Palabras clave
INTRODUCCIÓN
Se considera que la determinación del pronóstico de los pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) es un instrumento necesario para estratificar su riesgo y valorar el posible impacto de las diferentes intervenciones terapéuticas. Recientemente, los investigadores del estudio GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) desarrollaron un score que permite predecir la mortalidad a los 6 meses del alta tras sufrir un SCA1. Dicho score es un modelo logístico predictor que, a partir de nueve variables pronósticas (fig. 1), proporciona la probabilidad de morir por cualquier causa durante los primeros 6 meses del alta. Se creó el mencionado modelo y se validó en más de 20.000 pacientes reclutados entre 1999 y 20031. La aplicación del score GRACE fue rápidamente recomendada por las guías de práctica clínica para la estratificación de riesgo en el SCA2,3. No obstante, debido a la variabilidad geográfica en las características de los pacientes y en los patrones asistenciales de los distintos sistemas sanitarios4,5, antes de utilizar y aplicar un modelo probabilístico fuera del ambiente donde fue creado, son necesarias validaciones más contextualizadas para asegurarse de que no proporciona probabilidades erróneas6,7.
El objetivo de nuestro estudio es validar el score GRACE predictor de mortalidad a 6 meses tras sufrir un SCA a partir de sus capacidades de calibración y de discriminación, para así poder asegurar que el modelo predice bien la mortalidad en un contexto como el de una cohorte contemporánea de pacientes con SCA ingresados en un hospital de España y sometidos mayormente a estrategia de revascularización percutánea.
MÉTODOS
Pacientes
Se trata de un estudio de validación en el que se recogieron variables demográficas, clínicas y angiográficas y relativas al manejo y las complicaciones intrahospitalarias, desde febrero de 2004 a febrero de 2009, de forma prospectiva en la base de datos de la unidad de hospitalización de nuestro servicio. La información fue recogida por los cardiólogos a cargo de dicha unidad. Los pacientes fueron tratados a criterio de sus médicos responsables y el estudio fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica de nuestro centro. Constituyeron la población de estudio todos los pacientes consecutivos que ingresaron por SCA entre febrero de 2004 y febrero de 2009. La cohorte inicial fue de 1.361 pacientes; 86 fallecieron durante el ingreso. Se disponía de datos sobre el total de las variables pronósticas integradas en el score GRACE de 1.262 (99%) pacientes sobrevivientes al episodio índice. Se pudo determinar el estado vital de todos menos 79 (6,3%) pacientes. Para el estudio de validación, se excluyó a los pacientes sin datos válidos sobre el score GRACE y sobre el estado vital a los 6 meses del alta. Así, la cohorte final del estudio fue de 1.183 pacientes.
Variables y definiciones
El score GRACE permite estimar tanto la mortalidad como el combinado de muerte o reinfarto durante la fase hospitalaria como a los 6 meses del alta. La modalidad del score GRACE objetivo de validación en el presente trabajo es la que permite estimar el riesgo de muerte a los 6 meses del alta tras sufrir un SCA.
Los SCA se clasificaron en infarto agudo de miocardio (IAM) con elevación del ST (IAMCEST) y SCA sin elevación del ST (SCASEST) (angina inestable e IAM sin elevación del ST [IAMSEST]). Se definió IAMCEST en presencia de síntomas compatibles, elevación persistente (> 20 min) del segmento ST ≥ 1 mm en al menos dos derivaciones contiguas o en presencia de bloqueo de rama izquierda presumiblemente de nueva aparición y elevación de troponina I cardiaca (cTnI) ≥ 0,2 ng/dl (punto de corte, ≥ 0,2 ng/dl para el diagnóstico de IAM; reactivos Flex®, sistema Dimension®, Siemens Inc., Estados Unidos). Se definió IAMSEST en presencia de síntomas compatibles, cTnI ≥ 0,2 ng/dl y/o cambios dinámicos del segmento ST (descenso del ST ≥ 1 mm o elevación no persistente en al menos dos derivaciones contiguas). La angina inestable se definió en presencia de dolor torácico que lo indicara, con o sin alteraciones de repolarización en el electrocardiograma basal. La concentración sérica de cTnI tenía que ser < 0,2 ng/dl tras las primeras 24 h de la aparición de síntomas.
Análisis estadístico
Las variables cuantitativas se presentan como media ± desviación estándar o con la mediana [intervalo intercuartílico]. Las variables cualitativas se expresan como frecuencias y porcentajes. Se utilizó el test de la χ2 o el test exacto de Fisher, según procediese, para comparar las variables cualitativas y el test de la t de Student para la comparación de las variables cuantitativas.
Cálculo del score GRACE
El score GRACE se calculó en cada paciente mediante la asignación de la puntuación correspondiente a cada una de las nueve variables pronósticas que lo componen: edad, antecedente de insuficiencia cardiaca, antecedente de IAM, frecuencia cardiaca y presión arterial sistólica al ingreso, depresión del segmento ST, creatinina sérica al ingreso, elevación de enzimas o marcadores de necrosis miocárdica y ausencia de revascularización coronaria percutánea durante el ingreso (fig. 1). Se establecieron tres categorías de riesgo utilizando los puntos de corte establecidos en el estudio GRACE8. Así, en la categoría de riesgo bajo, el score GRACE fue de 27-99 puntos para IAMCEST y de 1-88 para el SCASEST; en la categoría de riesgo intermedio, 100-127 para IAMCEST y 89-118 para el SCASEST, y en la categoría de riesgo alto, 128-263 para el IAMCEST y 119-263 para el SCASEST.
Fig. 1.Score de riesgo y nomograma del estudio GRACE para la predicción de mortalidad por cualquier causa a los 6 meses del alta (adaptado de Eagle et al1). FC: frecuencia cardiaca; IAM: infarto de miocardio; PAS: presión arterial sistólica.
Calibración
La calibración del modelo se ha evaluado mediante la prueba de bondad de ajuste de Hosmer-Lemeshow9,10. Esta prueba se utiliza mayormente para validar un modelo que se acaba de crear, pero resulta igualmente útil para validar con una base de datos externa un modelo logístico ya existente, como es el caso que nos ocupa. La prueba de Hosmer-Lemeshow estima un estadístico C a partir de la diferencia entre valores de mortalidad observados en la realidad y los esperados por el modelo en distintos grupos de riesgo. Cuanto menor sea el valor del estadístico, mejor calibra el modelo. Un valor de p > 0,05 indica que el modelo ajusta bien los datos y, por lo tanto, predice bien la probabilidad de morir de los pacientes. Se evaluó la calibración del score GRACE en el conjunto de la población y por subgrupos según el tipo de SCA (IAMCEST y SCASEST). Posteriormente se probó la calibración del score en las categorías de riesgo bajo, intermedio y alto en los tres grupos anteriores (total de la muestra, IAMCEST y SCASEST).
Discriminación
La discriminación del score GRACE se determinó a partir de su capacidad para distinguir a los pacientes que morirán durante los 6 meses tras el alta de los que sobrevivirán. La capacidad de discriminación se ha analizado mediante el cálculo del valor del área bajo la curva receiver operating characteristic (AUC-ROC). Un modelo con AUC-ROC entre 0,8 y 0,9 se considera que tiene buena capacidad de discriminación11. El valor del AUC-ROC se ha calculado en el conjunto de la población, en los pacientes con IAMCEST y en aquellos con SCASEST. Debido a que en nuestro estudio la proporción de procedimientos de revascularización coronaria percutánea realizados durante el ingreso fue mucho mayor que la de la cohorte original del registro GRACE, también probamos la validez del modelo en los grupos con y sin revascularización coronaria percutánea durante el ingreso.
Seguimiento
El seguimiento clínico para averiguar el estado vital a los 6 meses del alta se realizó de forma retrospectiva en el periodo comprendido entre junio y agosto de 2009 y se llevó a cabo mediante la revisión de la historia clínica y las bases de datos de nuestro centro. Se disponía de información sobre el estado vital de todos menos 79 (6,3%) pacientes. El análisis estadístico se ha llevado a cabo con el paquete estadístico SPSS® v.15.0 y MedCalc® v.9.2.0.
RESULTADOS
Características basales
En total, se evaluó a 1.183 pacientes; 459 (38,8%) presentaron IAMCEST y 724 (61,2%), SCASEST (166 [22,9%], angina inestable); 580 (49%) pertenecían a la categoría de riesgo alto (tabla 1). La frecuencia de aparición de las variables del score GRACE en nuestra cohorte y en la cohorte de derivación se resume en las tablas 2 y 3. Las proporciones de varones, diabetes mellitus y elevación de marcadores de necrosis miocárdica fueron significativamente mayores en nuestra serie que las de fumadores o ex fumadores, IAM previo e insuficiencia cardiaca previa, que fueron significativamente mayores en la cohorte de derivación del score GRACE. Las medias de presión arterial sistólica y creatinina sérica al ingreso fueron ligera pero significativamente menores en nuestra cohorte.
Manejo, complicaciones intrahospitalarias y tratamiento al alta
Durante la hospitalización, la proporción de revascularizaciones coronarias por vía percutánea fue mayor en nuestra serie (el 71,5 frente al 26,6%; p < 0,001), así como la de la prescripción de tienopiridinas, heparinas y estatinas (p < 0,001). En cambio, las tasas de trombolisis, prescripción de ácido acetilsalicílico, inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II), bloqueadores beta (BB), antagonistas del calcio, inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa (anti-GPIIb/ IIIa) y diuréticos fueron mayores en el registro GRACE (p < 0,001) (tabla 3). En nuestra cohorte se observó mayor tasa de complicaciones intrahospitalarias salvo para el shock cardiogénico cuya incidencia fue ligeramente mayor en el estudio GRACE (el 0,6 frente al 1,3%; p = 0,05).
Al alta, los pacientes de nuestra serie recibieron más frecuentemente tratamiento con tienopiridinas, IECA o ARA-II y estatinas (p < 0,001) (tabla 3).
Mortalidad
A los 6 meses del alta, 52 (4,4%) pacientes fallecieron (17 [3,7%] en el grupo de IAMCEST y 35 [4,8%] en el de SCASEST; p = 0,4). La figura 2 muestra la distribución de la mortalidad por cualquier causa a los 6 meses del alta, estratificada por categorías de riesgo bajo, intermedio y alto. Se observa que la tasa de mortalidad se incrementaba de forma significativa a medida que aumentaba la categoría de riesgo. Las diferencias observadas fueron significativas al comparar las tres categorías en cada grupo (total de la población, IAMCEST y SCASEST) y comparando las de riesgo intermedio frente a bajo en el conjunto de la muestra y en el IAMCEST. En cambio, no hubo diferencias significativas en la tasa de mortalidad entre las categorías de riesgo intermedio y bajo en el SCASEST (fig. 2).
Fig. 2. Mortalidad a los 6 meses en las tres categorías de riesgo en el total de la población, en el IAMCEST y en el SCASEST. *Comparación de las tres categorías en cada grupo. La comparación entre las categorías de riesgo intermedio y riesgo bajo fue p = 0,009 en toda la muestra, p = 0,02 en el IAMCEST y p = 0,6 en el SCASEST.
Calibración y discriminación
La calibración del modelo fue excelente en el conjunto de la población, en el IAMCEST y en el SCASEST (tabla 4). El análisis específico por grupos con y sin revascularización coronaria percutánea durante el ingreso no alteró la capacidad predictora ni la calibración del modelo. La mortalidad predicha por el modelo se aproximó a los valores reales en las tres categorías de riesgo, mucho más ajustadamente en las categorías de riesgo alto (tabla 5). El modelo validado mostró adecuada capacidad de discriminación con AUC-ROC de 0,86 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,807-0,916; p < 0,001) (fig. 3). La capacidad discriminativa del modelo también fue buena tanto en el IAMCEST como en el SCASEST (tabla 4).
Fig. 3. Curva ROC para el modelo en el conjunto de la población del estudio.
DISCUSIÓN
Las guías de práctica clínica enfatizan la importancia de la estratificación del riesgo de los pacientes con SCA2,3,12. Este hecho es de especial importancia en los pacientes en alto riesgo que se benefician más de un manejo agresivo, que paradójicamente a menudo no reciben13-16. Recientemente las guías de práctica clínica2,3 han recomendado la aplicación del score GRACE1. Sin embargo, la aplicación adecuada de un determinado score requiere validaciones más contextualizadas para asegurarse de que no proporciona probabilidades erróneas.
El hallazgo principal del presente trabajo es la validación del score GRACE por primera vez en un centro en España. El valor obtenido del estadístico C de Hosmer-Lemeshow fue > 0,1 en todos los análisis realizados, lo que permite afirmar que, en nuestra cohorte, el modelo calibra bien la probabilidad de morir a los 6 meses del alta tras sufrir un SCA. El poder discriminativo del modelo se probó mediante el AUC-ROC, que fue > 0,8 en todas las exploraciones realizadas. Con estos datos es posible concluir que el score GRACE ha quedado validado y que se trata de una herramienta clínica útil y fiable. La predicción de la probabilidad de morir a los 6 meses del alta que se ha obtenido es válida y ajustada al riesgo real que presentaron los pacientes de nuestra serie, tanto en el conjunto de la población como en el IAMCEST y el SCASEST. Aunque al estratificar a la población por categorías de riesgo se observó que el modelo ajusta mejor el riesgo de muerte en las categorías de riesgo alto, la tendencia a sobrestimar o subestimar el riesgo en las otras categorías fue muy ligera (< 0,7%) (tabla 5).
La mortalidad total a 6 meses en nuestro estudio (4,4%) coincide con la observada en el registro GRACE (4,8%)1. La mortalidad observada entre los que se presentaron con IAMCEST y los que sufrieron SCASEST (el 3,7 frente al 4,8%; p = 0,4) fue similar a la hallada en el mismo registro (el 4,8% en ambos grupos)17. La observación de mayor mortalidad a medida que aumentaba el score GRACE fue constante en el total de la población, en el IAMCEST y en el SCASEST. Esto es, el score calculado en categorías de riesgo bajo, intermedio y alto se asoció con diferencias significativas en la mortalidad entre las tres categorías de riesgo en los tres grupos. Estos hallazgos concuerdan con los observados en otros estudios donde la mortalidad se incrementaba a medida que aumentaba el score GRACE18-21. Aunque la comparación de la mortalidad entre las tres categorías de riesgo mostró diferencias significativas en el total de la muestra, en el IAMCEST y en el SCASEST (fig. 2), cuando comparamos la mortalidad entre las categorías de riesgo intermedio y bajo en el SCASEST no se detectaron diferencias significativas. En el análisis de resultados de un subestudio del registro MASCARA22, no se encontraron diferencias entre las categorías de riesgo intermedio y bajo en el SCASEST, por lo que se agruparon ambas en una única categoría para después compararla con la categoría de riesgo alto. Esto también concuerda con nuestro estudio, donde no hubo diferencias significativas en la mortalidad a los 6 meses entre las categorías de riesgo bajo e intermedio en el SCASEST (el 1,08 y el 1,55%, respectivamente; p = 0,6).
La mediana del score GRACE en el total de la muestra y en el SCASEST fue similar a la calculada por Ferreira-González et al22 y Elbarouni et al23. En cambio, en nuestro estudio la mediana del score en el IAMCEST fue menor que la hallada por Elbarouni et al23, lo que en parte puede explicarse por la diferente distribución de algunas variables pronósticas que integran el modelo en nuestro estudio. El poder de discriminación y la calibración del modelo en nuestra serie fueron excelentes y concuerdan con otro trabajo realizado en un país de nuestro entorno21. Es más, en nuestra serie ofrecemos una evaluación más «contemporánea» de la validez del modelo GRACE predictor de mortalidad a los 6 meses de seguimiento. Otra peculiaridad de nuestro trabajo es que el estudio de validación se llevó a cabo en una cohorte independiente del registro GRACE, lo cual lo convierte en un estudio de validación externa propiamente dicho, a diferencia del realizado por Elbarouni et al23, en el que parte de la cohorte del estudio de validación había contribuido al desarrollo del score GRACE.
La elevada proporción de revascularización coronaria percutánea encontrada en nuestra cohorte (71,5%) probablemente refleje la generalización del manejo agresivo del SCA en los últimos años. Además, nuestro estudio se llevó a cabo en un centro con disponibilidad local de cardiología intervencionista, a diferencia del estudio GRACE, que fue multicéntrico y la disponibilidad de este recurso no era uniforme4. Dada la marcada diferencia con la tasa de revascularización percutánea del estudio GRACE (26,6%), realizamos un análisis específico por grupos con y sin revascularización coronaria percutánea durante el ingreso. Los resultados del análisis previo no alteraron la capacidad predictora ni la calibración del modelo (tabla 4).
Se realizaron otras validaciones del score GRACE en Portugal21, Canadá18-20,23,24 y, más recientemente, en Reino Unido25. En Portugal, en un estudio monocéntrico de 460 pacientes con IAM reclutados entre 1999 y 2001, De Araújo Gonçalves et al21 validaron el score GRACE para la predicción de riesgo de muerte o IAM a 30 días y a 1 año de seguimiento. Los índices de validación hallada en ese estudio fueron adecuados (Hosmer-Lemeshow, p > 0,1 y AUC-ROC de 0,67 y 0,72 para la estimación de riesgo de muerte o IAM a 30 días y a 1 año de seguimiento, respectivamente). En Reino Unido, en un estudio multicéntrico, Gale et al25 observaron que el score GRACE para la mortalidad a los 6 meses del alta ofrece una capacidad discriminativa excelente (AUC-ROC, 0,8). La calibración de esta modalidad del score GRACE no se probó en ese estudio. Por último, en Canadá se evaluó la validez del score GRACE en cinco estudios multicéntricos18-20,23,24. En dos de ellos se evaluó la validez del score GRACE de predicción de mortalidad a 6 meses. En ambos la discriminación del modelo fue excelente (AUC-ROC, 0,8). No obstante, mientras la calibración fue buena en uno de ellos (Hosmer-Lemeshow, p > 0,3)19, ésta no fue óptima en el otro estudio18, donde se observó tendencia del modelo a subestimar ligeramente el riesgo de muerte en los pacientes con IAM sin elevación del ST (Hosmer-Lemeshow, p = 0,06).
Limitaciones
El score GRACE permite estimar tanto el riesgo de muerte como el combinado de muerte o reinfarto durante la fase hospitalaria y a los 6 meses del alta26. Una limitación de nuestro estudio es lo incompleta que resulta la validación de la escala pronóstica GRACE en todas sus modalidades. Otra limitación de nuestro trabajo es que se trata de un estudio realizado en un único centro, por lo que la aplicabilidad de nuestros resultados debe tomarse con cautela en otros centros con poblaciones y patrones asistenciales diferentes. Una de las limitaciones de cualquier score de riesgo es que éste, pese a discriminar bien los grupos de riesgo, no necesariamente predice correctamente el riesgo individual.
CONCLUSIONES
En nuestra población, el score GRACE predictor de mortalidad a los 6 meses del alta hospitalaria ha sido validado adecuadamente y puede utilizarse para la estimación de riesgo de muerte a los 6 meses en los pacientes con SCA. En nuestra población, tiene sentido incluir en los informes de atención por SCA el score de riesgo GRACE. Son necesarios más estudios, preferiblemente multicéntricos, para confirmar nuestros hallazgos y validar el conjunto de las modalidades del score GRACE.
ABREVIATURAS
AUC: área bajo la curva.
GRACE: Global Registry of Acute Coronary Events.
IAMCEST: infarto agudo de miocardio con elevación del ST.
ROC: receiver operating characteristic.
SCA: síndrome coronario agudo.
SCASEST: síndrome coronario agudo sin elevación del ST.
Full English text available from: www.revespcardiol.org
VÉASEEDITORIALENPÁGS. 629-32
Correspondencia: Dr. E. Abu-Assi.
Servicio de Cardiología. Hospital Clínico Universitario.
Avda. Choupana, s/n. 15706 Santiago de Compostela. A Coruña. España.
Correo electrónico: eabuassi@yahoo.es
Recibido el 29 de septiembre de 2009.
Aceptado para su publicación el 23 de diciembre de 2009.