Estudios de genoma completo han demostrado asociación entre polimorfismos de nucleótido simple (SNP) y enfermedad coronaria e infarto agudo de miocardio en diversas regiones cromosómicas: 1p13.1, 2q36.3, 9p21 y 10q11.21. Los SNP de 9p21 conforman un haplotipo de riesgo; las asociaciones detectadas en esta región han sido replicadas en diversas poblaciones y se los ha encontrado asociados con otras afecciones como aneurisma aórtico abdominal e intracraneal, rigidez arterial y calcio coronario. El haplotipo en 9p21 está localizado en una zona sin anotación génica, cercana a los genes reguladores del ciclo celular CDKN2A y CDKN2B. En las restantes regiones, los SNP asociados se encuentran en genes con funciones conocidas en la enfermedad aterosclerótica. Se ha demostrado que la incorporación de información genética de los SNP de riesgo de 9p21 mejora la predicción del riesgo cardiovascular a largo plazo estimado por medio del score de Framingham y permite la reclasificación de individuos en categorías más precisas. Se han realizado estudios de expresión de CDKN2A, CDKN2B y ANRIL que han demostrado que están corregulados y se asocian con SNP de 9p21, así como con la severidad aterosclerótica, lo que apunta a la relevancia de esta región en la enfermedad coronaria.
Palabras clave
Las enfermedades cardiovasculares constituyen la principal causa de mortalidad en los países industrializados. Desde 1996, la enfermedad coronaria (EC) ocasiona en España aproximadamente el 31% de la mortalidad cardiovascular, en la que el infarto de miocardio (IM) es la causa más frecuente (61%). En 2005 se produjeron en España 72.950 casos de IM, de los que un 60% ingresó en hospitales y el 40% falleció antes de llegar. El coste en atención sanitaria a las enfermedades coronarias ascendió a 1.953 millones de euros durante el año 20031.
Estudios epidemiológicos y con animales de laboratorio han determinado la existencia de factores de riesgo cardiovascular (FRCV) predisponentes a EC, como colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL), edad, obesidad, tabaquismo, bajas cifras de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL), triglicéridos, diabetes mellitus e hipertensión arterial2. Además, existe un componente genético confirmado por estudios con gemelos monocigóticos y otros estudios en los que la historia familiar de EC está asociada con la aparición de eventos coronarios.
Desde el punto de vista genético, la EC se clasifica como una enfermedad compleja, aunque existen formas de presentación de herencia mendeliana simple como en la hipercolesterolemia familiar, causada por mutaciones en los genes del receptor de LDL PCSK9 y ApoB2. La principal diferencia consiste en que las enfermedades mendelianas las causan mutaciones en un gen que ocasionan un cambio funcional deletéreo en la proteína codificada y, por lo tanto, implican un riesgo elevado de que aparezca la enfermedad, mientras que las enfermedades complejas tienen causa en la interacción entre polimorfismos de pequeño efecto en múltiples genes con factores de riesgo ambientales.
Con el objetivo de cartografiar los genes causales de la EC, se han empleado estudios de ligamiento y de asociación. Los primeros siguen un diseño de estudio familiar en el que se genotipifican (Tabla 1) microsatélites distribuidos por todo el genoma, lo que conduce a la identificación de genes como MEF2A3, ALOX5AP4 y TNFSF45. Los estudios de asociación generalmente tienen un diseño de casos y controles y estudian genes candidatos presumiblemente implicados en la fisiología de la enfermedad, de modo que se basan en una hipótesis previa. Mediante la comparación de las frecuencias de polimorfismos genéticos entre casos y controles, se concluye si el gen se encuentra asociado con la enfermedad o no. El tipo de polimorfismo más usado en estos estudios son los polimorfismos de nucleótido simple (SNP) consistentes en el cambio de una base en la secuencia de ADN. Las limitaciones más importantes de los estudios de asociación son: la falta de replicabilidad en diferentes poblaciones, el pequeño tamaño muestral y consecuentemente el bajo poder estadístico, errores de genotipificación, imprecisa caracterización clínica de la enfermedad, inadecuada selección de casos y controles y presencia de subestructura poblacional6.
Tabla 1. Glosario de términos genéticos usados en el manuscrito
| Término | Concepto |
| Genotipificación | Determinación del genotipo de un individuo para una variación genética, ya sea polimorfismo o mutación |
| Transcripto | Cada una de las variantes de ARN mensajero resultante del empalme alternativo característico de los genes humanos |
| Equilibrio de Hardy-Weinberg | Modelo matemático que establece que la composición genética de una población se mantiene constante a través de las generaciones en ausencia de la acción de mutación, selección natural y otras fuerzas evolutivas |
| Alelo menor | Para dos alelos A (0,7) y B (0,3) de un polimorfismo, es el que posea menor frecuencia relativa (B) |
Mediante metaanálisis de estudios de casos y controles, ha sido posible detectar la asociación de algunos polimorfismos con el IM (MTHFR-C677T, CETP-TaqlB, PON1-Q192R, eNOS Glu298Asp, Protrombina G20210A, F5, AT1R 1166 A/C, ApoB [Xba, EcoRI, Ins/Del], ApoE ¿4/¿4, ACE DD, LPL Ser447Ter), pero muchas de estas asociaciones representan falsos positivos7.
El objetivo del presente artículo es revisar los nuevos avances en el componente genético de la enfermedad coronaría, basándonos en los estudios de asociación de genoma completo (GWAS, genome-wide association studies) y su potencial utilidad clínica.
Estudios de asociación de genoma completoRecientemente, los GWAS se han utilizado con éxito en el descubrimiento de loci asociados con EC, IM, diabetes mellitus tipo 2, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, enfermedad bipolar y otras detalladas en el catálogo de estudios GWAS8. Estos estudios se basan en el análisis genético de grandes muestras de casos y controles mediante genotipificación de miles de SNP distribuidos por todo el genoma (no se basan en hipótesis previa) por medio de microchips de ADN. Los resultados del proyecto HapMap sobre las frecuencias genotípicas y estructura haplotípica han permitido la selección de los SNP mínimos que hay que genotipificar en estudios GWAS9 y que permiten capturar la mayor parte de la variabilidad genética común existente en el genoma humano.
Las ventajas de los GWAS con respecto a los estudios genéticos de casos y controles provienen de la utilización de grandes tamaños muestrales, la genotipificación automatizada de los SNP de todo el genoma —por lo tanto, no restringida a genes candidatos—, la realización de controles de calidad de las muestras con vistas a excluir duplicidades, comprobar sexo, evidencias de parentesco familiar y ancestralidad. Además, realizan un control de calidad de SNP para excluir del análisis aquellos con datos perdidos, que presenten desviaciones del equilibrio Hardy-Weinberg en controles, que se caractericen por una frecuencia del alelo<1% o que la tasa de genotipificación sea < 80-90%. Los SNP se eligen teniendo en cuenta un criterio de significación estadística que mantiene la tasa de falsos positivos dentro de límites aceptables y los resultados han de replicarse en otras poblaciones para que una asociación se considere como definitiva9, 10.
Entre las limitaciones de estos estudios hemos de considerar la dificultad para detectar loci con pequeños efectos, la elección preferente de SNP, por lo que otros polimorfismos como la variación del número de copias (VNC) y microsatélites no se han analizado, que no se evalúa la contribución de SNP de baja frecuencia y que estos estudios se han realizado generalmente en individuos europeos, por lo que otros grupos poblacionales no han sido estudiados.
Estudios de asociación de genoma completo en enfermedad coronaria e infarto de miocardio (región 9p21)Estudios GWAS recientes han hallado una nueva región sin genes anotados (9p21) asociada con EC9, 11, 12 e IM13, con relación independiente de su asociación con FRCV. La zona 9p21 contiene diversos SNP en desequilibrio de ligamiento, como rs1333049, rs10757274, rs10757278, rs2383206 y rs2383207; rs1333049 es el que ha mostrado mayor evidencia de asociación (odds ratio [OR]=1,24; intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,2-1,29). La evaluación mediante metaanálisis de alrededor de 40.000 sujetos mostró que el 25% de los europeos poseen dos copias del alelo de riesgo de rs1333049, lo cual resulta en un incremento en el riesgo de EC de 1,614. Además, estos SNP se han asociado con aneurisma de aorta abdominal e intracraneal, rigidez arterial, daño miocárdico por espasmo coronario, estenosis coronarias significativas y calcio coronario6.
Estudios de expresión génica en la región cromosomal 9p21De todos los loci asociados con EC e IM, la región 9p21 es la más replicada y la que ha mostrado mayor fortaleza de asociación, razón por la que se ha intentado determinar el mecanismo molecular subyacente a dicha relación. El haplotipo de riesgo cardiovascular en 9p21 se localiza en una zona sin genes anotados, cercana al cluster INK4a/ARF compuesto por los genes supresores de tumores CDKN2A y CDKN2B, que están implicados en la causalidad de diversos canceres. Adyacente a ellos, se identificó un gen de un ARN antisentido no codificante denominado ANRIL15. Diversos grupos han evaluado la expresión de CDKN2A/2B/ANRIL y su asociación con los SNP de riesgo en 9p21.
Así, Broadbent et al16, usando QRT-PCR, detectaron la expresión del transcripto ANRIL (DQ485453) en músculo liso coronario primario, en macrófagos y muestras de endarterectomía carotídea y de aneurisma aórtico abdominal. Jarinova et al17 demostraron que ANRIL tiene cuatro secuencias conservadas evolutivamente, una de las cuales (CNS3) potencia la expresión génica cuando se amplifica a partir del homocigoto de riesgo en comparación con el de referencia. Folkersen et al18 identificaron ocho nuevos transcriptos de ANRIL en células linfoblastoides, placas de arterias carotídeas, aorta media y mamaria. Holdt et al19 analizaron la expresión génica en células mononucleares de sangre periférica de enfermos coronarios, placas carotideas, aórticas y femorales. Estos estudios confirman que el único gen que manifiesta expresión diferencial es ANRIL en asociación con SNP de riesgo en 9p21 y con la severidad aterosclerótica.
Por otro lado, Mathews et al20 demostraron que, en placas de muestras de endarterectomía coronaria, la musculatura lisa experimenta senescencia asociada a la sobreexpresión proteica de CDKN2A (p16) y p21 medida por Western blotting. Adicionalmente, ratones knockout para varios genes supresores de tumores, como p19ARF, p53, p27Kip1 y pRB, manifiestan un agravamiento de la aterosclerosis21, lo que evidencia el papel de las proteínas de control del ciclo celular en esta enfermedad.
En resumen, los estudios de expresión génica en 9p21 muestran que los genes CDKN2A, CDKN2B y ANRIL se expresan en tejidos ateroscleróticos y están corregulados transcripcionalmente. El gen ANRIL posee diversos transcriptos, cuyos niveles de expresión muestran la más fuerte correlación con genotipos de SNP de riesgo en 9p21 en comparación con CDKN2A/2B. ANRIL también ha sido identificado como un gen de susceptibilidad en estudios GWAS de diabetes tipo 222, glioma23 y carcinoma basal24.
Estudios de asociación de genoma completo en enfermedad coronaria e infarto de miocardio (otras regiones cromosómicas)En los estudios GWAS también se ha obtenido asociación con EC e IM en SNP de otras regiones cromosomales diferentes de 9p21. A continuación se describen algunos de estos estudios y las características de los más replicados.
El SNP rs599839 (1p13.1) es de particular importancia porque ha sido asociado con valores incrementados de cLDL, EC e IM, es decir, tanto con un FRCV como con su consecuencia clínica. La variante rs599839 se localiza en la región intergénica colindante con los genes PSRC1/CELSR2/SORT. Mientras que la función de los dos primeros es desconocida, SORT1 (sortilina 1) es un receptor de superficie celular multiligando que une RAP (proteína asociada al receptor LDL), lipoproteinlipasa, apolipoproteína A-V, y participa en endocitosis y tráfico intracelular de proteínas25. Linsel-Nitschke et al25, utilizando perfiles de expresión genómica de sangre total, hallaron que el alelo G de rs599839 se asoció con un alto nivel de expresión de SORT1, concentración disminuida de cLDL y una disminución del 9% del riesgo de EC. Dicha conexión está sustentada porque la sobreexpresión de sortilina 1 en células HEK293 transfectadas con ADNc de SORT1 resultó en un incremento de la absorción de cLDL por ellas. Los autores plantean un posible mecanismo de acción consistente en la unión de cLDL al receptor sortilina en la membrana citoplásmica y posterior endocitosis del cLDL. Kathiresan et al26, usando datos de expresión global de hígado humano, hallaron que rs599839 condiciona la cantidad de ARNm de PSRC1/CELSR2/SORT1 con un efecto regulatorio más fuerte para SORT1. Posteriormente, Musunuru et al27 cartografiaron el haplotipo 1p13 encargado de la asociación con cLDL e identificaron el SNP rs12740374 como una variante que crea un sitio de unión a factores de transcripción C/EBP alterando la expresión hepática de SORT1. Utilizando sobreexpresión génica y knockdown mediante siARN para SORT1 en hígado de ratón, estos autores demostraron que este gen altera la concentración de cLDL. La importancia de esta nueva vía viene dada por una diferencia del 40% de riesgo de IM entre los homocigotos alternativos de 1p13, un efecto comparable al de variantes frecuentes de LDLR y PCSK9. La frecuencia del alelo menor de 1p13 es del 30% en europeos y está presente en otras poblaciones, por lo que este locus se considera un determinante de riesgo global de IM27. En otro estudio el alelo A de rs599839 se asoció con una susceptibilidad incrementada al desarrollo de EC (1,29; IC del 95%, 1,18-1,4)28.
El polimorfismo intrónico rs6922269 se localiza en el gen MTHFD1L. Este gen codifica una enzima mitocondrial encargada de la síntesis de formas del tetrahidrofolato. La posibilidad de una conexión funcional entre MTHFD1L y la EC está sustentada porque su actividad condiciona la concentración de homocisteína plasmática11.
El SNP rs2943634 se localiza en la región 2q36.3 donde sólo existe un seudogén (ENSG00000197218) anotado. El SNP rs501120 se localiza corriente arriba de CXCL12, quimiocina con un papel central en regeneración tisular en cardiopatía isquémica y angiogénesis a través de su actividad de reclutamiento de células progenitoras endoteliales11. El SNP rs2943634ha sido asociado con hipertensión arterial y baja concentración de cHDL en la cohorte MORGAN29.
El SNP rs17228212 se localiza en el gen SMAD3, modulador transcripcional activado por TGFβ que participa en el crecimiento y la inhibición celular, procesos fundamentales en la progresión de la placa aterosclerótica11. Este SNP ha sido asociado con colesterol distinto del cHDL en el estudio MORGAN29, suponiendo que su efecto en la EC esté mediado por su asociación con este FRCV. El SNP rs9818870 se encuentra en el gen MRAS, que pertenece a la superfamilia RAS de proteínas de unión a GTP y tiene alta expresión en el corazón. Se ha señalado que participa en señalización de moléculas de adhesión, proceso importante en la fase inicial de la enfermedad aterosclerótica. rs9982601 es una variante localizada en SLC5A3, el cual participa en el transporte de Na+ y mioinositol en respuesta al estrés hipertónico11.
El SNP rs12526453 está localizado en el gen PHACTR1. El gen codifica un inhibidor de la actividad enzimática de la proteína fosfatasa 1, encargada de desfosforilar residuos de serina y treonina en proteínas30.
El polimorfismo rs17465637 se localiza en el gen MIA3, que desempeña funciones en el crecimiento y la inhibición celular11. Por último, el SNP rs3184504 se localiza en el gen SH2B3, que codifica una proteína adaptadora de la vía de señalización intracelular de activación de linfocitos T30. En la Tabla 2 aparece una relación de los SNP mencionados y otros, extraídos del catálogo de GWAS8 utilizando los términos de búsqueda «coronary heart disease» y «myocardial infarction». Es de interés destacar que tras la identificación de los loci de interés se deben realizar ensayos colaterales (expresión génica y proteica, knock-out/down, actividad biológica) para explicar las asociaciones e identificar blancos terapéuticos de potencial interés clínico.
Tabla 2. Polimorfismos de nucleótido simple asociados a enfermedad coronaria e infarto de miocardio en poblaciones europeas
| SNP (dbSNP) | Gen/cromosoma | Frecuencia del alelo de riesgo en controles | Odds ratio | Tendencia, p |
| WTCCC9 | ||||
| rs17672135 C/T | FMN2 | Alelo T 86% | 1,32 (0,79-2,22) | 1,04×10−4 |
| rs383830 A/T | 5q21 | Alelo T 78% | 1,92 (1,4-2,63) | 5,72×10−6 |
| rs6922269 A/G | MTHFD1L | Alelo A 25% | 1,65 (1,32-2,06) | 6,33×10−6 |
| rs8055236 G/T | 19q12 | Alelo G 80% | 2,23 (1,56-3,17) | 9,73×10−6 |
| rs688034 C/T | SEZ6L | Alelo T 31% | 1,62 (1,34-1,95) | 6,9×10−6 |
| rs1333049 C/G | 9p21 | Alelo C 47% | 1,9 (1,61-2,24) | 1,79×10−14 |
| rs7250581 | 19q12 | Alelo G 78% | 1,40 (1,05-1,86) | 9,12×10−6 |
| Samani et al11 | ||||
| rs1333049 C/G | 9p21 | Alelo C 47% | 1,37 (1,27-1,49) | 1,8×10−14 |
| rs6922269 A/G | MTHFD1L | Alelo A 25% | 1,23 (1,13-1,35) | 6,33×10−6 |
| rs2943634 A/C | 2q36.3 | Alelo C 66% | 1,22 (1,11-1,33) | 1,19×10−5 |
| rs599839 A/G | PSRC1 | Alelo A 77% | 1,24 (1,12-1,38) | 2,19×10−5 |
| rs17465637 A/C | MIA3 | Alelo C 71% | 1,23 (1,12-1,34) | 1×10−5 |
| rs501120 A/G | 10q11.21 | Alelo T 87% | 1,24 (1,09-1,41) | 1,31×10−3 |
| rs17228212 C/T | SMAD3 | Alelo C 70% | 1,19 (1,09-1,3) | 1,18×10−4 |
| McPherson et al12 | ||||
| rs10757274 A/G | 9p21 | Alelo G 49% | 1,29 (1,09-1,52) | — |
| rs2383206 A/G | 9p21 | Alelo G 73% | 1,26 (1,07-1,48) | — |
| Helgadottir et al13 | ||||
| rs2383207 A/G | 9p21 | Alelo G 49% | 1,25 (1,17-1,34) | 1,3×10−11 |
| rs10757278 C/T | 9p21 | Alelo G 45% | 1,29 (1,21-1,38) | 3,6×10−14 |
| Kathiresan et al28 | ||||
| rs12526453 C/G | PHACTR1 | Alelo C 65% | 1,13 (1,09-1,17) | 6,54×10−10 |
| rs6725887 C/T | WDR12 | Alelo C 14% | 1,16 (1,1-1,22) | 4,29×10−7 |
| rs9982601 C/T | SLC5A3/MRPS6/KCNE2 | Alelo T 13% | 1,19 (1,13-1,27) | 2,12×10−9 |
| rs4977574 A/G | 9p21 | Alelo G 56% | 1,28 (1,24-1,33) | 1,08×10−41 |
| rs1746048 C/T | CXCL12 | Alelo C 84% | 1,19 (1,13-1,25) | 8,14×10−11 |
| rs646776 A/G | CELSR2/PSRC1/SORT1 | Alelo T 81% | 1,18 (1,12-1,25) | 9,36×10−11 |
| rs17465637 A/C | MIA3 | Alelo C 72% | 1,13 (1,09-1,19) | 1,33×10−8 |
| rs1122608 G/T | LDLr | Alelo G 75% | 1,14 (1,09-1,19) | 1,49×10−8 |
| rs11206510 C/T | PCSK9 | Alelo T 81% | 1,15 (1,1-1,21) | 2,02×10−8 |
| Gudbjartsson et al30 | ||||
| rs3184504 C/T | SH2B3 | Alelo T | 1,13 (1,08-1,18) | 8,06×10−8 |
| Trégouët et al31 | ||||
| rs2048327(SLC22A3) | SLC22A3-LPAL2-LPA | CCTC: 0,021 | CCTC: 1,82 (1,56-2,11) | 4,2×10−15 |
| rs3127599 (LPAL2) | CTTG: 0,178 | CTTG: 1,2 (1,13-1,27) | 1,19×10−9 | |
| rs7767084, rs10755578(LPA) | WTCCC | |||
| Clarke et al32 | ||||
| rs10455872 | LPA | Alelo G 7% | 1,7 (1,49-1,95) | 3,6×10−166 |
| rs3798220 | Alelo C 2% | 1,92 (1,48-2,49) | 5,9×10−51 | |
| Erdmann et al33 | ||||
| rs9818870 C/T | MRAS | — | 1,15 (1,11-1,19) | 7,44×10−13 |
| rs7048915 A/G | GLIS3 | — | 0,95 (0,92-0,99) | 0,0073 |
| rs2259816 A/C | HNF1A/C12orf43 | — | 1,08 (1,05-1,11) | 4,81×10−7 |
dbSNP: base de datos de los polimorfismos de nucleótido simple; SNP: polimorfismos de nucleótido simple.
Los datos de frecuencia del alelo de riesgo provienen de sujetos controles. En caso de que el SNP se localice en región génica no anotada, se apunta la región cromosomal. Los valores de odds ratio pertenecen al modelo genético del alelo de riesgo en homocigosis.
Las tablas de riesgo cardiovascular son modelos matemáticos basados en estudios prospectivos de cohorte que modelan el riesgo de padecer enfermedad cardiovascular al cabo de un tiempo, en función de determinados factores de riesgo. Desde mediados del siglo xx , el estudio de Framingham desarrolló la primera tabla de riesgo, y posteriormente se han creado otras como PROCAM, QRISK, ASSIGN, etc.34.
Sin embargo, la medición aislada de FRCV (valores lipídicos) se ha demostrado como un marcador ineficiente para predecir el riesgo cardiovascular, ya que están afectados por numerosas variables. Por su parte, los polimorfismos genéticos se mantienen constantes a lo largo de la vida, lo que confiere gran valor al cribado genético. Diversos grupos han trabajado en la incorporación de SNP a las tablas de riesgo cardiovascular para elaborar modelos que incrementen el poder de predicción respecto al uso aislado de FRCV y permitan reclasificar a los sujetos hacia categorías de riesgo más precisas. La reclasificación consiste en evaluar estadísticamente si la incorporación de un score de riesgo genético (formado por diversos SNP) desplaza casos hacia categorías de riesgo altas más frecuentemente que a categorías bajas y mueve a los controles hacia categorías de riesgo bajas más frecuentemente que a categorías altas34.
Humphries et al34 investigaron la predicción de riesgo coronario analizando a sujetos del Northwick Park Heart Study II durante 10,8 años. El área bajo la curva ROC resultante del modelo integrado por los FRCV edad, triglicéridos, colesterol total, tabaquismo y presión arterial sistólica fue de 0,66 (0,61-0,7). En el caso de un modelo compuesto por SNP en genes UCP2, ApoE, LPL y ApoA4, el valor fue 0,62 (0,58-0,66). El modelo que integra variables genotípicas y ambientales (área bajo la curva, 0,72 [0,68-0,76]) mostró un incremento significativo en el poder predictivo de la ecuación de Framingham con respecto a los modelos aislados.
Brautbar et al35, en un estudio de seguimiento de 10.000 pacientes de la cohorte ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) durante 14,6 años, analizaron la predicción de IM, revascularización coronaria y muerte cardiaca, y genotipificaron un SNP de 9p21 (rs10757274). Los autores reclasificaron al 1,3 y el 0,8% de los sujetos respecto a las ecuaciones de Framingham; la mayor influencia del alelo de 9p21 se observó en las categorías de riesgo intermedio. Morrison et al36 realizaron un estudio de seguimiento de la cohorte ARIC para la aparición de eventos cardiovasculares durante una media de 13 años y genotipificaron 116 SNP; construyeron un score que se asoció significativamente con EC en individuos de raza negra (razón de riesgos [RR]=1,2; IC del 95%, 1,11-1,29) y europeos (RR=1,1; IC del 95%, 1,06-1,14). El área bajo la curva ROC calculada con el score de riesgo y FRCV fue significativamente mayor que la calculada solamente teniendo en cuenta dichos factores en individuos de raza negra, pero en europeos el resultado no fue significativo.
Paynter et al37 efectuaron el seguimiento durante 10,2 años de 22.129 mujeres europeas profesionales de la salud del Women's Genome Health Study, y genotipificaron el SNP rs10757274, el cual se asoció con la presencia de eventos cardiovasculares (RR=1,25; IC del 95%, 1,04-1,51). Sin embargo, la adición de este SNP a un modelo predictivo unido a FRCV (proteína C reactiva e historia familiar de IM) no tuvo efecto en la discriminación del modelo.
McGeachie et al38 utilizaron el estudio prospectivo MESA de marcadores de aterosclerosis subclínica. Los autores elaboraron un modelo de predicción de calcificación coronaria con 13 SNP y un marcador informativo de ancestralidad. Las variables clínicas fueron sexo, edad, peso, tabaquismo y diabetes mellitus. Demostraron un incremento significativo del área bajo la curva ROC del 85% cuando se comparó el modelo (SNP y variables clínicas) con modelos que incluyen solamente los SNP (77%) o variables clínicas (78,3%). En España, Ferrer inCode y GenDiag, dos compañías privadas, han producido un test de predicción de riesgo cardiovascular llamado Cardioincode (http://www.ferrerincode.com) que mejora la predicción basada en los FRCV y 11 SNP con asociación procedentes de estudios GWAS.
A pesar de que las diferencias estadísticas obtenidas en los anteriores estudios no alcanzan una magnitud que derive en un interés clínico inmediato y los modelos de predicción sólo tienen uso poblacional y no individual, son de relevancia, ya que los SNP asociados, a pesar de poseer riesgos moderados, son de alta frecuencia en la población general, por lo que la información epidemiológica que aportan es de gran valor. Debido a que los estudios GWAS son un área activa de investigación, es posible en un futuro la elaboración de mejores modelos de predicción que incluyan mayor cantidad de SNP asociados con EC, IM y FRCV, así como otros tipos de polimorfismos como VNC recientemente estudiados por GWAS39.
Conflicto de interesesNinguno.
Recibido 3 Agosto 2010
Aceptado 27 Enero 2011
Autor para correspondencia: Unidad de Investigación, Servicio de Nefrología, Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín, Universidad de Las Palmas de Gran Canaria, 35010 Las Palmas de Gran Canaria, España. jrodperd@gobiernodecanarias.org