Palabras clave
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Chagas, causada por Trypanosoma cruzi, aparece en unos 15 millones de personas infectadas, con 20.000-50.000 muertes anuales1,2. Aunque es propia de América, las migraciones han llevado la enfermedad a otras regiones1,2. La enfermedad implica un modesto proceso febril adenopático agudo, seguido de una fase crónica, caracterizada frecuentemente por lesiones cardiacas (20-30%), mucho después de la entrada del parásito1,3. No en todos los pacientes se desarrolla miocardiopatía chagásica, y en caso de que se produzca no sigue un patrón definido, aunque su entorno sea similar; esto implica que el ambiente solo no explicaría la progresión1,3. Deben diferenciarse los condicionantes de la progresión de la enfermedad de los de contraerla, pues éstos dependen de la exposición y los primeros dependen de otras variables, incluidas las genéticas4.
El propio T. cruzi presenta notable variabilidad genética4 relacionada con su potencial patogénico, por lo que su interacción con el hombre varía, pero es justamente de éste del que menos se conoce la susceptibilidad4, por lo que se deben estudiar los factores genéticos de la progresión de la enfermedad, y resulta interesante la exploración del posible vínculo con genotipos del sistema renina-angiotensina (SRA), respecto al cual se ha publicado relación con manifestaciones de cardiopatía5-7 y respuesta terapéutica6.
Por esto, el trabajo se orientó a determinar si una variedad genética humana del SRA de conocida relación con las cardiopatías (polimorfismo inserción/ deleción [I/D] del gen de la enzima de conversión de angiotensina [ECA]) se asocia al curso de la enfermedad de Chagas.
MÉTODOS
Estudio explicativo, con diseño de campo; también representa metodología de casos y controles, pues comienza con la «ausencia» (controles, estadios Ia-Ib) o «presencia» (casos, estadios II y III) del evento de interés, investigando factores de riesgo retrospectivamente. La población incluyó a los pacientes seropositivos registrados en el Laboratorio de Cardiología Molecular de la Universidad Central de Venezuela. La muestra fue no probabilística. Las muestras sanguíneas fueron tomadas en un período de 6 meses.
Procedimiento
Los datos se recabaron básicamente por revisión de historias. Para comprobar el polimorfismo DI, se usó un proceso descrito5, con 100 ng de ADN genómico, 50 pmol de cebadores (5'CTGGAGACCACTCCCATCCTTTCT3' y 5'AGACTGCTTACACTACCGGTGTAG3') y 2 U de polimerasa Taq (desnaturalización: 94 °C, 5 min [×1]; desnaturalización: 94 °C, 1 min; alineación: 58 °C, 1 min; extensión: 72 °C, 2 min [×30]; extensión final: 72 °C, 5 min [×1]). Se obtuvieron dos fragmentos de 490 pares de bases para el genotipo II, dos de 190 pares para el DD y uno de cada tipo para el DI. Los productos se visualizaron por electroforesis en agarosa, coloración con bromuro de etidio y comparación con las respectivas escaleras.
Análisis de los datos
La variable dependiente fue el estadio de la cardiopatía, operativizada según Hagar et al3. En primer lugar, se comprobó el equilibrio de Hardy-Weinberg, por concordancia con el trinomio (frecuencia alelo D)2 + 2 × (frecuencia alelo D) × (frecuencia alelo I) + (frecuencia alelo I)2. Para determinar el equilibrio citado, se usó la prueba de la χ2. Se usó la regresión logística para determinar el riesgo de cardiopatía chagásica avanzada, incluyendo como variables intervinientes la edad y el sexo. Se usaron tres tipos de expresión genética7:
- Codominancia DD: genotipo DD = 1; genotipo II = 0; genotipo DI = 0,5.
- Dominancia DD: genotipos DD y DI = 1; genotipo II = 0.
Recesividad DD: genotipo DD = 1; genotipos II y DI = 0.
El resultado final se muestra como razones de probabilidades, con el respectivo intervalo de confianza (IC) del 95%. Para analizar los datos se usaron los programas Microsoft Excel 2000 y Statistix, versión 1.0.
RESULTADOS
La muestra incluyó a 34 pacientes con genotipo II (27,2%), 41 DD (32,8%) y 50 DI (40%), cuyas características clínicas se observan en la tabla 1. La tendencia al desequilibrio de enlace no fue significativa (p = 0,09). La media de edad de los pacientes DD fue 59,32 ± 8,88 años; la de los II, 61,86 ± 9,17 años y la de los DI, 59,76 ± 9,45 años. Eran varones el 46,34, el 58,82 y el 50% de los pacientes con los genotipos DD, II y DI respectivamente.
La tabla 2 muestra los resultados de la regresión logística, con la edad y el sexo mostrando siempre un perfil similar. El alelo D se asoció con grados avanzados de la miocardiopatía chagásica, aunque los resultados no fueron significativos.
DISCUSIÓN
En este estudio se correlacionó la progresión de la enfermedad de Chagas con una característica genética del SRA, ya que características como éstas pueden modificar la progresión de las enfermedades parasitarias6,7. Para la enfermedad de Chagas, sin embargo, la información es escasa, pero se ha publicado su relación con residuos polimórficos del sistema de histocompatibilidad humana8,9; en nuestro caso, una limitación importante fue lo pequeño de la muestra, además de que sólo se tuvieron en cuenta dos variables intervinientes: sexo y edad, si bien las características clínicas de los pacientes eran más o menos típicas1,3.
Se insinuó una posible asociación del alelo D del polimorfismo I/D del gen de la ECA con grados avanzados de miocardiopatía. De ser cierto, habría dos explicaciones opuestas: que el alelo D se asocie realmente a la progresión, por lo que tendería a ser rápida, o que el alelo D se asocie a protección contra la muerte en estadios avanzados, por lo que éstos durarían más («sesgo de sobrevida»). La opción más probable parece la primera y, de hecho, un estudio de Nakahara et al10 demostró mayor peso cardiaco en individuos DD, en correlación con el estudio de Montgomery et al11, que observaron una asociación a mayor respuesta hipertrófica ventricular al ejercicio; esto coincide con otros estudios en los que la hipertrofia se asocia al genotipo DD11. Empero, no puede excluirse la segunda posibilidad. Por ejemplo, Sanderson et al12 no hallaron relación del polimorfismo DI con la insuficiencia cardiaca, y Van Suylen et al13 comunicaron una relación protectora del genotipo DD con hipertrofia ventricular.
La explicación lógica de la asociación de genotipos del SRA con cardiopatía implica cambios en las concentraciones plasmáticas de mediadores10,13, pero podría no haber tal relación si se alteran la formación local de angiotensina II y/o las respuestas de diversos órganos6. El perfil genotípico pudiera predecir la respuesta del paciente al tratamiento y permitiría optimizarlo; Kuznetsova et al5 determinaron que el efecto deletéreo del genotipo DD aumenta en ausencia de farmacoterapia y se mitiga con ella.
En conclusión, el polimorfismo I/D del gen de la ECA no se relaciona con la progresión de la miocardiopatía chagásica, aunque debe comprobarse en otros estudios.
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Correspondencia:
Dr. C. Pascuzzo-Lima.
Sección de Farmacología. Decanato de Ciencias de la Salud Dr. Pablo Acosta Ortíz. Universidad Centroccidental Lisandro Alvarado. Avda. Libertador con Avda. Andrés Bello. 3001 Barquisimeto. Lara. Venezuela.
Correo elecrónico: carminepl@yahoo.com
Recibido el 23 de marzo de 2008.
Aceptado para su publicación el 21 de mayo de 2008.