Durante los últimos años, el sacubitrilo-valsartán se ha convertido en un tratamiento cada vez más frecuente para los pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección reducida. Sus excelentes resultados en disminución de la mortalidad, mejoría de los síntomas y prevención de los reingresos respaldan su uso, que ha supuesto una revolución en el tratamiento de estos pacientes1.
El sacubitrilo es un profármaco cuyo mecanismo de acción es la inhibición de la neprilisina, enzima metabolizadora de los péptidos natriuréticos (auricular y cerebral). Esta inhibición se produce mediante un metabolito activo del sacubitrilo (sacubitrilato).
La neprilisina también interviene en la degradación de la proteína beta amiloide (implicada en la patogénesis de enfermedades neurodegenerativas). Este hecho ha llevado a que algunos autores hayan mostrado preocupación sobre sus posibles efectos cerebrales y la posible asociación entre el sacubitrilo y el deterioro cognitivo. Aunque al respecto hay algunos ensayos clínicos en proceso, la toma de sacubitrilo no se ha asociado de manera concordante con efectos adversos de tipo cognitivo2,3. Al pensar en su interferencia en el funcionamiento cerebral, se podría postular como potencial implicado en la aparición de clínica psiquiátrica. No obstante, existen muy pocos casos publicados4.
Se presenta una serie de 3 casos de clínica psiquiátrica tras el inicio o el aumento de dosis de sacubitrilo-valsartán. En los 3 casos hubo asociación temporal clara entre el inicio o el aumento de la dosis del fármaco y la aparición de la clínica, así como una mejoría tras la retirada o la reducción de las dosis. Las características de cada paciente y la cronología del efecto adverso pueden consultarse en la tabla 1. A continuación, se detalla la clínica psiquiátrica de cada caso.
Características basales de los pacientes y resumen de los eventos adversos
| Caso 1 | Caso 2 | Caso 3 | |
|---|---|---|---|
| Edad (años) | 56 | 55 | 33 |
| Sexo | Varón | Varón | Varón |
| Tipo de miocardiopatía | Arritmogénica | Isquémica | Dilatada idiopática |
| Fracción de eyección del ventrículo izquierdo | 15% | 29% | 33% |
| Clase funcional de la New York Heart Association | III | II | II |
| Antecedentes en salud mental | No | No | Psicosis anfetamínica |
| Tipo de modificación del tratamiento | Inicio | Inicio | Aumento de dosis |
| Inicio de los síntomas tras la modificación del tratamiento (días) | 2 | 6 | 5 |
| Dosis de sacubitrilo-valsartán con la que se inicia la clínica (mg) | 24+26 | 49+51 | 24+26 |
| Duración de la clínica (días) | 7 | 25 | 15 |
| Retirada/reducción del sacubitrilo-valsartán | Retirada | Retirada | Reducción a 12+13 mg/12 h |
| Tiempo desde la retirada/reducción hasta la remisión de los síntomas (días) | 7 | 5 | 15 |
| Tratamiento antipsicótico | Sí | No | Sí |
| Ingreso hospitalario por el evento | Sí | No | No |
| Seguimiento tras el evento adverso (meses) | 24 | 7 | 3 |
| Recidiva de la clínica psiquiátrica | No | No | No |
El caso 1 es un varón de 56 años, sin antecedentes psiquiátricos. Dos días después de iniciar el tratamiento con sacubitrilo-valsartán (dosis, 24+26mg/12 h), aparecieron síntomas consistentes en verborrea, disforia e irritabilidad, acompañadas de ideación delirante mixta (megalomaniaca y mística) con suspicacia, autorreferencia y paranoidismo difuso. Presentaba inquietud psicomotriz e insomnio resistente. No mostraba clínica alucinatoria. Requirió ingreso en el servicio de psiquiatría, se retiró el sacubitrilo-valsartán y se inició tratamiento con haloperidol. Se produjo una remisión de los síntomas tras 7 días, y se le dio el alta. Sufría amnesia parcial del cuadro. Se mantuvo el tratamiento con haloperidol, que después se cambió a aripiprazol durante 4 meses. Finalmente se lo sometió a trasplante cardiaco y se retiró la medicación antipsicótica. Actualmente continúa en seguimiento por cardiología y psiquiatría, y no se ha presentado recidiva de la clínica psiquiátrica.
El caso 2 es un varón de 56 años, sin antecedentes psiquiátricos. A los 6 días de iniciar el sacubitrilo-valsartán (dosis, 49+51mg/12 h), apareció un cuadro caracterizado por irascibilidad contra el medio familiar, motivada por ideación delirante de perjuicio con repercusión conductual grave (heteroagresividad contra familiares y abandono temporal del domicilio). Este cuadro se acompañaba de inquietud psicomotriz e insomnio general pertinaz. No mostraba clínica alucinatoria. Los síntomas tuvieron una duración total de unos 25 días, en los que el paciente no consultó. Los familiares alertaron de los síntomas a su cardiólogo, que decidió retirar el fármaco. Transcurridos 5 días tras la retirada, se produjo una remisión progresiva de los síntomas, con amnesia parcial del cuadro. El paciente no recibió tratamiento antipsicótico. Se realizó una evaluación del estado mental 2 meses después de la retirada del fármaco, y se ratificó la remisión completa de los síntomas descritos. Actualmente se encuentra en seguimiento por cardiología y psiquiatría y está estable.
El caso 3 es un varón de 33 años, con antecedente de psicosis anfetamínica 10 años antes, que requirió tratamiento transitorio con amisulpirida; actualmente no hay consumo de tóxicos. El paciente se encontraba en tratamiento con sacubitrilo-valsartán a dosis infraterapéutica de 12+13mg/12 h (debido a hipotensión arterial) desde 4 meses antes. Se aumentó la dosis a 24+26mg/12 h y 5 días después el paciente inició una ideación delirante de perjuicio similar a la de su primer episodio, con inquietud e insomnio. Comunicado a su cardiólogo, se decidió regresar a la dosis de 12+13mg/12 h (dosis que se ha mantenido en el seguimiento). El paciente fue valorado por su psiquiatra habitual y se reinició el tratamiento antipsicótico con amisulpirida. Tras ello mejoraron significativamente los síntomas.
En los 3 casos expuestos, se encuentran síntomas psicóticos (fundamentalmente delirios) aparecidos poco después de la exposición o el aumento de la dosis de un fármaco: el sacubitrilo-valsartán. Atendiendo a esta clínica, podrían corresponderse con el diagnóstico de «trastorno psicótico inducido por sustancias/medicamentos» (DSM 5 292.9; CIE 10 F19.959)5. En los 3 casos se ha tratado de efectos adversos graves con gran repercusión clínica en el paciente y su ambiente familiar.
Pese a la limitación que supone la extracción de conclusiones a partir de series de casos, consideramos que no puede ignorarse la secuencia entre la introducción o el aumento de dosis del fármaco y la aparición de los síntomas, así como su desaparición tras la retirada o la reducción de sus dosis (en uno de los casos espontáneamente, sin tratamiento antipsicótico). Esto podría representar que el sacubitrilo-valsartán puede tener como efecto adverso infrecuente la aparición de clínica psicótica. Al revisar nuestra cohorte de pacientes en tratamiento con sacubitrilo-valsartán, no se han encontrado más casos con una relación tan directa entre la toma del fármaco y la afección psiquiátrica.
Los mecanismos por los cuales la inhibición de la neprilisina puede producir clínica psiquiátrica, así como su incidencia real, permanecen inciertos. La hipotética acumulación de proteína beta amiloide, tratándose de una clínica de inicio y final tan agudos, parece un mecanismo poco probable. Dada la poca evidencia disponible, convendría realizar más estudios.