Trombólisis en el anciano con infarto agudo de miocardio. El estudio PRIAMHO

INTRODUCCIÓN

En el infarto de miocardio, la edad es reconocida como el predictor más importante del pronóstico a corto y a largo plazo ^1,2. En el estudio GUSTO-1 ² se describieron tasas de mortalidad a 30 días del 3% en pacientes de edad inferior a 65 años, el 9,5% entre 65 y 74 años, el 19,6% entre 75 y 84 años y el 30,3% en el grupo de edad igual o superior a los 85 años. En este estudio, la mortalidad a un año alcanzó cifras del 40-47% en los pacientes de edad superior a los 85 años, en contraste con una mortalidad inferior al 5% entre los pacientes de edad inferior a 65 años. Estos datos tienen una especial relevancia debido a que la prevalencia del infarto de miocardio aumenta con la edad y, como consecuencia del incremento en la esperanza media de vida, se estima en un 20% el crecimiento que la población anciana experimentará en los próximos años ^3,4.

En España, los resultados del estudio PRIAMHO demuestran que aproximadamente la mitad de todos los pacientes que ingresan en las unidades coronarias (UC) por infarto agudo de miocardio (IAM) tienen una edad mayor de 65 años y, de ellos, un 15% son mayores de 75 años ⁵.

Los resultados de numerosos ensayos clínicos han demostrado de un modo concluyente la eficacia del tratamiento trombolítico en el IAM, de modo que la fibrinólisis intravenosa es en la actualidad la primera opción terapéutica en los pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST en el electrocardiograma ^6-10. Sin embargo, la evidencia de beneficio de la trombólisis en los ancianos es limitada. En un análisis de los principales ensayos clínicos aleatorizados ¹⁰, la mortalidad a 35 días en el subgrupo de edad superior a 75 años fue del 24,3% entre los pacientes tratados con trombolíticos, frente al 25,3% en pacientes que no recibieron dicho tratamiento. En cifras absolutas, el beneficio atribuible a la trombólisis fue de 10 vidas salvadas por cada 1.000 pacientes tratados, pero el intervalo de confianza (IC) fue muy amplio, sugiriendo que dicha terapia puede ser tanto beneficiosa como perjudicial y, adicionalmente, la reducción del riesgo relativo (RR) de muerte fue tan sólo marginal (RR: 0,96; IC del 95: 0,88-1,05). No obstante, como consecuencia de la alta tasa de mortalidad del infarto de miocardio en los ancianos, las guías actuales del ACC/AHA para el manejo de pacientes con IAM establecen una recomendación de clase IIa para la trombólisis en la población de edad superior a 75 años, a pesar de la controversia sobre el beneficio, utilidad y eficacia de este tratamiento ¹¹.

En el presente estudio se analizan la diferencias entre los pacientes con infarto de miocardio con onda Q y edad superior a 75 años, tratados y no tratados con trombolíticos, en el perfil clínico del infarto de miocardio al ingreso, terapias administradas en la unidad coronaria, complicaciones evolutivas y mortalidad a 28 días y a un año.

PACIENTES Y MÉTODOS

Pacientes y grupos de estudio

Se trata de un estudio de cohortes basado en el registro PRIAMHO (Proyecto de Registro de Infarto Agudo de Miocardio Hospitalario), con un período de seguimiento de 28 días y un año.

La población del estudio consistió en 733 pacientes consecutivos de ambos sexos y edad igual o superior a 75 años que ingresaron en las UC de 24 hospitales españoles entre los meses de octubre de 1994 y septiembre de 1995 con el diagnóstico confirmado de IAM con onda Q. Se seleccionaron los hospitales participantes en el proyecto PRIAMHO que cumplieron los criterios de control de calidad establecidos. Los pacientes incluidos en el registro fueron clasificados en dos grupos según si habían recibido o no trombolíticos: el grupo 1 incluyó a 293 pacientes que recibieron terapia fibrinolítica al ingreso y el grupo 2 estuvo formado por 440 pacientes que no fueron tratados con trombolíticos. Los criterios de exclusión de la trombólisis en el grupo 2 fueron: la edad avanzada (8,2%), retraso de tiempo entre el inicio de los síntomas y el ingreso en la unidad coronaria (40%), contraindicaciones médicas para la terapia antitrombótica (17,5%) y otras causas no especificadas (34,3%).

Variables

La recogida y codificación de las variables se estandarizó de acuerdo con los criterios previamente establecidos en el estudio PRIAMHO ¹², utilizándose una base de datos común para el posterior proceso de la información. Para los propósitos del estudio se seleccionaron las siguientes variables: a) demográficas (edad, sexo); b) factores de riesgo coronario: historia de hipertensión arterial, hipercolesterolemia, diabetes mellitus y tabaquismo; c) enfermedad vascular periférica; d) historia de enfermedad coronaria (angina de pecho, infarto de miocardio, angioplastia coronaria previa y cirugía de revascularización coronaria previa); e) localización electrocardiográfica del infarto, y f) retraso (minutos) desde el comienzo de los síntomas al ingreso en la unidad coronaria.

Acontecimientos de interés

Se estudiaron las diferencias entre los dos grupos del estudio en: a) la mortalidad a 30 días y un año; b) complicaciones durante el curso evolutivo en la unidad coronaria, y c) tratamientos administrados en la unidad coronaria.

Análisis estadístico

Las variables continuas son presentadas como medias y desviación estándar o mediana y rango intercuartílico, en función del tipo de distribución estadística de las variables. Las variables discretas se presentan como porcentajes. El estudio comparativo entre los grupos se realizó mediante el test de la t de Student o el test de la U de Mann-Whitney en las variables continuas y la prueba de la χ ² en las variables discretas. Se realizó un análisis estratificado para evaluar el efecto de la terapia trombolítica sobre la mortalidad en función de la presencia frente a la ausencia de variables seleccionadas. En el estudio del valor predictivo de la trombólisis sobre la mortalidad a 28 días se aplicó un análisis multivariante de regresión logística ajustado para posibles factores de confusión previamente seleccionados. Se realizaron varios modelos logísticos para analizar el efecto de la trombólisis en el modelo final tras la exclusión de variables con alto impacto sobre la mortalidad, como el uso de aspirina o la clase funcional Killip III/IV. Un valor de p < 0,1 fue el criterio exigido para la incorporación de variables al modelo logístico. Las funciones de supervivencia a un año fueron estudiadas mediante el modelo no ajustado de Kaplan-Meier y análisis de regresión de Cox, ajustado con covariables previamente seleccionadas.

RESULTADOS

Características al ingreso en la unidad coronaria (tabla 1)

Los pacientes que recibieron trombolíticos tuvieron una edad ligeramente menor, aunque con significación estadística, que los no tratados con trombolíticos (79,4 frente a 80,5 años; p < 0,0001), así como una prevalencia significativamente más baja de mujeres (el 35,2 frente al 44,1%; p = 0,015) y diabetes mellitus (el 21,5 frente al 28,2%; p = 0,042) y una tasa más elevada de tabaquismo activo (el 15,7 frente al 10%; p = 0,021). No se observaron diferencias significativas entre los dos grupos en la historia de enfermedad coronaria o intervencionismo (angioplastia o cirugía de revascularización) previos al ingreso en la UC. La mediana de tiempo desde el comienzo de los síntomas al ingreso en la unidad coronaria fue significativamente menor en los pacientes tratados con trombolíticos (120 frente a 288 min; p < 0,0001). Con respecto a la localización del IAM, estimada mediante el ECG al ingreso, en el grupo activo de tratamiento se observó una prevalencia significativamente más alta de infartos anteriores (el 50,9 frente al 43,2%; p = 0,041). En el modelo multivariante de regresión logística (fig. 1), los factores independientes asociados con una reducción en la probabilidad de recibir terapia trombolítica fueron el incremento de edad (un 7% por cada año de edad), la historia de hipertensión arterial (15%), insuficiencia cardíaca en clase Killip III-IV (21%) y aumento del tiempo de retraso en minutos, desde el inicio de los síntomas al ingreso en la unidad coronaria (0,2%). Por el contrario, la localización anterior del infarto se relacionó con un aumento medio del 21% en la probabilidad de recibir terapia trombolítica al ingreso.

Fig. 1. Predictores independientes relacionados con la probabilidad de utilización de fármacos trombolíticos en ancianos con infarto agudo de miocardio. HTA: historia de hipertensión arterial; retraso al ingreso en UCI: tiempo en minutos desde el inicio de los síntomas al ingreso en unidad coronaria.

Tratamientos administrados en la unidad coronaria (tabla 2)

En el grupo tratado con trombolíticos se usaron con más frecuencia aspirina (el 92,8 frente al 82%; p = 0,00003), betabloqueantes (el 16,7 frente al 11,8%; p = 0,059) y lidocaína (el 13,7 frente al 6,6%; p = 0,001), en comparación con el grupo que no recibió terapia trombolítica. Por el contrario, entre los pacientes que no recibieron tratamiento trombolítico se observó un uso más frecuente de inotrópicos simpaticomiméticos (el 32,5 frente al 24,9%; p = 0,027), diltiazem (6,6 frente al 3,1%; p = 0,035) e insulina (15,0 frente al 9,6%; p = 0,03). La administración de heparina intravenosa, nitratos, otros calcioantagonistas, inhibidores de la ECA y amiodarona se usó con una frecuencia similar en ambos grupos.

Complicaciones durante el curso evolutivo en la unidad coronaria (tabla 3)

Durante el curso evolutivo en la unidad coronaria, en el grupo tratado con trombolíticos fueron significativamente menos frecuentes la insuficiencia ventricular izquierda, definida como Killip III-IV (el 19,5 frente al 32,6%; p < 0,00001), la fibrilación ventricular (el 2,0 frente al 4,8%; p = 0,055), el bloqueo auriculoventricular de tercer grado (el 7,8 frente al 12,7%; p = 0,037) y los trastornos agudos de la conducción intraventricular (el 4,8 frente al 8,6%; p = 0,046). Por el contrario, los resultados del estudio pusieron de manifiesto una tasa significativamente más elevada de accidente cerebrovascular entre los pacientes que recibieron terapia trombolítica (el 2,0 frente al 0,2%; p = 0,01). No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos en el resto de las complicaciones evolutivas seleccionadas para el estudio (tabla 4).

Mortalidad a 28 días

Durante los primeros 28 días de la evolución murieron 230 pacientes (31,3%), de los cuales 79 (27%) recibieron terapia trombolítica y 151 (34,3%) no la recibieron. La diferencia de mortalidad a los 28 días entre ambos grupos fue estadísticamente significativa (p = 0,035). En la tabla 4 se exponen las diferencias en la historia personal y las características clínicas al ingreso en la unidad coronaria entre los supervivientes y no supervivientes. Las variables basales relacionadas con un incremento de la mortalidad fueron la edad y el sexo femenino. Por el contrario, no tuvieron una influencia estadísticamente significativa sobre la mortalidad otros factores de riesgo coronario (hipertensión arterial, diabetes mellitus, tabaquismo hipercolesterolemia, claudicación intermitente), la historia de enfermedad coronaria, la localización del infarto ni la ventana de tiempo entre el comienzo de los síntomas y el ingreso en la unidad coronaria. En el análisis estratificado por variables (tabla 5), el aumento de la mortalidad asociado al sexo femenino fue estadísticamente significativo sólo en el subgrupo no tratado con trombólisis (p = 0,035), mientras que el aumento de la mortalidad asociado a la localización anterior del infarto demostró una tendencia, aunque no significativa estadísticamente, sólo en el subgrupo que recibió terapia trombolítica (p = 0,09). Adicionalmente, los fumadores tendieron hacia una menor tasa de mortalidad en el subgrupo no tratado con trombolíticos (p = 0,072).

Predictores independientes de mortalidad: análisis multivariante (tabla 6)

En el análisis de regresión logística, las variables relacionadas con un aumento significativo de la mortalidad a 28 días fueron la edad (OR: 1,14; IC del 95%: 1,08-1,19) y la clase clínica de Killip III/IV (OR: 10,49; IC del 95%: 6,92-15,91), mientras que la aspirina se asoció con una reducción marcada y significativa del riesgo ajustado de muerte (OR: 0,32; IC del 95%: 0,18-0,51). La trombólisis en este estudio no tuvo un impacto significativo sobre la mortalidad, si bien el riesgo relativo de muerte a ella asociado mostró una amplia variabilidad, relacionada con la eliminación de ciertas variables del modelo logístico, como la clase Killip III/IV, el empleo de aspirina y, en menor magnitud, los betabloqueantes.

Mortalidad a un año

En el período comprendido entre los 28 días y un año se registraron 48 muertes adicionales (9,54%), cifra que representa una tasa de mortalidad acumulativa a un año del 37,9% para el grupo completo de pacientes incluidos en el estudio. En la figura 2 se exponen las curvas de supervivencia de ambos grupos durante el primer año de seguimiento. En el análisis no ajustado (análisis de Kaplan-Meier), la supervivencia media a un año fue significativamente superior en el grupo tratado con trombolíticos (75,5 ± 13 frente a 40,6 ± 7,3 días; p = 0,018). Sin embargo, en el análisis de regresión de Cox, ajustado para las covariables edad, sexo, hipertensión arterial, diabetes, clase Killip y empleo de aspirina, la diferencia en la supervivencia al año entre ambos grupos no fue estadísticamente significativa (OR: 0,93; IC del 95%: 0,67-1,27; p = 0,64).

Fig. 2. A: curvas de supervivencia de Kaplan-Meier de pacientes tratados y no tratados con trombolíticos. B: análisis de la supervivencia según el modelo de regresión de Cox, ajustado para las covariables: sexo, hipertensión, diabetes, clase Killip y empleo de aspirina.

DISCUSIÓN

Utilización de trombolíticos en el paciente anciano

En la actualidad, la trombólisis es considerada como el tratamiento de elección en el IAM asociado con elevación del segmento ST en el electrocardiograma de superficie. Sin embargo, la evidencia empírica obtenida de registros hospitalarios y ensayos clínicos controlados demuestra que los pacientes ancianos tienen una menor probabilidad de recibir terapia trombolítica. Así, en el National Registry of Myocardial Infarction ¹³, las tasas registradas de trombólisis fueron del 33% en pacientes de 65-74 años, del 19% entre 75 y 84 años y del 7% en los pacientes de edad igual o superior a 85 años. De modo similar, en pacientes de edad superior a 75 años la terapia trombolítica se usó solamente en el 5% de los pacientes incluidos en el Registro MITI ¹⁴ y en el 9,7% de los pacientes del metaanálisis del FTT Collaborative Group ¹⁰. En un análisis multivariante realizado en pacientes de edad superior a 65 años y ajustado con covariables demográficas y clínicas se observó una relación inversa entre la edad y el uso de terapia trombolítica (OR: 0,92; IC del 95%: 0,89-0,95) ¹⁴. En nuestro estudio, la trombólisis se administró al 40% de los pacientes incluidos, cifra que es notablemente superior a las comunicadas en otros estudios clínicos y similar a la tasa media del 42% observada en el estudio PRIAMHO durante el mismo período de tiempo ¹⁵. Las diferencias observadas en nuestro estudio en comparación a otros estudios publicados en la bibliografía tiene al menos dos posibles explicaciones. En primer lugar, debido a su diseño observacional, el estudio PRIAMHO incluyó a pacientes no seleccionados, en contraste con el sesgo de selección de edad observado en los ensayos clínicos Así, en una revisión de 214 estudios clínicos, con una población de 150.920 pacientes con infarto de miocardio, el 60% de los estudios excluyeron a los pacientes de edad superior a 75 años ¹⁶. Una segunda explicación es el probable sesgo de selección relacionado con las características de los hospitales participantes. En el estudio PRIAMHO, sólo 33 hospitales finalizaron la fase piloto y, de ellos 24 hospitales, que cumplían los requisitos de control de calidad, fueron finalmente incluidos y terminaron el estudio ¹⁵. Esta cifra es únicamente representativa del 10% de los hospitales españoles dotados de UCIC ¹⁷. Dada la voluntariedad de participación se ha sugerido que los centros incluidos son aquellos con una mayor motivación ¹⁸ y probablemente mejor capacitados de recursos asistenciales, incluyendo la trombólisis.

Perfil clínico del anciano tratado con trombolíticos

La decisión de no administrar trombolíticos en los ancianos con IAM es probablemente multifactorial. En la fase piloto del Cooperative Cardiovascular Project, un estudio diseñado para mejorar la calidad asistencial de los beneficiarios de Medicare ¹⁹, Krumholz et al ¹⁴ encontraron 133 razones de exclusión de trombólisis en ancianos potencialmente candidatos a dicho tratamiento. Entre ellas se citaron el retraso en la presentación, la edad avanzada, ausencia de dolor torácico, historia de úlcera péptica, hemorragia gastrointestinal, criterios electrocardiográficos inespecíficos, infartos grandes o pequeños, shock, distrés respiratorio, posible pericarditis, cálculos renales, anemia, cirugía en los seis meses previos a la presentación, historia de ACV transitorio, agitación y sexo femenino, entre las más frecuentes. En nuestro estudio, las causas de exclusión de la terapia trombolítica fueron la edad avanzada (8%), retraso excesivo entre el inicio de los síntomas y el ingreso en la UC(40%), contraindicaciones establecidas (17,5%) y otras no especificadas (34,3%). En el estudio univariante, la terapia trombolítica se usó con una frecuencia significativamente más alta en pacientes con infartos de localización anterior y en los fumadores, mientras que el sexo femenino, la diabetes mellitus y el retraso en la presentación del IAM se relacionaron con una utilización menos frecuente de fármacos fibrinolíticos. En el análisis multivariante, el perfil clínico del anciano tratado con trombolíticos se caracterizó por una edad menos avanzada, una prevalencia más elevada de infarto de localización anterior, historia menos frecuente de hipertensión arterial, menor tiempo de demora desde los síntomas al ingreso en la UC y una tasa más baja de insuficiencia cardíaca, definida como clase clínica de Killip III/IV. La inclinación de los clínicos a excluir de la trombólisis a los pacientes de edad más avanzada puede ser debida al mayor riesgo de complicaciones letales relacionadas con el tratamiento en este sector de la población. Así, el exceso de mortalidad asociado con la trombólisis se ha estimado en un 3 por 1.000 en los pacientes tratados en el rango de edad de 65-74 años y del 26 por 1.000 en los pacientes mayores de 75 años ¹⁰. Se han sugerido como causas más probables la hemorragia intracraneal, la rotura cardíaca, arritmias letales, daño microvascular y hemorragia intramiocárdica ^6,7,19-24. La probabilidad de exclusión de la trombólisis se observó en 12 de cada 100 pacientes de nuestro estudio por cada hora de retraso en la presentación, desde el inicio de la sintomatología. Este hecho es consistente con la pérdida de beneficio que, en términos absolutos, se estima en un 2% por cada hora de demora en la administración del trombolítico ¹⁰. El uso menos frecuente de trombolíticos entre los pacientes con historia de hipertensión arterial ha sido comunicado también en otros estudios ²⁵ y es potencialmente atribuible al mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas relacionadas con el tratamiento en este grupo. De hecho, aunque la historia de hipertensión no es una contraindicación para el uso de trombolíticos ^26,27, se ha documentado que una hipertensión diastólica severa, superior a 110 mmHg, aumenta en cinco veces el riesgo de hemorragia intracraneal ²⁷ y en el estudio del FTT Collaborative Group ¹⁰ la hipertensión arterial severa al ingreso se asoció con una tendencia hacia una mayor mortalidad en los pacientes tratados con trombolíticos. Con respecto a la localización del infarto de miocardio, la mayor inclinación hacia el uso de trombolíticos en pacientes con infarto anterior, observada en nuestro estudio, puede ser explicada por el mayor beneficio del tratamiento en los pacientes con infartos de dicha localización. Así, en el análisis del Fibrinolytic Therapy Trialists ¹⁰ el número de vidas salvadas por cada 1.000 pacientes tratados fue de 37 en los infartos de localización anterior, frente a tan sólo ocho en aquellos de localización inferior. Resultados similares fueron documentados en un subanálisis del estudio GISSI ²⁸. En nuestro estudio, la tasa de pacientes en clase clínica de Killip III/IV fue significativamente más baja en el grupo que recibió terapia trombolítica. Sin embargo, dado que la clase Killip al ingreso no fue codificada, este hallazgo puede significar bien una reducción en la incidencia de edema pulmonar o shock cardiogénico en los pacientes tratados con trombolíticos o que una mayor proporción de pacientes en clase Killip III/IV al ingreso fueran excluidos de la terapia trombolítica. En relación con la segunda hipótesis, en el Cooperative Cardiovascular Project ¹⁴, los pacientes con clase Killip III/IV tuvieron una probabilidad menor de recibir terapia trombolítica al ingreso hospitalario (OR: 0,56; IC del 95%: 0,48-0,70). En conclusión, y con la posible excepción de la clase clínica, los datos de nuestro estudio sugieren que en la práctica clínica la trombólisis tiende a individualizarse en los ancianos, observándose una mayor inclinación hacia su uso en los pacientes con un beneficio potencialmente mayor (infarto anterior, menor tiempo de retraso) y una menor tendencia a tratar a los pacientes con un mayor riesgo de complicaciones (muy ancianos, hipertensos).

Curso evolutivo y mortalidad

El nivel de evidencia sobre el beneficio de la trombólisis en los ancianos es limitado, debido a la ausencia de ensayos clínicos aleatorizados. El estudio multicéntrico Thrombolytic Therapy in an Older Patient Population, específicamente diseñado para evaluar la eficacia de la trombólisis en pacientes mayores de 75 años, fue finalizado de manera prematura como consecuencia de un número elevado de pacientes con contraindicaciones potenciales para la trombólisis y a la resistencia de los investigadores para aleatorizar pacientes al grupo placebo ²⁹. Por consiguiente, la información sobre los beneficios y riesgos de la trombólisis en la población anciana procede de los ensayos clínicos y estudios de cohortes que no fueron diseñados con este objetivo. Sin embargo, la extrapolación de los resultados obtenidos en este tipo de estudios tiene importantes limitaciones. En primer lugar, la exclusión sistemática de los ancianos en los ensayos clínicos puede afectar de un modo importante a las conclusiones finales de los mismos. Así, en el análisis del Fibrinolytic Therapy Trialists ¹⁰ los pacientes mayores de 75 años fueron representativos de tan sólo el 10% de la población total de pacientes incluidos en el metaanálisis de modo que, aunque el beneficio absoluto de la trombólisis fue de 10 vidas salvadas por 1.000 pacientes tratados, el intervalo de confianza fue muy amplio (-16 a 36) por lo que la reducción del riesgo fue marginal (RR: 0,96; IC del 95%: 0,88-1,05). En un estudio publicado por Rich ³⁰ a partir de los datos de seis importantes estudios multicéntricos, la trombólisis se asoció con una reducción significativa de la mortalidad, del 16,9%, en los pacientes ancianos (p < 0,0001). Sin embargo, únicamente dos de estos seis estudios (GISSI, ISIS-2) incorporaron pacientes mayores de 75 años. De ellos, en el estudio GISSI la trombólisis se asoció a una reducción no significativa, del 12,7%, en la mortalidad de pacientes de edad superior a 75 años, mientras que, por el contrario, en el estudio ISIS-2 la reducción de la mortalidad asociada con la trombólisis fue del 41,2% en los pacientes de edad superior a los 80 años. Otro factor que complica la interpretación de los estudios clínicos es el sesgo de selección de los pacientes seleccionados, de modo que un análisis de cuatro importantes estudios multicéntricos (ASSET, GISSI, MITI, TIMI) demostró que la mortalidad del infarto de miocardio en la fase hospitalaria es notablemente más elevada en los pacientes excluidos de los estudios que en aquellos seleccionados ³¹. La mortalidad acumulativa observada en nuestro estudio fue del 31,3% a los 28 días y 37,9% al año de seguimiento. La tasa de mortalidad en nuestro estudio es algo más elevada que la comunicada en otros estudios clínicos, un hecho que se debe, probablemente, a la edad más avanzada de los pacientes incluidos en nuestro registro. Así, el promedio de edad en nuestro estudio fue de 79,9 años, en comparación con un punto de corte de 75 años en el estudio ASSET ⁹ y de 70 años en los estudios AIMS e ISIS-2 ^7,8. En contraste, la tasa de mortalidad observada en el estudio GISSI ⁶, que incluyó a pacientes de edad superior a 75 años, fue similar a la observada en nuestro estudio (con trombólisis del 28,9%; sin trombólisis del 33,1%). En el análisis univariante, la trombólisis se asoció con una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad (de un 24,3 a un 27%; p = 0,035). Sin embargo, en el análisis ajustado mediante regresión logística la terapia trombolítica no tuvo un impacto significativo sobre la mortalidad y, por el contrario, se asoció con una tendencia no significativa hacia un incremento del riesgo de muerte (OR: 1,29; IC del 95%: 0,87-1,92). La edad y la clase Killip III/IV tuvieron un significativo impacto sobre la mortalidad, mientras que la terapia con aspirina se relacionó con una reducción media del riesgo del 68%. El riesgo relativo de muerte descendió de 1,29 a 1,18 cuando las variables aspirina y betabloqueantes fueron suprimidas del modelo logístico, a 0,94 con la eliminación de la variable Killip III/IV y a 0,80 tras la supresión de las tres variables. Así pues, los resultados de nuestro estudio sugieren que el aparente beneficio de la trombólisis en el estudio univariante podría estar mediado por el uso más frecuente de aspirina y la mayor tasa de exclusión del tratamiento trombolítico en los pacientes de mayor riesgo (edad más avanzada, clase Killip III/IV). Adicionalmente, la menor prevalencia de diabéticos y mujeres en el grupo tratado con trombolíticos puede haber influido también en los resultados observados en nuestro estudio. Del mismo modo, en el estudio no ajustado de Kaplan-Meier, el análisis de la supervivencia a un año demostró una tasa de supervivencia significativamente mayor entre los pacientes que recibieron tratamiento trombolítico, pero dicha diferencia desapareció cuando la función de supervivencia fue ajustada con otras covariables mediante un modelo de regresión de Cox. Estos datos podrían sugerir un sesgo de selección hacia el uso de trombolíticos en pacientes menos graves y, en este sentido, los resultados de otros estudios clínicos han demostrado que, en las poblaciones no incluidas en los protocolos de investigación, los pacientes tratados con trombolíticos tienen una menor prevalencia de mujeres, angina preinfarto, infarto previo, diabetes mellitus e insuficiencia cardíaca ^3,32,35. En un reciente estudio observacional que incluyó a 7.876 pacientes de edad superior a 76 años, la terapia trombolítica se asoció con un aumento significativo de la mortalidad a 30 días (OR: 1,38; IC del 95%: 1,12-1,71; p = 0,003), no apreciándose beneficio alguno en ninguno de los subgrupos analizados ³⁶. Los autores de este estudio sugieren que la ausencia de beneficio de la trombólisis en los pacientes de edad muy avanzada podría estar relacionada con un exceso de hemorragia cerebral (2,6% en dicho estudio) y con un riesgo aumentado de rotura cardíaca. En nuestro registro, la trombólisis se asoció con una tasa de accidente cerebrovascular del 2%, un exceso de 10 veces en comparación con los pacientes que no recibieron trombolíticos e idéntico al observado en el estudio FFT Collaborative Group ¹⁰. ƒste y otros estudios publicados ^{23, 24} han demostrado una evidente relación entre trombólisis y hemorragia cerebral, si bien no existe una explicación definitiva para este hecho. Así pues, los resultados de nuestro estudio sugieren que los datos observados en pacientes más jóvenes no deberían extrapolarse a las poblaciones de edad más avanzada y que, hasta que no se lleven a cabo estudios aleatorizados, la terapia trombolítica debería ser individualizada en dicho subgrupo de población.

Limitaciones del estudio

Aunque en el presente estudio no se demuestra un beneficio estadísticamente significativo de la trombólisis sobre la mortalidad del infarto de miocardio en los pacientes de edad superior a los 75 años, ciertas características relacionadas con el diseño y los criterios de inclusión de pacientes han podido contribuir a los resultados finales del estudio. En primer lugar, el diseño observacional y no experimental del estudio, así como la heterogeneidad de hospitales participantes, constituyen probablemente una importante limitación a la interpretación de los resultados ya que, a pesar de que el tratamiento estadístico multivariante tiende a amortiguar las diferencias de homogeneidad entre los grupos, un control exhaustivo de todos los factores relacionados con la mortalidad es virtualmente imposible de realizar. Así, en el grupo no tratado con trombolíticos, el criterio de exclusión del tratamiento fue un excesivo retraso entre el comienzo de los síntomas y el ingreso en la unidad coronaria en el 40% de los pacientes. Si se asume una relación inversa entre el retraso del ingreso y la «gravedad» del infarto de miocardio, los pacientes excluidos de la terapia trombolítica representarían un grupo de más bajo riesgo en comparación con los que recibieron dicho tratamiento. Adicionalmente, una tercera parte de los pacientes fueron excluidos de la terapia trombolítica por razones no explicadas; este hecho refleja con probabilidad una gran variabilidad en los criterios de inclusión y exclusión de pacientes del tratamiento. Otro posible factor de distorsión lo constituye la incidencia más baja de presentación de insuficiencia cardíaca (Killip III y IV) entre los pacientes que recibieron terapia trombolítica. En nuestro estudio, cuando la variable Killip III/IV fue excluida del análisis multivariante, la trombólisis se asoció con una reducción no significativa de la mortalidad, pero la diferencia entre los grupos se perdió cuando dicha variable fue controlada en el análisis de regresión. Dado que la insuficiencia cardíaca es uno de los más importantes predictores de mortalidad en el infarto de miocardio, la inclusión de pacientes con mejor función ventricular podría haber subestimado el beneficio potencial de la trombólisis en la población estudiada. En relación con este punto, aunque no existe una evidencia concluyente sobre la eficacia de la trombólisis en el shock cardiogénico, en el FFT Collaborative Group los pacientes con hipotensión arterial al inicio demostraron una tendencia favorable sobre la mortalidad, sugiriendo un beneficio del tratamiento en dicho grupo ¹⁰. Por todo lo anterior, creemos que en los pacientes muy ancianos con infarto agudo de miocardio el tratamiento trombolítico debería ser individualizado, con la finalidad de optimizar la relación beneficio/riesgo. En este sentido, la terapia trombolítica debería extenderse prioritariamente a los grupos de mayor riesgo, constituidos por pacientes con infartos extensos y/o disfunción ventricular. Por el contrario, es probable que en los pacientes con infartos de pequeño tamaño y alto riesgo de hemorragias mayores, incluyendo la hemorragia intracraneal, los riesgos superen a los beneficios potenciales del tratamiento.

Conclusiones

En conclusión, los resultados del estudio PRIAMHO en relación con el uso trombolítico en los pacientes con infarto agudo de miocardio y edad igual o superior a los 75 años pueden ser resumidos en los siguientes aspectos:

1. Los pacientes con infartos de localización anterior tienen una mayor probabilidad de recibir terapia trombolítica que aquellos con infarto de miocardio de otras localizaciones.

2. Los factores relacionados con un aumento en la probabilidad de exclusión de terapia trombolítica fueron el incremento de la edad, la historia de hipertensión arterial, el retraso temporal desde el inicio de los síntomas y la presencia de insuficiencia cardíaca severa (Killip III-IV).

3. La trombólisis se asoció con una reducción significativa de la mortalidad a 28 días y a un año en el análisis univariante, pero no en el modelo multivariante.