Palabras clave
INTRODUCCIÓN
La patogenia de la enfermedad coronaria implica dos procesos interdependientes: la aterosclerosis y la trombosis; de ahí que se emplee el término aterotrombosis para definir el proceso subyacente. La aterotrombosis es un proceso crónico dinámico de la pared vascular en el cual, durante las fases de inflamación y actividad trombótica, subyace la presentación de los síndromes coronarios agudos (SCA)1-3. La disfunción endotelial y la inflamación son las piedras angulares que promueven la enfermedad aterosclerótica. Múltiples factores, tanto locales (estrés oxidativo, fuerzas de cizallamiento) como sistémicos (los factores de riesgo clásicos: diabetes [DM], tabaquismo, hipercolesterolemia e hipertensión arterial [HTA]), han sido implicados en la iniciación, progresión y perpetuación de la disfunción endotelial4. Los factores de riesgo tradicionales se han vinculado epidemiológicamente a una alta incidencia de complicaciones aterotrombóticas. Recientes estudios anatomopatológicos, experimentales y clínicos han ayudado a comprender mejor los mecanismos celulares y moleculares subyacentes que vinculan a los factores de riesgo con el proceso aterosclerótico, y por qué un control agresivo de tales factores puede reducir o prevenir nuevos SCA en pacientes con aterosclerosis5-8.
A pesar de que en la pasada década se han realizado grandes avances en la prevención de la enfermedad coronaria a través de la modificación de sus causas, se estima que en los próximos años la enfermedad coronaria continuará siendo la primera causa de muerte en los países industrializados. Por tanto, aunque la enfermedad aterotrombótica es tratable, es necesario insistir en la prevención y modificación de los factores de riesgo por los importantes beneficios clínicos que pueden obtenerse.
TROMBOGENICIDAD SANGUÍNEA Y SÍNDROMES CORONARIOS AGUDOS
La composición de la placa, más que el porcentaje de estenosis, es el mayor determinante de la vulnerabilidad de la placa. Las placas ateroscleróticas llamadas «vulnerables o de alto riesgo» son las más peligrosas, no sólo por su fragilidad, sino porque una vez rotas son las más trombogénicas. Se caracterizan por tener una fina cápsula fibrosa, un gran número de macrófagos y un núcleo rico en lípidos, con un elevado contenido en factor tisular (FT), lo que les confiere una mayor trombogenicidad9,10 (fig. 1). El FT es generado, probablemente en parte, por los macrófagos, y se activa al entrar en contacto con las células endoteliales (CE) vasculares apoptóticas. El grado de rotura de la placa de ateroma (ulceración, fisura o erosión) es clave para determinar la trombogenicidad local arterial. Cuando la placa se rompe, el FT de la lesión entra en contacto con la sangre circulante resultando, a través de la cascada de la coagulación, en generación de trombina in vivo. La trombina perpetúa la activación de la cascada de la coagulación y la agregación plaquetaria, lo que es fundamental para garantizar la estabilidad del trombo mural. El trombo mural que se forma superpuesto a dichas placas libera factores de crecimiento y vasoconstrictores plaquetarios que contribuirán a la estenosis del lumen vascular y, por tanto, a la inducción de episodios isquémicos.
Fig. 1. A: placa erosionada. Dos trombos murales protruyen hacia la luz vascular de una arteria coronaria. La placa de ateroma subyacente está erosionada, y existe una pérdida endotelial severa y extensa con una importante infiltración de macrófagos.
Fig. 1. B: histología de una placa coronaria excéntrica lipídica. El depósito lipídico está separado de la luz vascular (L) por el casquete de la placa formado por tejido conjuntivo y células musculares lisas.
En un tercio de los SCA, particularmente en los casos de muerte súbita por infarto, no hay rotura de una placa ligeramente estenótica rica en lípidos, sino que se produce una erosión superficial de una placa marcadamente estenótica y fibrótica11. La complicación trombótica en estos casos podría depender de un estado sistémico trombogénico activado por factores sistémicos, como el tabaco, la HTA y la hipercolesterolemia5. Algunos estudios han demostrado una relación entre el control glucémico, el tabaquismo, la hipercolesterolemia y una predisposición incrementada a la formación trombótica6,7. Más recientemente se ha observado que este estado hipertrombótico podría estar mediado por valores elevados de FT circulante, muy superiores a los que presentan los sujetos sanos sin factores de riesgo8.
CONTRIBUCIÓN DE LOS FACTORES DE RIESGO A LA TROMBOSIS
Estudios epidemiológicos y clínicos demuestran un incremento en las complicaciones trombóticas asociadas a ciertos factores de riesgo cardiovascular, como DM, hiperlipemia y tabaco12,13. Algunos estudios clínicos y experimentales han establecido que los factores de riesgo pueden promover el desarrollo de un estado hipercoagulable que actúa como desencadenante de la trombogenicidad sanguínea (TS)14,15. Concretamente, se ha descrito cómo, en pacientes con SCA, las cifras elevadas de lípidos predisponen a la rotura de placas vulnerables, mientras que el tabaquismo predispone a la tombosis aguda5.
Por tanto, paralelamente al concepto establecido de «placa vulnerable» o de «alto riesgo» se puede establecer el concepto de «sangre vulnerable» o de «alto riesgo» para referirnos al estado pretrombótico asociado a la presencia de dichos factores de riesgo. Estos factores son capaces de iniciar el proceso aterotrombótico produciendo disfunción endotelial y activando los procesos inflamatorio y trombótico.
PAPEL DE LOS FACTORES DE RIESGO EN LA DISFUNCIÓN ENDOTELIAL
La disfunción endotelial marca el inicio de la enfermedad aterotrombótica. El endotelio desempeña un papel central en la homeostasis vascular mediante la producción balanceada de moléculas vasodilatadoras y antimitógenas (óxido nítrico [NO] y prostaciclina) y de factores vasoconstrictores y mitógenos (endotelina-1 [ET-1] y la angiotensina II)16. El endotelio posee también propiedades antitrombóticas y fibrinolíticas, activando a la antitrombina III, al inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) y al activador del plasminógeno tisular (t-PA), e impidiendo la expresión del FT activado y del inhibidor del activador el plasminógeno (PAI-1). El NO liberado por el endotelio es la molécula clave para el mantenimiento de la homeostasis y, además de poseer una función vasorreguladora, disminuye la agregación plaquetaria y la adhesión de monocitos, evita la proliferación de las células musculares lisas (CML) y preserva de la oxidación a las lipoproteínas de baja densidad (LDL)17. Esta molécula tiene también un efecto antiinflamatorio, aumentando la producción del NF-κB, un factor de transcripción implicado en la regulación de múltiples genes proinflamatorios que expresan citocinas, ICAM-1, VCAM-1 y E-selectina, lo que facilita la activación y migración de monocitos18. La disfunción endotelial que se produce en presencia de los factores de riesgo clásicos y otros factores altera la homeostasis vascular y activa los mecanismos reparadores de la pared vascular (fig. 2).
Fig. 2. Disfunción endotelial avanzada. En la disfunción endotelial se produce vasoconstricción, las células endoteliales incrementan la expresión de VCAM e ICAM-1 que facilita la adhesión de monocitos y plaquetas a los vasos. Los mediadores inflamatorios causan apoptosis de las células endoteliales y las células musculares lisas, y producen proteinasas como las MMP-2 reguladas por las lipoproteínas oxidadas y las citocinas. Las MMP-2 contribuyen a activar la agregación plaquetaria, junto con los gránulos liberados por las propias plaquetas (TXA2, ADP y FG2). Las células apoptóticas liberan FT activado que desencadena la cascada de la coagulación. El FT interactúa con el FVII, activa el FX, que activa la conversión de protrombina a trombina. Finalmente, se genera fibrina que, junto con las plaquetas activadas, crean la estabilidad suficiente para la formación del trombo mural. El FT activado por los factores de riesgo sistémicos contribuye a la actividad procoagulante de las lesiones ateroscleróticas y a la formación del trombo.
MECANISMOS ETIOPATOGÉNICOS DE LA DIABETES MELLITUS EN LA TROMBOSIS VASCULAR
Ensayos clínicos recientes, como GISSI 2 y GUSTO I19,20, indican que los pacientes con DM tienen una mayor incidencia de episodios coronarios agudos trombóticos y peor evolución clínica que los no diabéticos. Además, se ha observado que las lesiones ateroscleróticas de diabéticos procedentes de aterectomías están caracterizadas por una mayor densidad de material lipídico y macrófagos, así como por poseer más material de origen trombótico, que las obtenidas de pacientes no diabéticos21.
Múltiples factores contribuyen a la hipercoagulabilidad existente en los pacientes diabéticos. El estrés oxidativo que acontece como secuela de la hiperglucemia provoca la glucosilación del colágeno de la pared arterial. Se ha propuesto que este proceso de glucosilación es uno de los mecanismos de la progresión acelerada de la enfermedad arteriosclerótica que tiene lugar en los pacientes diabéticos22. Los productos glicados favorecen la disfunción endotelial, alteran los mecanismos hemostáticos y fibrinolíticos, así como la vía del FT (fig. 3).
Fig. 3. Mecanismos aterotrombóticos en la diabetes mellitus. Los productos avanzados glucosilados producidos por la hiperglucemia constante inducen una disfunción del endotelio de la pared vascular que altera los mecanismos fibrinolíticos y hemostáticos vasculares, y originan un estado de hipercoagulabilidad sanguínea que favorece la aparición de los síndromes coronarios agudos.
Las plaquetas de los pacientes diabéticos presentan hiperreactividad con hiperagregabilidad en respuesta al ADP e incrementada adhesividad23. Además, las plaquetas interaccionan con otras células, como CE y leucocitos, produciéndose un mayor número de agregados de leucocitos-plaquetas circulantes. La actividad procoagulante en los pacientes diabéticos se ha atribuido a los leucocitos24. En los pacientes diabéticos con microalbuminuria se observa un incremento de la expresión de monocitos con actividad procoagulante15. Asimismo, existen valores elevados de FVII, FVIII fibrinógeno, PAI-1 y vWF que también contribuyen a la incrementada TS asociada a la DM25.
Los productos glicados avanzados inducen la expresión del FT en macrófagos y monocitos in vitro26. Recientemente se ha comunicado que en pacientes diabéticos existen valores elevados de TFPI como consecuencia de la activación del FT27. Sin embargo, la relación entre hipercoagulabilidad y control glucémico es un tema bastante controvertido25,28. A pesar de ello, diversos estudios han sugerido que el control glucémico podría reducir el riesgo de complicaciones trombóticas15,17. En un estudio reciente comunicamos que la elevada TS hallada en diabéticos se asocia con valores circulantes elevados de FT activado; más importante es la observación de que un control efectivo de la glucemia está asociado con una reducción plasmática de los valores de FT activado y la TS. Estas observaciones sugieren la importancia del control glucémico sobre la TS, primordialmente mediada por una inhibición de los valores circulantes de FT8.
MECANISMOS ETIOPATOGÉNICOS DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA EN LA TROMBOSIS VASCULAR
La hipercolesterolemia se ha asociado con la generación de LDL oxidadas y de radicales de oxígeno libres (RO) en la pared vascular y en la circulación sanguínea29. Éstos, a su vez, han sido presentados como los activadores de la disfunción endotelial, particularmente en las zonas de estrés, así como de los macrófagos y de los monocitos en los medios ricos en lípidos29,30. Por otro lado, las CE modulan la permeabilidad de la membrana vascular al flujo de las LDL. Algunos factores de riesgo, como la HTA o la hipercolesterolemia, facilitan la penetración de las LDL en la íntima. Las LDL sufren modificaciones por la intervención de las CE, las CML y los macrófagos, convirtiéndose en LDL oxidadas, moléculas con una mayor aterogenicidad. El proceso de disfunción endotelial inducido por las LDL oxidadas se inicia al producirse una disminución de la producción de NO, así como un incremento de la expresión de moléculas de adhesión: VCAM-1 e ICAM-I y de P-selectina, que propician la adhesión de los monocitos al endotelio dañado. Los monocitos circulantes son atraídos por la proteína quimiotáctica para monocitos (MCP-1), penetran en la pared y las LDL oxidadas facilitan su conversión en macrófagos. Éstos captan LDL oxidadas y se convierten en células espumosas que provocan apoptosis de las CE31. La angiogénesis también contribuye al proceso aterosclerótico. Las CML son activadas por la citocinas (TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8) y el factor de crecimiento (FG), que desde la capa media migran a la íntima del endotelio vascular y proliferan contribuyendo a la evolución de las lesiones32. Por otra parte, la lipoproteína A tiene una estructura similar al plasminógeno y puede reducir la formación de plasmina y alterar la trombólisis33.
El fenómeno de oxidación de los LDL y activación de RO de CE, macrófagos y monocitos puede generar FT y su correspondiente ARN mensajero34, y ser liberados en la circulación como micropartículas del FT y, como tales, podrían ser considerados de origen sanguíneo35. Las micropartículas del FT pueden fundirse o ser transportadas por partículas lipoproteínicas, incluyendo LDL, VDL y HDL, y además, es posible que la hiperlipemia per se incremente el número de partículas de FT en la sangre36.
Los valores elevados de LDL incrementan el crecimiento del trombo bajo determinadas condiciones reológicas. En un estudio reciente se observó cómo los pacientes con valores elevados de LDL mostraban altas concentraciones de FT, lo que sugiere una posible asociación con la predisposición a la trombosis observada en los hiperlipémicos8. Por el contrario, las HDL tienen un efecto protector frente al proceso oxidativo de las LDL. Así, cuando los valores de HDL se incrementan, experimentalmente se observa un descenso en el número de macrófagos activados y, presumiblemente, la estabilización del fenómeno de la rotura de la placa y la formación del trombo37.
Diversos ensayos clínicos con inhibidores de la HMG-CoA reductasa o estatinas demuestran, sin duda, una mejora en los eventos cardiovasculares no únicamente a través de una reducción de los valores de LDL38,39. La reducción de las LDL mediante estatinas puede disminuir el crecimiento del trombo en un 20%, la vasoconstricción, el tamaño del núcleo lipídico, así como mejorar el perfil fibrinolítico en pacientes con y sin enfermedad coronaria6,40. Experimentalmente, se han observado posibles efectos «pleiotrópicos» de las estatinas en dosis altas que reducen el potencial inflamatorio y trombótico, estabilizando la placa aterosclerótica. En cultivos humanos y en modelos animales se ha demostrado que las estatinas lipofílicas (fluvastatina, simvastatina) suprimen la expresión del FT de monocitos/macrófagos a través de la inhibición de una proteína implicada en la biosíntesis del FT. Asimismo, disminuyen el número de macrófagos activados y, en consecuencia, la liberación de MPI-134,41. Los marcadores inflamatorios relacionados con la función endotelial (VCAM-1, PCR) también son reducidos33,42. Adicionalmente, declinan las concentraciones de FT y, por tanto, de la unión entre FVIIa y FX36. Estos hallazgos sugieren que los cambios cualitativos en las placas ateroscleróticas y el proceso trombótico subyacente pueden ser causa de la importante reducción de los episodios vasculares obtenida con las estatinas.
MECANISMOS ETIOPATOGÉNICOS DEL TABAQUISMO EN LA TROMBOSIS VASCULAR
El tabaquismo se ha identificado como un factor de riesgo mayor de presentar complicaciones ateroscleróticas1. La asociación del tabaquismo con un incrementado riesgo de SCA y muerte súbita está claramente establecida5,43. Se ha sugerido que las alteraciones de las funciones antitrombóticas y fibrinolíticas de la sangre y la pared vascular pueden ser causa de la mayoría de los episodios vasculares que se producen en los fumadores, aunque los mecanismos por los cuales el tabaquismo incrementa el riesgo de complicaciones aterotrombóticas no están totalmente elucidados. El tabaco produce alteraciones en las CE y reduce los valores de NO, que son causa de la disfunción endotelial, probablemente por dependencia de la nicotina44,45, que activa el sistema nervioso central. La liberación de catecolaminas que se produce puede potenciar la agregación plaquetaria y la elevación de fibrinógeno en la sangre, así como la activación de los monocitos y la generación de trombina, y promover la oxidación de las LDL, como resultado de los RO presentes en fumadores46,47. Los datos existentes sobre los efectos del tabaco en los factores trombohemostáticos y fibrinolíticos son limitados y controvertidos45,48,49. Sin embargo, algunos autores han observado una asociación entre disfunción endotelial y el incremento de la actividad procoagulante que se produce en los sujetos fumadores, básicamente por una reducción en la relación t-PA/PAI-1 y de los valores de TFPI45,48,49. Se ha observado que en ratones expuestos al humo del cigarrillo se incrementaba la expresión del FT, VCAM-1 y macrófagos en las lesiones ateroscleróticas49. Asimismo, se ha comunicado una disminución de TFPI en sujetos fumadores50. La reducción de los episodios isquémicos en los sujetos fumadores al lograr la abstención tiene, a su vez, un sorprendente efecto inmediato y también un efecto retardado. Los mecanismos como el vasospasmo, la reducción de la capacidad pulmonar y, sobre todo, la activación plaquetaria, que son rápidamente reversibles, si se continúa en la abstención de fumar pueden explicar los rápidos beneficios que se producen51. En un reciente trabajo, los valores del FT activado circulante se incrementaron un 30% en sujetos fumadores a las 2 h de fumar, lo que sugiere que el tabaco puede promover una rápida liberación del FT y explicar, en parte, los fenómenos de su asociación con la trombosis vascular y de los rápidos beneficios obtenidos con la abstención de fumar8.
FACTORES DE RIESGO, FACTOR TISULAR E HIPERTROMBOGENICIDAD
Como hemos visto, los factores de riesgo como la diabetes mellitus, la hiperlipemia y el tabaquismo contribuyen al proceso aterotrombótico por un mecanismo común: la disfunción endotelial que activa interacciones entre leucocitos-plaquetas con liberación de FT, generación de trombina y formación del trombo.
El FT es una glucoproteína de bajo peso molecular que inicia la activación de la cascada intrínseca de la coagulación y se cree que es el mayor regulador de la coagulación, de la hemostasia y de la trombosis4,52. El FT forma un complejo de elevada afinidad con los factores de coagulación VII/VIIa; el complejo FT/VIIa activa los factores IX y X, generando trombina53 (fig. 4). La actividad del complejo FT/FVIIa está regulada por un inhibidor endógeno (TF pathway inhibitor), el TFPI, que forma un complejo con FT, FVIIa y FXa que inhibe al FT dependiente de la cascada de coagulación54 (fig. 4).
Fig. 4. Factor tisular y activación de la cascada de la coagulación. La rotura de la placa pone en contacto el contenido de la placa con el torrente circulatorio, activando la hemostasis y generando trombina. Las plaquetas se unen al factor von Willebrand y al colágeno a través de los receptores GPIb y GPIa. El fibrinógeno se une a los receptores GPIIb/IIIa y se forman puentes entre plaquetas y fibrinógeno, facilitando la agregación plaquetaria. El FT de la placa aterosclerótica se activa al entrar en contacto con la fosfatidilserina en la superficie de las células apoptóticas, y forma micropartículas procoagulantes que, junto con las transportadas por los monocitos, activan la cascada de la coagulación generando trombina. La trombina generada, en asociación con las membranas celulares y las plaquetas, convierte el fibrinógeno en fibrina, activa las plaquetas y los factores V y VIII, estabilizando el crecimiento del trombo.
Normalmente, el FT sólo está presente en la adventicia de las arterias sanas, pero se ha detectado en las arterias arterioscleróticas, sobre todo en las placas ateroscleróticas, donde es abundante, particularmente en el núcleo lipídico acelular y en la región subyacente luminal, donde es prominentemente expresado por los macrófagos derivados de los monocitos. Se considera que el alto contenido de FT en el núcleo rico en lípidos es el principal factor de la alta trombogenicidad de las placas ateroscleróticas y, por tanto, del proceso trombótico común a los SCA9,10. Además, los valores de AgFT son más elevados en los pacientes con SCA que en aquellos con angina estable. En las placas de los pacientes con angina inestable se observa una expresión mayor de FT que en los pacientes con angina estable55 que se relaciona con la presencia de eventos desfavorables56, lo que sugiere que una relación directa entre la existencia de FT y trombosis arterial es el sustrato de una placa complicada.
El contenido de FT en la placa puede ser atenuado por la presencia del TFPI, que es capaz de inhibir específicamente al FT consiguiendo una reducción significativa de la capacidad trombótica de la placas ricas en lípidos57. Algunos investigadores observaron que la inhibición de la expresión del FT intimal por el TFPI reducía la hiperplasia inducida postangioplastia en un modelo porcino, lo que sugiere una relación entre la reestenosis postangioplastia y la trombogenicidad mediada por la expresión del FT58.
Factor tisular circulante y trombosis arterial
Los infiltrados de macrófagos en aterectomías de pacientes con angina inestable se correlacionan con el contenido en FT9, lo que indica que estas células podrían ser la causa del contenido en FT. La expresión sistémica de FT elevada en monocitos circulantes ha sugerido que también puede contribuir al estado trombogénico de los pacientes con SCA. Además, los pacientes con angina inestable presentan valores incrementados de FT y de TFPI circulantes59. Asimismo, se han identificado micropartículas circulantes con actividad procoagulante60,61. Durante la apoptosis, principalmente de macrófagos en la pared vascular, un fosfolípido aniónico (fosfatidilserina) se dispone en la superficie de la célula confiriendo una potente actividad procoagulante61. Se ha postulado que estas micropartículas apoptóticas son la causa de casi toda la actividad del FT en la placa del núcleo lipídico. En pacientes con SCA se han identificado valores elevados de micropartículas procoagulantes en la sangre circulante, mientras que estos valores fueron similares en los pacientes con angina estable y no coronarios60. Estos hallazgos sugieren la contribución de estas micropartículas a la perpetuación y el mantenimiento del proceso trombótico. En adición a sus efectos en la promoción y amplificación de la cascada de coagulación, estas micropartículas pueden causar la diseminación de potenciales procoagulantes y proinflamatorios en sitios remotos de su lugar de origen62. Más recientemente, a estas micropartículas se las ha identificado como una posible causa de la disfunción endotelial presente en los pacientes con infarto de miocardio63.
Los factores de riesgo, como la hipercolesterolemia, el tabaquismo y la DM2, podrían activar los leucocitos y promover la circulación de micropartículas procoagulantes, contribuyendo al proceso trombótico. Asimismo, en las condiciones trombogénicas de hipercolesterolemia, DM2, y tabaquismo, la proteína C reactiva (PCR) en la sangre se ha encontrado elevada41, lo que implica una posible relación entre la inflamación, circulación sistémica o pared vascular y trombosis.
La PCR es un marcador muy sensible a bajos grados de inflamación. Esta proteína refleja el componente inflamatorio de la placa aterosclerótica, se ha mostrado capaz de predecir eventos coronarios64 y podría activar leucocitos y la trombosis coronaria, explicando la relación entre inflamación y trombosis en el desarrollo de complicaciones de las placas ateroscleróticas.
CONCLUSIONES
En resumen, en un tercio de los SCA, en los casos de muerte súbita por infarto, no hay rotura de la placa aterosclerótica, sino únicamente una erosión superficial; la complicación trombótica en estos casos podría depender de un estado sistémico trombogénico activado por factores sistémicos, como el tabaquismo, la diabetes y la hipercolesterolemia. Más recientemente se ha observado que este estado hipertrombótico podría estar mediado por valores elevados de FT circulante, muy superiores a los que presentan los sujetos sanos sin factores de riesgo. Estas observaciones enfatizan la necesidad de un agresivo manejo de los factores de riesgo mencionados, mediante modificaciones en el estilo de vida y una terapia específica. Asimismo, la incrementada actividad del FT circulante asociada a la TS desencadenada por dichos factores puede ser la base para desarrollar futuros tratamientos estratégicos dirigidos a la inhibición del FT.
Correspondencia: Dra. A. Sambola.
Serardiología. Hospital de Terrassa.
Ctra. de Torrebonica, s/n. 08227 Terrassa. Barcelona. España.
Correo electrónico: asambola@yahoo.com