones éticasEl estudio se ha realizado de acuerdo con la Declaración de Helsinki y fue valorado y aprobado por el comité ético del hospital (registro 2021-892-1). Los pacientes fueron debidamente informados y firmaron el consentimiento informado antes de su inclusión.
RESULTADOSCaracterísticas de los pacientes y eventos clínicosComo se muestra en la figura 1, de los 66 pacientes con circulación de Fontan asistidos en la unidad de referencia nacional en cardiopatías congénitas del adulto, se incluyó en el análisis a 56 (3 fallecidos, 2 trasplantes cardiacos, 2 pérdidas para el seguimiento y 3 pérdidas en la recogida de muestra).
Las características generales de los pacientes incluidos se detallan en la tabla 1. La media de edad en el momento de la inclusión era 27,4±7,8 años, con una distribución equilibrada entre sexos. Únicamente 5 pacientes (8,9%) eran portadores de Fontan tipo auriculopulmonar. En su gran mayoría mantenían una buena clase funcional (el 69,6% de los pacientes estaban en NYHA I), con una función sistólica ventricular normal o levemente reducida en el 78,5% de los pacientes. En cuanto al tratamiento pautado, 13 pacientes (23,2%) precisaban diuréticos, 8 (14,3%) recibían tratamiento vasodilatador pulmonar y 16 (28,5%) estaban anticoagulados.
Características demográficas y clínicas y tratamiento recibido del total de la serie y de los pacientes según su perfil clínico favorable o desfavorable
| Todos (n=56) | Perfil clínico desfavorable (n=17) | Perfil clínico favorable (n=39) | p | |
|---|---|---|---|---|
| Edad (años) | 27,4±7,8 | 32,6±9,6 | 25,2±5,7 | 0,004 |
| Tiempo desde cirugía de Fontan (años) | 19,9±7,7 | 24,2±9,1 | 17,9±6,3 | 0,001 |
| Mujeres | 29 (51,8) | 7 (41,2) | 22 (56,4) | 0,294 |
| Diagnóstico | ||||
| Atresia tricuspídea | 20 (35,7) | 5 (29,4) | 15 (38,5) | 0,349 |
| Ventrículo izquierdo de doble entrada | 8 (14,3) | 2 (11,8) | 6 (15,4) | |
| Atresia pulmonar | 7 (12,5) | 2 (11,8) | 5 (12,8) | |
| Canal AV desbalanceado | 4 (7,1) | 0 | 4 (10,3) | |
| Atresia mitral | 3 (5,4) | 2 (11,8) | 1 (2,6) | |
| Ventrículo único de morfología indeterminada | 4 (7,1) | 1 (5,9) | 3 (7,7) | |
| Otros | 10 (17,8) | 5 (29,4) | 5 (12,8) | |
| Morfología de ventrículo izquierdo | 40 (71,4) | 11 (64,7) | 29 (74,5) | 0,334 |
| Tipo de Fontan | ||||
| Auriculopulmonar | 5 (8,9) | 5 (29,4) | 0 | <0,001 |
| Túnel lateral | 14 (25) | 6 (35,3) | 8 (20,5) | |
| Extracardiaco | 37 (66,1) | 6 (35,3) | 31 (79,5) | |
| Pacientes cianóticos | 5 (9) | 4 (24) | 1 (2,6) | 0,028 |
| NYHA | <0,001 | |||
| I | 39 (69,6) | 4 (23,5) | 35 (89,7) | |
| II | 15 (26,8) | 11 (64,7) | 4 (10,3) | |
| III-IV | 2 (3,6) | 2 (11,8) | 0 | |
| Tratamiento médico | ||||
| IECA/ARA-II | 7 (12,5) | 4 (23,5) | 3 (7,7) | 0,099 |
| Bloqueadores beta | 11 (19,6) | 7 (41,2) | 4 (10,3) | 0,007 |
| Antiarrítmicos | 6 (10,7) | 5 (29,4) | 1 (2,6) | 0,003 |
| Diuréticos | 13 (23,2) | 8 (47,1) | 5 (12,8) | 0,005 |
| ARM | 10 (17,9) | 7 (41,2) | 3 (7,7) | 0,003 |
| Vasodilatador pulmonar | 8 (14,3) | 5 (29,4) | 3 (7,7) | 0,033 |
| Anticoagulación | 0,001 | |||
| Acenocumarol | 6 (10,7) | 4 (23,5) | 2 (5,1) | |
| Anticoagulante directo | 10 (17,8) | 6 (35,3) | 4 (10,3) | |
| AAS | 40 (71,5) | 7 (41,2) | 33 (84,6) | |
| Función ventricular | 0,149 | |||
| Normal-levemente reducida | 44 (78,6) | 10 (58,8) | 34 (87,2) | |
| Moderadamente reducida | 5 (9,4) | 2 (11,8) | 3 (7,7) | |
| Gravemente reducida | 4 (7,5) | 3 (17,6) | 1 (2,6) | |
| Fracción de eyección ventricular (%) | 52,1±9,8 | 46,9±10,1 | 54,1±9,1 | 0,015 |
| Insuficiencia de la válvula auriculoventricular moderada-grave | 5 (9,4) | 3 (17,6) | 2 (5,1) | 0,065 |
| Insuficiencia aórtica moderada-grave | 2 (3,6) | 0 | 2 (5,1) | 0,063 |
AAS: ácido acetilsalicílico; ARA-II: antagonistas del receptor de la angiotensina II; ARM: antagonistas del receptor de mineralocorticoides; AV: auriculoventricular; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina; NYHA: clase funcional de la New York Heart Association.
Los valores expresan n (%) o media±desviación estándar.
Presentaron al menos 1 de los criterios incluidos en el evento combinado 17 pacientes (30,4%): insuficiencia cardiaca clínica (12 pacientes, 21,4%), arritmias auriculares (6, 10,7%), fístulas venovenosas con saturación de oxígeno ≤ 90% (4, 7,1%) y enteropatía pierdeproteínas (3, 5,4%).
Estudio del antígeno carbohidrato 125 y otros biomarcadoresEl biomarcador CA125 mostró una distribución no normal en la cohorte estudiada, con una mediana de 15,4 [8,1-32,7] UI/ml. El valor de CA125 fue significativamente mayor en los pacientes que sufrieron el evento combinado: 30,1 [21,1-57,4] frente a 12,6 [7,9-18,7] UI/ml (p=0,001). La figura 2A muestra la probabilidad de sufrir el evento combinado en función de la transformación logarítmica de los valores de CA125.
Probabilidad de presentar un perfil clínico desfavorable en función de LnCA125 (A), NT-proBNP (B), ADE (C) y FIB4 (D). ADE: amplitud de distribución eritrocitaria; CA125: antígeno carbohidrato 125; FIB4: fibrosis 4; NT-proBNP: fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral.
En cuanto al resto de biomarcadores propuestos (NT-proBNP, FIB4, APRI, ADE, plaquetas y filtrado glomerular), todos menos el filtrado glomerular mostraron diferencia estadísticamente significativa en los pacientes que presentaron el evento combinado (tabla 2). La probabilidad de sufrir el evento según las cifras de NT-proBNP, FIB y ADE se representa en la figura 2B-D.
Parámetros analíticos de toda la serie y según perfil clínico
| Todos (n=56) | Perfil clínico desfavorable (n=17) | Perfil clínico favorable (n=39) | p | |
|---|---|---|---|---|
| Creatinina (mg/dl) | 0,8±0,2 | 0,8±0,1 | 0,8±0,2 | 0,919 |
| Filtrado glomerular (ml/min/1,73 m2) | 108,8±16,2 | 102,8±14,7 | 109,9±16,8 | 0,409 |
| Hemoglobina (g/dl) | 15,7±1,8 | 15,1±2,6 | 15,9±1,3 | 0,174 |
| Plaquetas (×109) | 186,1±72,3 | 141,1±52,5 | 205,7±71,4 | 0,001 |
| GOT/AST (U/l) | 24,8±6,4 | 24,7±6,4 | 24,8±6,5 | 0,978 |
| GPT/ALT (U/l) | 26,8±11,6 | 25,9±11,2 | 27,2±11,9 | 0,705 |
| Hierro (μg/dl) | 86,4±46,4 | 91,4±73,7 | 84,3±28,8 | 0,615 |
| Índice de saturación de transferrina (%) | 24,4±13,9 | 29,9±21,6 | 22,1±8,6 | 0,079 |
| Ferritina (ng/ml) | 90,4±106,6 | 85,5±84,3 | 92,6±116,5 | 0,834 |
| RDW (%) | 13,8±2,3 | 15,3±3,5 | 13,1±0,8 | 0,02 |
| MELD Na | 6,6±4,2 | 8,4±5,4 | 5,9±3,6 | 0,123 |
| FIB4 | 0,9±0,5 | 1,3±0,6 | 0,7±0,3 | 0,002 |
| APRI | 0,4±0,17 | 0,5±0,2 | 0,3±0,1 | 0,002 |
| NT-proBNP (pg/ml) | 205,7±215,8 | 306,3±239,8 | 164,5±193,5 | 0,047 |
| CA125 (U/ml) | 20,3±19,1 | 33,2±27,2 | 14,7±10,4 | 0,001 |
ALT: alanina aminotransferasa; APRI: Aspartate aminotransferase to Platelet Ratio Index; AST: aspartato aminotransferasa; GPT: enzima transaminasa glutámico pirúvica; GOT: transaminasa glutámico oxalacética; NT-proBNP: fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral.
Los valores expresan media±desviación estándar.
El tiempo desde la cirugía de Fontan fue mayor en los pacientes que sufrieron el evento (24,2±9,1 frente a 17,9±6,3; p=0,001) Los pacientes intervenidos con técnica auriculopulmonar y aquellos con menor fracción de eyección ventricular presentaron mayor prevalencia de complicaciones clínicas, pero no se observaron diferencias significativas según la morfología del ventrículo o el tipo de cardiopatía. Otras variables analizadas, como el estadio funcional y el tratamiento anticoagulante, también mostraron diferencia en la distribución entre los pacientes con el evento combinado y los que no lo sufrieron. No obstante, ambas estaban relacionadas con la definición de evento.
Modelo multivariadoEn la tabla 3 se muestra el resultado del análisis multivariado de las variables que alcanzaron diferencia estadísticamente significativa en el análisis univariado, ajustado por los años desde la cirugía de Fontan.
Resultado del análisis univariado y del modelo multivariado ajustado por los años desde la cirugía de Fontan
| Univariado | Multivariado | |||
|---|---|---|---|---|
| OR (IC95%) | p | OR (IC95%) | p | |
| lnCA125 | 4,7 (1,7-12,8) | 0,002 | 5,1 (1,2-22) | 0,03 |
| NT-proBNP (pg/ml) | 1,0 (1-1,006) | 0,035 | — | — |
| FE (%) | 0,92 (0,8-0,99) | 0,023 | — | — |
| FIB-4 | 13,9 (2,9-65) | 0,001 | 38 (1,7-855) | 0,02 |
| Plaquetas (×109) | 0,98 (0,96-0,99) | 0,002 | — | — |
| MELDNa | 1,15 (0,99-1,34) | 0,07 | — | — |
| Hemoglobina (g/dl) | 0,75 (0,55-1,05) | 0,09 | — | — |
| ARPI | 245 (5-11.795) | 0,005 | — | — |
| ADE (%) | 1,75 (1,13-2,74) | 0,013 | 1,8 (1,1-3,1) | 0,03 |
| Años desde cirugía de Fontan | 1,12 (1,03-1,23) | 0,008 | 1,02 (0,87-1,19) | 0,8 |
ADE: amplitud de distribución eritrocitaria; ARPI: aspartate aminotransferase to platelet ratio index; FE: fracción de eyección; IC95%: intervalo de confianza del 95%; NT-proBNP: fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral; OR: odds ratio.
En este modelo, únicamente el LnCA125 (odds ratio [OR]=4,7; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 1,7-12,8; p=0,002), la ADE (OR=1,75; IC95%, 1,13-3,1; p=0,013) y la FIB4 (OR=13,9; IC95%, 2,9-65; p=0,001] mantuvieron su relación con la presencia del evento combinado.
Modelo para identificar un perfil clínico desfavorable basado en biomarcadoresCon base en el resultado del modelo multivariado, se calcularon los puntos de corte con mejores sensibilidad y especificidad para el LnCA125 (≥ 3, que corresponde a CA125 ≥ 20 U/ml), FIB4 (≥ 0,75) y ADE (≥ 14,5%) según las curvas ROC de cada variable (figura 1 del material adicional). Con dichos puntos de corte, se generó un modelo multivariado (tabla 1 del material adicional) con una buena capacidad para identificar a los pacientes con un perfil clínico adverso (área bajo la curva=0,91) (figura 3 y figura 4).
Se estimó la probabilidad de un patrón de disfunción clínica de la circulación de Fontan en función de los valores obtenidos por encima del umbral propuesto de los diferentes biomarcadores (LnCA125, FIB4 y ADE). En la figura 5 se observa que los pacientes con los 3 biomarcadores por debajo del punto de corte raramente sufrían el evento combinado (5%), mientras que aquellos con 2 o más biomarcadores por encima del umbral propuesto tenían una probabilidad muy alta (81%) de mostrar un perfil clínico desfavorable.
DISCUSIÓN
El presente trabajo muestra por primera vez que los pacientes adultos con cirugía paliativa de Fontan y complicaciones en su evolución asocian valores más altos de CA125, lo que indica que este biomarcador podría ser útil en la valoración del fracaso de la circulación de Fontan, en la que la congestión venosa es fundamental. Además, se propone una estimación del riesgo de tener este perfil clínico desfavorable basado en 3 biomarcadores de fácil determinación en la práctica clínica (CA125, ADE y FIB4).
Eventos clínicosLos pacientes con circulación de Fontan presentan un patrón hemodinámico singular caracterizado por la derivación de la circulación venosa sistémica directamente a las arterias pulmonares, sin un ventrículo subpulmonar funcional, lo que conlleva un menor gasto cardiaco y una presión venosa central alta. El fracaso de la circulación de Fontan se puede presentar ante distintas situaciones patológicas que causen disfunción del ventrículo único o aumento de la presión venosa sistémica. En este contexto, la expresión clínica de la disfunción de la circulación de Fontan se puede manifestar de formas muy diversas, como insuficiencia cardiaca, arritmias, cianosis por fístulas venovenosas, enteropatía pierdeproteínas y bronquitis plástica.
En nuestra serie, el 30% de los pacientes presentan clínica compatible con fracaso de la circulación de Fontan, similar a lo reportado en series contemporáneas3,11. También las características clínicas son muy parecidas a las registradas en nuestra población, con medias de edad en torno a 25 años, morfología del ventrículo único predominantemente izquierda y buena clase funcional, con NYHA I en el 70% de los casos. Sin embargo, nuestra serie presenta una menor incidencia de taquiarritmia auricular (el 11 frente al 20%), lo que probablemente se explique por la menor prevalencia de intervenciones de tipo auriculopulmonar (menos del 10% de nuestros pacientes).
Biomarcadores: estratificación de riesgoDadas la alta incidencia de complicaciones y la gran variabilidad y complejidad de las manifestaciones fisiopatológicas derivadas del fracaso de la circulación de Fontan, el seguimiento de estos pacientes representa uno de los mayores retos asistenciales de las unidades de cardiopatías congénitas del adulto. En la última guía europea sobre cardiopatías congénitas12, se ha disminuido el umbral para la realización de cateterismo cardiaco ante la presencia de complicaciones evolutivas, pero no se lo considera como prueba diagnóstica sistemática para pacientes estables. En este sentido, en los últimos años se han estudiado multitud de biomarcadores en estos pacientes, con el objetivo de obtener información diagnóstica y pronóstica del modo menos invasivo posible13–18, pero los resultados han sido muy variados y no existe ningún marcador recomendado para la monitorización de estos pacientes.
En nuestro trabajo, la trombocitopenia, los valores elevados de NT-proBNP, ADE y CA125 y las escalas de fibrosis hepática FIB4 y APRI se asociaron con un peor perfil clínico, pero solo la ADE, el CA125 y la FIB4 aumentados se asociaron con disfunción de la circulación de Fontan en el modelo multivariado.
Uno de los puntos más relevantes del trabajo es el estudio del CA125. Aunque este marcador se ha empleado clásicamente para la monitorización y estratificación del riesgo en el cáncer de ovario, recientemente se ha relacionado con la insuficiencia cardiaca, fundamentalmente con la congestión19. No obstante, el estudio de este biomarcador en el campo de las cardiopatías congénitas ha sido muy escaso. En las cardiopatías congénitas con shunt izquierda-derecha se ha observado que valores altos de CA125 podrían servir para predecir la aparición de hipertensión pulmonar (HTP) e insuficiencia cardiaca en el seguimiento20,21. Aunque el mecanismo fisiopatológico está por definir, una de las teorías más plausibles apunta a que su eliminación al torrente sanguíneo procedería de la activación de las células mesoteliales localizadas fundamentalmente en pleura, pericardio y peritoneo en respuesta a la combinación de estímulos mecánicos (aumento de la presión venosa) e inflamatorios19. Por lo tanto, y dado que muchas de las complicaciones asociadas con la circulación de Fontan se deben al incremento de la presión venosa sistémica y la congestión secundaria, resulta de gran interés realizar estudios que permitan la validación de este biomarcador como parámetro indirecto de congestión y confirmar su valor pronóstico. Un aspecto que debatir sería el punto de corte que podría predecir las complicaciones. En la mayoría de los laboratorios se emplea como punto de corte 35 U/ml, pero este valor se ha utilizado fundamentalmente en el contexto de las oncopatías. En nuestro estudio, el punto de corte fue 20 U/ml, muy similar al reportado en un estudio reciente22 en el que un valor <23 U/ml identificaba un subgrupo de pacientes con bajo riesgo de muerte o rehospitalización tras el alta de un ingreso por insuficiencia cardiaca.
Aunque los biomarcadores más consolidados y utilizados en el campo de la insuficiencia cardiaca son los péptidos natriuréticos y en nuestros pacientes se observa una asociación entre valores altos de NT-proBNP y complicaciones clínicas, este marcador no mantiene una buena capacidad para discriminar el evento combinado en el modelo multivariado. Esto concuerda con los resultados dispares observados en otros trabajos7,23. Los péptidos natriuréticos reflejan sobre todo situaciones de disfunción ventricular, con aumento del estrés de la pared en relación con sobrecarga de presión y volumen. Esta respuesta fisiopatológica es menos frecuente en los pacientes con circulación de Fontan, que por definición tienen una precarga sensiblemente disminuida.
La ADE evalúa la variación de tamaño entre los glóbulos rojos (anisocitosis). Es un parámetro incluido habitualmente en el hemograma y su valor normal está entre el 11 y el 14%. Valores superiores al 14% se han asociado con mayor mortalidad en la insuficiencia cardiaca24. La elevación de este biomarcador se correlaciona fundamentalmente con situaciones carenciales y procesos inflamatorios25, factores que incrementan la incidencia de complicaciones y mortalidad13 en estos pacientes.
En pacientes con circulación de Fontan, se ha descrito5 que valores de ADE >14,5% se correlacionan de manera independiente con una mayor presión venosa central y menor índice cardiaco. En nuestro estudio, el punto de corte a partir del cual se evidenciaba un mayor número de complicaciones clínicas correspondía también con cifras> 14,5%.
La enfermedad hepática es una complicación reconocida y con frecuencia la primera de las manifestaciones del fracaso del Fontan. El incremento de la presión venosa sistémica causa congestión de la circulación venosa esplácnica y trastornos en la circulación linfática. Todo esto conlleva desde congestión hepática a fibrosis progresiva con hipertensión portal y cirrosis hepática26.
En su valoración tienen gran importancia los parámetros analíticos. Las elevaciones de GGT y fosfatasas alcalinas son las anomalías más frecuentes, aunque no se han asociado con un estado de fibrosis o bajo gasto cardiaco. La trombocitopenia es un hallazgo frecuente en situaciones de hiperesplenismo debido a hipertensión portal o incremento de la presión venosa central. En nuestro estudio se asocia también con mayor riesgo de eventos. En los pacientes con enfermedad hepática avanzada, la escala MELD es de una utilidad pronóstica muy relevante. No obstante, en los pacientes con circulación de Fontan que reciben tratamiento anticoagulante con frecuencia, esta escala pierde su utilidad. En nuestro estudio se ha analizado la escala MELD-Na, y no se ha observado asociación con mayor riesgo de eventos.
Aunque se ha reconocido el uso de las escalas FIB4 y APRI como marcadores de fibrosis y enfermedad hepática avanzada en esta población27, no se han observado diferencias al comparar las cifras con las biopsias hepáticas28. Estos resultados se pueden explicar por el uso en ambas escalas de puntos de corte muy altos, extrapolando los resultados que se objetivan en hepatopatías de otras causas. Los pacientes con circulación de Fontan son mucho más jóvenes y con una fisiopatología diferente. Además, en ambas escalas se utiliza el número de plaquetas y estas pueden estar disminuidas por otras causas, como la cianosis crónica. En nuestro estudio ambos marcadores se asocian con peor evolución clínica y la FIB4 se muestra como un biomarcador con gran valor predictivo, pero utilizando un punto de corte> 0,75, sensiblemente menor que los valores> 1,4529 descritos en pacientes con enfermedad hepática no asociada con circulación de Fontan.
Modelo multivariado para la estratificación del riesgoPor último, uno de los puntos novedosos del artículo es el uso conjunto de 3 biomarcadores (CA125, FIB4 y ADE) con una gran capacidad para discriminar la aparición del evento combinado. En este sentido, los pacientes con los 3 biomarcadores por debajo del umbral propuesto se podrían catalogar como en bajo riesgo, mientras que los pacientes con 2 o 3 biomarcadores elevados tienen una gran probabilidad de sufrir una de las complicaciones clínicas descritas en el estudio. Sería muy interesante evaluar la utilidad de este modelo en futuros estudios multicéntricos, prospectivos y relacionados con eventos clínicos y variables hemodinámicas.
LimitacionesEl trabajo presenta varias limitaciones. Por una parte, las inherentes a un estudio transversal, en el que las determinaciones de los biomarcadores se obtienen en un momento puntual sin valorar las variaciones evolutivas y sin realizar un seguimiento de los casos que muestre complicaciones como el trasplante o la muerte. El evento combinado es clínico, y aunque la definición de insuficiencia cardiaca en estos pacientes es controvertida, se ha asociado con mal pronóstico en publicaciones previas30. Además, el tamaño muestral es escaso, aunque se trata de un número considerable para este tipo de dolencia recogida en un solo centro.
En el análisis multivariado no se incluyó la técnica de Fontan realizada debido a que en nuestro centro la derivación auriculopulmonar está escasamente representada. No obstante, el modelo se ajustó por los años transcurridos desde la intervención de Fontan, variable que todos los estudios asocian con una mayor incidencia de eventos.
Por último, y dado el pequeño tamaño muestral, el modelo predictivo se ha construido sobre la totalidad de los datos y no se ha probado en una muestra de validación. Sería recomendable realizar un estudio multicéntrico que permitiera disponer en un futuro próximo de mayor cantidad de datos y establecer una muestra de entrenamiento y otra de validación.
CONCLUSIONESEn los pacientes adultos con corazón univentricular y paliados con técnica de Fontan, la elevación de CA125 se asocia con mayor prevalencia de complicaciones clínicas.
Los pacientes con cifras de CA125 ≥ 20 U/ml, FIB4 ≥ 0,75 y ADE ≥ 14,5% presentan una probabilidad muy alta de fracaso de la circulación de Fontan. Este modelo deberá validarse en futuros estudios prospectivos y en relación con variables hemodinámicas y aparición de eventos clínicos.
FINANCIACIÓNEl trabajo no ha precisado ninguna fuente de financiación.
CONTRIBUCIÓN DE LOS AUTORESTodos los autores han contribuido a la realización del presente trabajo. F. Buendía Fuentes y J. Rueda Soriano contribuyeron especialmente en la idea inicial y el protocolo del estudio, además de redactar y supervisar el artículo. P. Jover Pastor y S. Lozano Edo contribuyeron en la redacción del proyecto para el comité ético y en la recogida de datos. M.A. Arnau Vives realizó el análisis estadístico del artículo. M. Rodríguez Serrano, J. Aguero y A. Osa Sáez contribuyeron en la redacción y la corrección del artículo. I. Conde Amiel y V. Aguilera Sancho-Tello asesoran sobre las variables por analizar y contribuyeron a la corrección del artículo. L. Martínez Dolz supervisó y corrigió el artículo.
CONFLICTO DE INTERESESNinguno.
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Los pacientes con fisiología univentricular paliados con técnica de Fontan presentan un elevado riesgo de complicaciones clínicas.
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Los biomarcadores que se suele utilizar en pacientes con fisiología biventricular no están tan consolidados en pacientes con paliación tipo Fontan.
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El CA125ha demostrado su utilidad en pacientes con insuficiencia cardiaca añadiendo una mejor caracterización de los patrones de congestión.
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En pacientes con circulación tipo Fontan, sería muy útil disponer de medios no invasivos que aportaran información diagnóstica y pronóstica.
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El presente trabajo identifica por primera vez el CA125 como un biomarcador útil en pacientes con paliación tipo Fontan.
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Se propone una estimación del riesgo basado en 3 biomarcadores de fácil determinación en la práctica clínica (CA125, ADE y FIB4) para identificar a los pacientes con perfil clínico desfavorable.
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Se presentan unos puntos de corte para estos 3 biomarcadores (CA125 ≥ 20 U/ml, FIB4 ≥ 0,75 y ADE ≥ 14,5%) que permiten una correcta caracterización del riesgo de complicación clínica.
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Se propone este modelo para una validación externa en futuros estudios prospectivos y multicéntricos.