Palabras clave
INTRODUCCIÓN
Desde su aparición, los stents farmacoactivos (SFA) han demostrado importantes beneficios en la disminución de la reestenosis y la necesidad de nuevas intervenciones1. Tras el entusiasmo inicial que favoreció su progresiva generalización, el conocimiento de la posibilidad de trombosis tardías, la necesidad de prolongar la doble antiagregación para disminuir su incidencia y la falta de abolición de la reestenosis ha hecho que se reevalúen de forma general sus indicaciones2-4.
Los pacientes ancianos, especialmente los mayores de 80 años, en general han sido excluidos de los grandes ensayos clínicos, bien por el propio diseño de los estudios, bien por una baja tasa de inclusión5. Este hecho impide la realización de subanálisis en este grupo de pacientes. En el caso concreto de la revascularización coronaria, el número de pacientes ancianos que son remitidos al laboratorio de hemodinámica para coronariografía es cada vez mayor como consecuencia del envejecimiento de la población y el progresivo abandono de criterios de decisión únicamente basados en la edad6. A pesar de ello, la edad avanzada se sigue asociando a una menor utilización de recursos diagnósticos y terapéuticos7-10.
Aunque actualmente no existen argumentos para sospechar una menor eficacia en los ancianos de los SFA en términos de reestenosis, su mayor comorbilidad sí podría hacerles susceptibles a más complicaciones debidas tanto a la doble antiagregación prolongada como a una mayor frecuencia de interrupciones de este tratamiento. Estas dudas sobre su seguridad pueden haber motivado la menor utilización de los SFA observada en estos pacientes11.
Se desconoce si el probable beneficio de evitar nuevas revascularizaciones en estos pacientes puede compensar la supuesta mayor tasa de complicaciones derivada de la necesidad de mantener el tratamiento antiagregante.
El objetivo del presente estudio es analizar, como objetivo primario, la seguridad (en cuanto a trombosis del stent y mortalidad a largo plazo) y la eficacia (en reducción de eventos cardiacos mayores [MACE]) del empleo de los SFA en los pacientes mayores de 80 años en la práctica clínica habitual, comparando la evolución de los pacientes en los que se usaron con aquellos en que, en el mismo periodo, sólo se usaron stents convencionales.
MÉTODOS
Estudio retrospectivo, observacional de una cohorte histórica de pacientes, con el objetivo primario de comparar la seguridad del empleo de SFA frente al stent convencional en el paciente octogenario, en un ambiente clínico habitual, en cuanto a trombosis del stent y mortalidad de cualquier causa, y el secundario de comparar en la misma población la eficacia del SFA frente al convencional en cuanto a nueva necesidad de revascularización de la lesión tratada y el evento combinado de muerte, infarto no fatal y necesidad de nueva revascularización.
Selección de pacientes
Se incluyó a todos los pacientes mayores de 80 años remitidos a nuestro laboratorio de hemodinámica para coronariografía por sospecha de cardiopatía isquémica entre el 1 de marzo de 2002 y el 30 de noviembre de 2006 que recibieron al menos un stent intracoronario. Se excluyeron los casos en que coexistía un diagnóstico de valvulopatía con indicación quirúrgica y aquellos en que la indicación fue únicamente disfunción ventricular izquierda o cualquier miocardiopatía sin la objetivación de isquemia en un test no invasivo. Se excluyó también a los pacientes de los que a priori fuera imposible el seguimiento a largo plazo por carecer de posibilidades de contacto, dado su carácter de transeúntes. Para su análisis y comparación, la muestra se dividió en dos grupos: grupo de SFA si se había implantado al menos un SFA y grupo de stent convencional cuando ninguno de los stents utilizados era un SFA.
Tratamiento realizado
Según la práctica habitual en el centro donde se realizó el estudio, la indicación de revascularización se hizo en cada caso de forma conjunta por su médico responsable y el intervencionista, en función del cuadro clínico, la anatomía coronaria y la opinión del paciente. La técnica de intervencionismo, los dispositivos utilizados y el uso de inhibidores de los receptores de la glucoproteína (GP) IIb/IIIa quedaron a criterio del intervencionista responsable del procedimiento. La elección del tipo de stent implantado fue realizada por el intervencionista y el médico responsable del paciente en función de sus características clínicas y angiográficas. Antes de la intervención, todos los pacientes recibieron aspirina (100 mg/día o una dosis de carga de 300 mg), heparina sódica intravenosa ajustada al peso del paciente y clopidogrel (dosis de carga de 300 mg y posteriormente 75 mg/día durante 4 semanas en el caso de implante de stent convencional y durante 1 año en el caso de SFA). Esta pauta de antiagregación se mantuvo invariable durante todo el periodo de inclusión.
Variables
Las características basales de los pacientes y los resultados del procedimiento se recogieron de la historia clínica hospitalaria, del registro de procedimientos existente en la unidad de hemodinámica del hospital donde se realizó el estudio o de la visualización de la grabación angiográfica del procedimiento. Se definió el antecedente de insuficiencia renal como creatinina > 2 mg/dl antes del procedimiento. La valoración de la longitud y el diámetro de referencia de las lesiones tratadas se realizó mediante estimación visual por el intervencionista responsable del procedimiento. Se consideró que la muerte tuvo causa cardiaca en los casos en que se pudo confirmar ese origen y las muertes de causa desconocida12. Se consideró evento combinado (MACE) el compuesto por muerte de cualquier causa, infarto agudo de miocardio no fatal (definido por un ingreso hospitalario con dicho diagnóstico) o nueva necesidad de revascularización coronaria de alguna de las arterias tratadas. Para la definición de trombosis se emplearon los criterios de la Academic Research Consortium (ARC)12.
Seguimiento
Se realizó telefónicamente y consultando la historia clínica en el caso de que se produjeran nuevos ingresos hospitalarios del paciente. El seguimiento se realizó, siguiendo la metodología propia del análisis de supervivencia, entre diciembre de 2007 y enero de 2008, de forma que todos los pacientes tuvieran al menos 1 año de seguimiento. En caso de duda sobre un evento concreto, se solicitó la presencia del paciente o el envío del informe clínico que pudiera describir dicho evento.
Análisis estadístico
Las variables continuas se muestran como media ± desviación estándar y las cualitativas, como valor absoluto y porcentaje. Las diferencias entre grupos se calcularon por la prueba de la t de Student para las variables continuas y de la χ2 para las proporciones. Se realizaron los análisis de supervivencia libre de los eventos: muerte de cualquier causa, muerte de causa cardiaca, infarto agudo de miocardio, revascularización coronaria de la arteria tratada y MACE, mediante el método de Kaplan-Meier, y las comparaciones entre ambos grupos, mediante el log-rank test. Se realizaron dos análisis de Cox: el primero de ellos, con la finalidad de analizar la seguridad de los SFA, incluyó como variable dependiente el evento combinado de mortalidad de cualquier causa y trombosis confirmada o probable del stent. El segundo, para analizar la eficacia de los SFA con el evento combinado (MACE) como variable dependiente. En ambos modelos se incluyeron como variables independientes las conocidas en el momento de la coronariografía que se asociaron de forma significativa en el análisis bivariable a los eventos analizados, junto con las asociadas en la literatura a un peor pronóstico de la enfermedad coronaria. Dadas las diferencias observadas en el tiempo de seguimiento entre los pacientes tratados y los no tratados con SFA, los dos análisis de Cox realizados se circunscribieron a los eventos ocurridos en el primer año tras el intervencionismo. Los modelos de Cox resultantes se ajustaron por un propensity score logístico, obtenido mediante un modelo de regresión logística efectuado con las variables que se pudo asociar a que se emplearan o no SFA13,14.
Mediante este modelo se obtuvo la probabilidad individual de recibir o no SFA. Dicha variable fue incluida como independiente en los dos modelos de Cox realizados. En dichos modelos se evaluaron las interacciones de primer nivel entre las variables, manteniendo en ellos las que resultaron significativas. El poder predictivo del modelo utilizado para obtener el propensity score se evaluó mediante el cálculo del área bajo la curva ROC (receiver operating characteristic) elaborada con la probabilidad individual predicha de recibir un SFA frente a haberlo recibido en realidad. Se emplearon en los análisis los paquetes estadísticos SPSS (versión 15.0) y PASS-2008/NCSS-2007 para Windows.
RESULTADOS
Características basales y del procedimiento
Durante el periodo de estudio se trató con stent en nuestro centro a 176 octogenarios (90 con SFA y 86 con stent convencional). Las características basales de los pacientes se muestran en la tabla 1. Los pacientes tratados con SFA tuvieron un perfil angiográfico más desfavorable, con una frecuencia de afección del tronco común izquierdo significativamente mayor, mayor frecuencia de calcificación severa, lesiones bifurcadas y ostiales, más enfermedad multivaso y mayores número de vasos enfermos, vasos tratados, lesiones tratadas, stents implantados, número de stents por paciente y longitud de las lesiones tratadas y menor diámetro de las lesiones tratadas. También recibieron tratamiento del tronco común izquierdo y la arteria descendente anterior con frecuencia significativamente mayor. Los tipos de SFA empleados fueron el stent liberador de paclitaxel Taxus (Boston Scientific Corporation, Natick, Massachusetts) en el 43%; stent liberador de zotarolimus Endeavor (Medtronic Vascular, Santa Rosa, California) en el 46%, y stent liberador de rapamicina Cypher (Cordis, Johnson & Johnson, Warren, New Jersey) en el 13%.
Eventos durante el seguimiento
Se logró el seguimiento completo de 173 (98,3%) pacientes. Se produjo 1 pérdida de seguimiento en el grupo de SFA y 2 en el de stent convencional. El seguimiento medio fue de 26,3 ± 12,9 meses, con una mediana de seguimiento de 21,5 (percentiles 25-75, 15-37) meses. La tasa de empleo de SFA aumentó durante el periodo de inclusión, y resultó en un tiempo de seguimiento de los pacientes con SFA significativamente menor (19,1 ± 7 frente a 34,3 ± 13 meses; p < 0,0005). No se observaron diferencias significativas en las complicaciones surgidas durante la hospitalización de los pacientes, salvo por una tendencia no significativa a la aparición de hemorragia hospitalaria y empeoramiento de la función renal en el grupo de SFA (tabla 2). Fallecieron por shock cardiogénico en los grupos de SFA y convencional, respectivamente, 7 y 6 pacientes, otro por taponamiento en el grupo de stent convencional y otro por muerte súbita en el grupo de SFA.
En todos los pacientes en quienes se trató el tronco común izquierdo se desestimó la cirugía de revascularización por alto riesgo quirúrgico. De los 18 de estos pacientes en que se empleó SFA, 2 fallecieron en el mismo ingreso de las revascularizaciones, ambas realizadas en situación de shock cardiogénico en el contexto de síndrome coronario agudo con elevación de ST. Otro de ellos murió a los 19 meses por insuficiencia cardiaca congestiva sin evidencia de eventos coronarios isquémicos, y el cuarto, a los 12 meses por infarto secundario a oclusión de otra arteria.
En 19 pacientes del grupo de SFA se implantaron, además, stents convencionales. En los pacientes en quienes se empleó stent convencional junto con SFA, no se observó ningún caso de trombosis confirmada o probable, infarto no fatal o necesidad de nueva revascularización de los stents convencionales implantados.
No se observaron diferencias significativas durante el primer año de seguimiento en la presentación de eventos clínicos, salvo mayor frecuencia de necesidad de repetir la coronariografía (de forma no programada) en los pacientes con SFA. Se observó una tendencia no significativa a una mayor tasa de revascularización del vaso tratado en el grupo de SFA.
Trombosis durante el seguimiento
No se objetivaron trombosis confirmadas, pero la incidencia de trombosis probables fue superior en los pacientes con SFA (el 5,6 fente al 3,5%), sin que esta diferencia alcanzara la significación estadística. No se observó ninguna trombosis del stent después de los 6 meses desde el implante. En los pacientes con SFA, una de las trombosis probables fue aguda y otras 2, durante el ingreso hospitalario. Otra se expresó como muerte súbita en el domicilio 1 mes tras el implante y la última, como infarto inferior no fatal 5 meses después del tratamiento. En los pacientes sin SFA, las 3 trombosis probables se presentaron como reinfartos hospitalarios en 2 pacientes. El tercero falleció por infarto anterior 2 meses después del tratamiento.
Análisis de superviencia y multivariable
En los análisis de supervivencia no ajustada realizados para cada uno de los eventos clínicos, no se observaron diferencias significativas entre ambos grupos, salvo en la necesidad de nueva revascularización del vaso tratado, superior en los pacientes con SFA (fig. 1).
Fig. 1. Distribución temporal de las trombosis del stent confirmadas y probables observadas durante el seguimiento en función del tipo de stent implantado. IAM: infarto agudo de miocardio; SFA: stent farmacoactivo.
En el modelo de regresión logística realizado para la obtención de un propensity score logístico, se excluyeron todas las interacciones de primer nivel entre variables por no alcanzar la significación estadística. El modelo final (tabla 3) tuvo un poder predictivo del 90,4% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 86%-94,8%) determinado mediante el área bajo la curva receiver operator characteristic (ROC). En los dos modelos de Cox realizados, sólo la función ventricular izquierda y el éxito del procedimiento resultaron predictores independientes de los eventos. Estos resultados se mantuvieron ajustando por el propensity score logístico calculado previamente. El empleo de SFA no se asoció de forma independiente con la presencia de los eventos analizados a una distinta mortalidad (tabla 4).
DISCUSIÓN
El presente estudio fue diseñado para analizar la seguridad y la eficacia de los SFA en una población no seleccionada de pacientes octogenarios con indicación de revascularización. Aun con características angiográficas más desfavorables, no se encontraron diferencias significativas en cuanto a mortalidad, trombosis del stent o el evento combinado de muerte, infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal o necesidad de nueva revascularización del vaso tratado entre los pacientes tratados con SFA y los que sólo recibieron stents convencionales.
Seguridad en mortalidad
A pesar del perfil angiográfico más desfavorable de los pacientes tratados con SFA (el 20% de los pacientes con tratamiento del tronco común izquierdo frente al 1,2%; el 54% con procedimientos multivaso frente al 14%; 1,74 vasos tratados frente a 1,17; lesiones significativamente más largas en vasos más pequeños en el grupo de SFA), la mortalidad total y cardiaca y la incidencia de IAM no fatal fueron similares en ambos grupos. En términos de eventos adversos mayores, los potenciales beneficios del empleo del SFA probablemente compensaron las posibles complicaciones asociadas a su uso y a la necesidad de doble antiagregación, igualando en eventos a una subpoblación más desfavorable a otra con menos gravedad de su enfermedad coronaria. El empleo de SFA no se asoció a mayor mortalidad a largo plazo ni a MACE después de ajustar por las variables clínicas que pudieran diferenciar a las dos subpoblaciones de pacientes comparadas.
Seguridad en trombosis
En lo que se refiere a la incidencia de trombosis subaguda y tardía del stent, en nuestro estudio no observamos diferencias significativas entre los pacientes tratados y los no tratados con SFA. A pesar de ello, la presencia de trombosis probable según los criterios del ARC12 fue elevada en ambos grupos, especialmente en el grupo de SFA (5,6%). La cifra es sustancialmente superior al 3% encontrado por Vlaar et al15 en un estudio previo en octogenarios, si bien las cantidades de lesiones tratadas, pacientes con enfermedad multivaso, procedimientos en el seno del IAM y, especialmente, SFA implantados por paciente (1,3) fueron claramente inferiores a los de nuestra serie (1,96). La cifra observada por Costa et al16 también fue notablemente inferior, aunque también con unas características angiográficas y clínicas (ausencia de síndromes coronarios con elevación de ST) menos desfavorables.
La edad avanzada no se ha asociado en ningún estudio a un mayor riesgo de trombosis del stent17-20. Un reciente estudio observacional en pacientes no seleccionados ha señalado su incidencia más frecuente en pacientes más jóvenes, aunque ese trabajo incluye un porcentaje de octogenarios desconocido y analiza únicamente las trombosis confirmadas21.
En nuestra serie, la alta cifra de trombosis probable encontrada puede responder más al mal perfil clínico y angiográfico de los pacientes tratados con SFA que a una idiosincrasia propia de la edad avanzada.
Seguridad en hemorragias
El riesgo de sangrado y de retirada precoz de la doble antiagregación en el paciente anciano tratado con SFA no se planteó como uno de los objetivos del estudio. Observamos una incidencia de ingresos por anemia o hemorragia en el primer año en torno al 6% en ambos grupos, sin diferencias significativas entre ellos (tabla 4). Las características de nuestro trabajo (observacional y retrospectivo) obligan a tomar esta cifra con cautela. Aunque no se detectó ningún fallecimiento por hemorragia como causa principal, no nos es posible precisar si se produjeron anemizaciones o hemorragias en los estadios finales de los pacientes fallecidos por neoplasias o muertes repentinas domiciliarias. Las cifras observadas en nuestro trabajo, circunscritas únicamente a ingresos por esta causa (no se realizaron análisis sistemáticos de control ni otras exploraciones durante el seguimiento), probablemente subestimen este problema en la población anciana y deben ser objetivo de otros estudios con un diseño distinto.
Eficacia clínica
Al no tratarse de un estudio aleatorizado, los grupos comparados fueron claramente diferentes, especialmente en sus características angiográficas basales. La indicación del empleo de SFA en nuestra serie se basó fundamentalmente en criterios angiográficos, que fueron mucho más desfavorables en los pacientes tratados con SFA. Ello puede explicar el hecho paradójico de que los pacientes tratados con SFA hayan presentado mayor tasa de revascularización del vaso tratado que los pacientes tratados únicamente con stent convencional. Estudios previos en octogenarios han observado cifras de revascularización del vaso tratado del 4%22 y el 4,8%15, pero con pacientes y lesiones claramente más favorables que las incluidas en este estudio. En un estudio con un diseño diferente del nuestro (comparando dos series históricas de pacientes mayores de 65 años tratados o no con SFA antes y después de la aparición de éstos)23, los pacientes tratados con SFA presentaron una tasa de nuevas revascularizaciones, infarto no fatal y mortalidad durante el seguimiento significativamente menor que los pacientes tratados con stent convencional.
Creemos que el empleo del SFA en nuestra serie permitió obtener en un subgrupo de pacientes octogenarios con características angiográficas muy desfavorables unos resultados clínicos similares a los observados en los pacientes con anatomía más favorable tratados con stents convencionales. Dados los beneficios que se puede obtener con su uso y a la espera de resultados de estudios aleatorizados específicos para ancianos, el empleo del SFA no debería limitarse en el anciano únicamente por su edad, sino que se debe individualizar según las características clínicas y angiográficas de cada paciente.
Limitaciones
Por tratarse de un estudio observacional, pese a los ajustes realizados no es posible conocer si se han controlado todas las variables que pueden interferir entre los dos grupos de pacientes comparados. Por el contrario, a diferencia de un ensayo clínico, el trabajo recoge la práctica clínica habitual y los resultados esperables con el empleo del SFA en octogenarios sin las restricciones propias de los ensayos clínicos.
Un mayor número de pacientes podría haber ofrecido más datos sobre la diferencia real en las tasas de trombosis entre los dos grupos y hacer más difícil el concurso del azar en los datos observados. También podría haber permitido analizar los eventos observados según el tipo de SFA utilizado. Con el tamaño de muestra de 176 pacientes habría sido posible detectar como significativa una hazard ratio de 2,17 (potencia, 80%; error alfa = 0,05; incidencia del evento al año (MACE) del 20%; R2 de uso de stent farmacoactivo frente al resto de variables = 0,1 y desviación estándar de 0,5).
CONCLUSIONES
El resultado del presente estudio indica que se puede emplear los SFA de forma segura en los pacientes de 80 o más años con lesiones coronarias más complejas, y su pronóstico se iguala a largo plazo al de los pacientes con anatomías coronarias más favorables. Dadas las peculiaridades del paciente anciano, en especial en lo que se refiere a la extensión y la complejidad de su enfermedad coronaria y sus posibles limitaciones para un cumplimiento estricto de la doble antiagregación, deberían iniciarse ensayos clínicos específicos para analizar los resultados de los SFA en este subgrupo de población.
ABREVIATURAS
IAM: infarto agudo de miocardio.
MACE: eventos cardiacos adversos mayores.
SFA: stent farmacoactivo.
Full English text available from: www.revespcardiol.org
Correspondencia: Dr. R. López Palop.
Vía Láctea, 38. Urbanización la Glorieta. 30110 Churra. Murcia. España.
Correo electrónico: mlopezs@meditex.es
Recibido el 19 de febrero de 2009.
Aceptado para su publicación el 23 de junio de 2009.