Palabras clave
La mejora en los resultados del intervencionismo coronario percutáneo (ICP) ha sido una constante desde sus inicios. Los avances en los procedimientos y los materiales han ido acompañados de un notable desarrollo en la terapia farmacológica periprocedimiento.
El uso de abciximab (ABX), un anticuerpo humano-murino (c7E3 Fab) que inhibe la agregación plaquetaria al actuar selectivamente contra los receptores de la glucoproteína IIb/IIIa1, ha sido uno de los mayores avances, y su eficacia se ha demostrado en el intervencionismo de pacientes con alto riesgo2 con lesiones complejas o multi-stent2,3, en el contexto del infarto agudo de miocardio (IAM)4, diabéticos5,6, con lesiones con contenido trombótico7, etc. Se ha demostrado la eficacia del fármaco a corto plazo en la reducción de la complicaciones trombóticas8, así como a medio-largo plazo9.
La inhibición plaquetaria causada por el abciximab se produce de forma inmediata, por lo que consideramos que una administración local, en este caso intracoronaria, podría actuar con mayor rapidez e intensidad que la administración intravenosa, especialmente en las lesiones con mayor carga trombótica. Hay pocos datos al respecto y la mayoría de los estudios disponibles no son prospectivos ni aleatorizados. Sólo hemos encontrado un estudio prospectivo y aleatorizado sobre la eficacia del ABX intracoronario, pero realizado selectivamente en pacientes en fase aguda de IAM10.
Por otro lado, sabemos que la incidencia de complicaciones hemorrágicas en los pacientes tratados con ABX es superior que la de los pacientes en los que no se utiliza11,12. Pero ¿puede variar en función de la vía de administración?
Por estos motivos se diseñó un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, con el objetivo de comprobar la seguridad, la eficacia y el posible beneficio en el pronóstico de los pacientes de la administración de ABX intracoronaria frente a intravenosa.
MÉTODOS
Se incluyó de manera consecutiva a todos los pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) ingresados en nuestro centro entre el 1 de enero y el 10 de noviembre de 2004 en los que se realizó un ICP y que recibieron, además, tratamiento coadyuvante con ABX. Una vez aceptado el protocolo del estudio por el comité etico, los criterios de inclusión fueron: SCA con (SCACEST) o sin (SCASEST) elevación del segmento ST en el que estuviese indicado el uso de ABX, y la obtención del consentimiento informado por parte del paciente.
Los criterios de exclusión fueron: a) imposibilidad de implantar el stent; b) shock cardiogénico; c) contraindicación para el uso de ABX: sangrado interno activo, accidente cerebrovascular hemorrágico en los 2 años previos, traumatismo o cirugía intrarraquídea o intracraneal reciente (2 meses), cirugía mayor reciente (2 meses), neoplasia intracraneal, aneurisma o malformación arteriovenosa, diátesis hemorrágica o hipertensión no controlada, trombocitopenia preexistente, vasculitis, retinopatía diabética/hipertensiva e insuficiencia hepática o renal severas.
La indicación de ABX se realizó según las Guías de Práctica Clínica en Intervencionismo Coronario Percutáneo de la Sociedad Europea de Cardiología13:
1. Antes de la ICP en el SCASEST en pacientes de alto riesgo.
2. Pacientes de alto riesgo con anatomía conocida 24 h antes del procedimiento intervencionista.
3. Todas las ICP primarias, sobre todo en pacientes de alto riesgo.
4. En la angina estable en: lesiones complejas, amenaza u oclusión del vaso, trombo visible, flujo lento o fenómeno de no reflujo, angioplastia multi-stent y diabéticos.
Los pacientes fueron aleatorizados para recibir la administración del bolo inicial por vía intracoronaria o intravenosa. El proceso de aleatorización se realizó a través de una tabla de números aleatorios, que adjudica la vía de administración del fármaco tras establecer su indicación. Se utilizó un enmascaramiento doble ciego, ya que el paciente y el cardiólogo clínico que lo evaluaba y realizaba el seguimiento no conocían a qué grupo pertenecían. Asimismo, previamente al procedimiento, el hemodinamista que realizó el ICP desconocía la vía de administración del ABX.
Los pacientes incluidos recibieron una dosis estándar inicial de 0,25 mg/kg, por vía intracoronaria o intravenosa, que se continuó con una perfusión intravenosa en ambos grupos equivalente, 0,125 µg/kg/min durante 12 h.
En todos los procedimientos se utilizó un mínimo de 50 U/kg por vía intravenosa de heparina no fraccionada y antiagregación con ácido acetilsalicílico (AAS) y clopidogrel. Si los pacientes no recibían estos antiagregantes con anterioridad, se les administraban en la sala 500 mg de AAS y una dosis de carga de 300 mg de clopidogrel. El tratamiento con AAS se mantuvo de forma indefinida y el clopidogrel, un mínimo de 6 meses.
El acceso vascular fue radial o femoral; en el 98% de los casos con acceso femoral se utilizaron dispositivos hemostáticos de sellado. El éxito angiográfico fue definido como la obtención de una estenosis residual < 30%.
En la mayoría de los pacientes se determinaron los marcadores de necrosis miocárdica preprocedimiento y posprocedimiento (6-8 y 24 h). El marcador utilizado fue la troponina I (TnI), y se consideró que los valores eran normales, en nuestro centro, si no superaban los 0,05 ng/ml.
Se analizaron factores de riesgo y signos clínicos, hallazgos angiográficos, del procedimiento intervencionista y del seguimiento clínico. Se tomó como variable principal del estudio la incidencia de eventos cardiacos mayores (MACE) definidos como muerte, infarto no fatal o necesidad de nueva revascularización en el seguimiento. Como variables secundarias se consideraron la presencia de complicaciones vasculares mayores y la elevación de la TnI posprocedimiento como marcador de daño miocárdico.
El seguimiento clínico se realizó mediante entrevista personal o llamada telefónica a partir de los 6 meses de la inclusión del último paciente.
Como complicaciones vasculares mayores derivadas del procedimiento y/o de la utilización de ABX se consideraron: hemorragia grave (la que produjese muerte, localización intracraneal u ocular o bien un descenso > 5 g/dl en la hemoglobina sérica o del 15% del hematocrito), oclusión vascular aguda o subaguda, necesidad de transfusión o gran hematoma en la zona de acceso (> 6 cm) que precisara transfusión o reparación quirúrgica, la evidencia clínica de isquemia y el sangrado retroperitoneal.
Estadística
El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS. Las variables continuas se expresaron como media y desviación estándar y las categóricas, como porcentaje; se utilizó el test de la t de Student para la comparación de las variables cuantitativas y el test de la χ² para las cualitativas.
La eficacia del tratamiento se calculó mediante el riesgo relativo de MACE del grupo tratado con ABX intravenoso respecto al que recibió ABX intracoronario. Se utilizaron la curva de Kaplan-Meier y método actuarial para analizar la supervivencia libre de eventos en ambos grupos, y el test de rangos logarítmicos para la comparación de las curvas de supervivencia. Los intervalos de confianza (IC) se realizaron al 95% y se consideraron como significativos los valores de p < 5%.
RESULTADOS
Se incluyó en el estudio a 137 pacientes con SCA en los que se realizó un ICP con tratamiento con ABX; el bolo inicial se administró de forma aleatoria por vía intracoronaria o intravenosa, según correspondiera. En el 52% de los pacientes (n = 72), la administración de ABX fue intracoronaria, y en el 48% (n = 65), intravenosa.
Las características clínicas de ambos grupos fueron similares, como se muestra en la tabla 1. El número de pacientes que recibieron ICP y tenían SCACEST fue similar en ambos grupos y ligeramente superior al 40%, lo que indica una elevada incidencia de IAM en los pacientes del estudio. Sin embargo, el número de procedimientos de angioplastia primaria o de rescate fue del 20,3% en el grupo de ABX intracoronario frente al 17,5% en el grupo de ABX intravenoso. El trombolítico utilizado fue tenecteplasa en todos los casos. El tiempo medio tras el SCACEST fue de 4 h y 20 min para la angioplastia primaria y de 14,8 h para la de rescate, similar en ambos grupos.
La indicación de ICP de los pacientes con SCACEST cuando no se efectuó angioplastia primaria ni de rescate fue la presencia de al menos un criterio de mal pronóstico a corto-medio plazo: disfunción ventricular severa, isquemia silente, sospecha de enfermedad multivaso, e isquemia precoz o extensa en la prueba pronóstica. El tiempo medio transcurrido desde el SCACEST hasta el procedimiento fue de 5,65 días.
El motivo de ingreso del 60% restante de los pacientes del estudio fue un SCASEST, similar en ambos grupos.
Los hallazgos angiográficos se recogen en la tabla 2. El número de vasos enfermos por paciente (2,03 frente a 1,97 en los grupos intracoronario e intravenoso, respectivamente) y el número de lesiones complejas tratadas, definidas como de tipo B2 o C según la clasificación del American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA), también fueron similares (el 74,2 frente al 75,5%). La presencia de trombo angiográficamente visible fue del 35% en el grupo de ABX intracoronario y del 27% en el grupo de ABX intravenoso, sin alcanzar significación estadística.
El éxito angiográfico del procedimiento fue similar en ambos grupos (el 98,5 frente al 99%), sin diferencias significativas en el resto de los parámetros. Los aspectos más relevantes se recogen en la tabla 3. La revascularización completa fue del 62% en el grupo de ABX intraconorario y del 70% en el intravenoso. No se registró ningún caso de oclusión aguda.
En cada grupo se produjo una complicación vascular mayor en la zona de punción femoral, con necesidad de intervención quirúrgica o transfusión. En ningún caso fue atribuible a la vía de administración del bolo inicial de ABX.
Seguimiento clínico
Se completó el seguimiento clínico en la totalidad de los pacientes, con un tiempo medio superior a un año (rango, 6-21 meses). La incidencia de MACE total fue del 8,5% en el grupo de ABX intracoronario y del 6,2% en el intravenoso. La distribución por eventos se recoge en la tabla 4. Entre los casos de muerte, 2 se produjeron en el grupo de ABX intracoronario (uno por insuficiencia cardiaca refractaria en el contexto de una fractura de cadera y otro por hemorragia cerebral a los 4 meses del procedimiento), mientras que hubo 3 fallecimientos en el grupo ABX IV (uno por hematoma retroperitoneal, otro por accidente cerebrovascular isquémico fatal y otro por shock cardiogénico).
El riesgo relativo de la variable principal (MACE) a los 6 meses en el grupo tratado con ABX intracoronario con respecto al intravenoso fue de 1,204 (IC del 95%, 0,280-5,177). El riesgo relativo (RR) para el resto de las variables fue 0,451 (IC del 95%, 0,042-4,862) para la muerte y 1,806 (IC del 95%, 0,168-19,449) para la necesidad de revascularización. El RR calculado para todas las variables con el seguimiento a más largo plazo tampoco registró diferencias significativas entre ambos grupos.
En cuanto a los pacientes que presentaron eventos en el seguimiento, destacamos algunos aspectos importantes. La edad media fue de 71 años y el 60% eran mujeres. La mitad de los pacientes con algún evento mayor eran diabéticos. El 90% de estos pacientes tenía enfermedad multivaso (2 o más vasos enfermos), y únicamente en el 20% de ellos se logró una revascularización completa (todos ellos en el grupo de ABX intravenoso).
Las curvas de supervivencia libre de eventos (MACE) para ambos grupos (fig. 1) muestran una evolución inicial mejor en el grupo tratado con el bolo intracoronario (primeros 130 días), para producirse posteriormente un mayor número de eventos, de forma que la curva de supervivencia de los pacientes tratados con el bolo intravenoso mejora, sin diferencias significativas en el test de rangos logarítmicos (χ² = 0,17; p = 0,6809). Así, en el análisis de la función de riesgo se observa que la mayor parte de MACE en el grupo tratado con ABX intravenoso se produce en los primeros 50 días (el 4,62% de MACE en los primeros 50 días), se hace nula después, asciende en un período de 250 a 300 días al 2,5% y luego se vuelve nula otra vez. En el grupo tratando con ABX intracoronario, en los primeros 50 días la tasa media de MACE es del 3%, no se produce ningún caso en los 50 días siguientes, asciende al 3% en el período de 100 a 150 días, se sitúa en el 1,5% a los 150-200 días, en el 2% a los 200-250 días y posteriormente es de 0 en el tiempo de seguimiento. Los pacientes incluidos en cada período de 50 días se presentan en la figura 2.
Fig. 1. Curvas de supervivencia libre de eventos (muerte, reinfarto y revascularización).
Fig. 2. Pacientes incluidos en cada período de seguimiento de 50 días.
Cuando se examina el subgrupo de pacientes con ICP primaria o de rescate (el 20% del total), no se encuentran diferencias en ningún parámetro, ni del procedimiento intervencionista ni en la incidencia de eventos en el seguimiento.
Por último, se analizaron las concentraciones de TnI basales y posprocedimiento en 67 pacientes, con exclusión de los pacientes con IAM reciente y los que presentaron una elevación de TnI significativa previa al procedimiento, ya que en éstos la curva resulta difícil de interpretar. Se registró una elevación significativa posprocedimiento (más de 5 veces el valor límite superior de la normalidad) en el 51% (15/29 pacientes) del grupo ABX intravenoso frente a solamente en el 26% (10/38 pacientes) del grupo intracoronario (p < 0,05).
DISCUSION
Aunque no hay una base científica sólida, son numerosos los cardiólogos intervencionistas que ante lesiones con sospecha o visualización angiográfica de contenido trombótico administran el ABX por vía intracoronaria, en la creencia de que así podría mejorar su eficacia. Aprovechando que la inhibición plaquetaria que produce el abciximab es inmediata, se conseguiría un efecto local más rápido y selectivo. La evidencia a este respecto es escasa y, por ello, el motivo de este trabajo es estudiar la seguridad y los beneficios, si los hay, de la administración de abciximab por vía intracoronaria frente a la intravenosa.
Sobre la utilidad del abciximab, hay muchos trabajos, tanto descriptivos como aleatorizados3-5,14, aunque la mayoría con administración intravenosa del bolo inicial. También hay un gran número de estudios sobre la eficacia demostrada durante la fase aguda del SCACEST4,15 y, aunque nuestro estudio recoge un notable número de pacientes en este contexto, no es el escenario más frecuente ya que, como hemos visto, ronda el 20% en cada grupo.
En los trabajos que estudian a pacientes tratados con ABX intracoronario frente a intravenoso en el contexto del SCACEST o el SCASEST, la escasa bibliografía disponible documenta beneficios claros de la administración intracoronaria, con disminución de la incidencia de eventos a corto (30 días)16 y medio plazo17, si bien, se trata de estudios retrospectivos. Nuestros resultados no coinciden con los trabajos citados y no hemos hallado diferencias significativas en el pronóstico a corto o medio plazo de estos pacientes.
Sin embargo, hay que destacar algunos aspectos que limitan la comparación con estos estudios16,17: por un lado, el seguimiento más corto, de 30 y 180 días, de los estudios retrospectivos; por otro lado, el elevado porcentaje de pacientes tratados en la fase aguda de SCACEST, superior al 70% en el estudio de Wohrle et al16. Debemos recordar que, en nuestro trabajo, únicamente se hace en fase aguda alrededor de un 20% de los procedimientos. Además, en el estudio de Wohrle et al16, las diferencias en la tasa de eventos se obtienen fundamentalmente en el grupo de pacientes con flujo TIMI 0-1 en la arteria causante, y no existen cuando el flujo TIMI es 2-3 (el 6,7 frente al 7,7% de eventos). En nuestro trabajo, el porcentaje de arteria causante con flujo 2-3 está alrededor del 90%, lo que a nuestro juicio limita de forma importante la comparación entre los estudios.
Por último, el trabajo de Kakkar et al17, que aunque presenta mayor similitud con nuestro estudio en tiempo de seguimiento y el número de pacientes, tiene unas características clínicas basales de grupo muy diferentes que limitan su comparación: grupos no homogéneos con notable diferencia en el número de diabéticos y en los datos angiográficos y del procedimiento intervencionista.
Solamente se ha encontrado un trabajo, el de Bellandi et al10, con un diseño prospectivo, aunque realizado selectivamente en el contexto del SCACEST. En este trabajo, la arteria causante del infarto está ocluida (flujo TIMI 0-1) y se consigue una reducción del tamaño del infarto (miocardio salvado), con mejores criterios de reperfusión, en el grupo de ABX intracoronario. No se contemplan como variables principales del estudio de Bellandi et al los eventos cardiacos mayores, en los que al parecer no hubo, como en nuestro estudio, diferencias en el seguimiento a corto plazo.
Según algunos autores5, la presencia de trombo angiográficamente identificable se asociaría con un peor pronóstico a medio plazo. Este resultado podría verse modificado por la administración intracoronaria de ABX, ya que empezamos a disponer de información, a través de algunas publicaciones18,19, de que esta vía podría ser más efectiva para disolver trombos. Dado que la presencia de trombo es más frecuente en el contexto del SCA, cabe considerar que el ABX intracoronario es más útil en estos casos.
Respecto a los resultados, es importante señalar que el porcentaje de procedimientos de revascularización completa es del 60% en el grupo de ABX intracoronario y del 70% en el de ABX intravenoso. Esta situación podría haber condicionado un aumento de los eventos adversos a medio-largo plazo, como en otros estudios20. Sin embargo, la incidencia de eventos en nuestro trabajo no es anormalmente elevada (el 8,5 frente al 6,2%) y es similar a la referida en la bibliografía16,21.
El aspecto negativo de la utilización del ABX es el incremento en la incidencia de complicaciones hemorrágicas4,11,12,22. En nuestro trabajo no encontramos diferencias en la incidencia de complicaciones mayores hemorrágicas (sistémicas o locales) tras el procedimiento intervencionista en relación con la vía de administración utilizada. La asociación entre la utilización de ABX y el riesgo aumentado de sangrado estaría en relación con el propio fármaco y con la duración del tratamiento, y sería independiente de la vía de administración de éste17.
Por otro lado, trabajos como el de Khan et al23, con la administración única del ABX por vía intravenosa, no demostraron efectos en la elevación de las enzimas cardiacas posprocedimiento en lesiones de alto riesgo embólico y trombótico; de haberse producido una reducción de la troponina, implicaría un menor daño miocárdico. Sin embargo, nosotros hemos observado una menor elevación de los marcadores de necrosis miocárdica cuando el bolo de abciximab se administra por vía intracoronaria. En el trabajo de Bellandi et al10 se obtuvieron resultados similares en cuanto a la reducción del daño miocárdico, aunque cuantificados con otros parámetros. Consideramos que este aspecto es importante, puesto que en la bibliografía se documenta la relación entre una mayor elevación enzimática en el ICP y un peor pronóstico24,25. El limitado número de pacientes de nuestro trabajo podría ser la causa de que no se encontraran diferencias significativas en la incidencia de eventos.
Una posible causa del menor daño miocárdico con la administración intracoronaria podría ser que la mayor y más rápida inhibición plaquetaria haría que el fenómeno de reperfusión fuera menos lesivo para el miocardio26. Este aspecto de la reducción de los agregados plaquetarios, unido a una menor microembolización distal8,16 y al efecto antiinflamatorio local8,27, podrían ser, a nuestro juicio, los beneficios de esta vía de administración.
Desconocemos cómo podría complementarse en un futuro esta vía de administración con el uso de las nuevas terapias antitrombóticas28, como las heparinas de bajo peso, los anticuerpos contra factores selectivos de la coagulación, el ximelagatrán, etc., para lo que se necesitarían amplios estudios prospectivos y aleatorizados.
Limitaciones del estudio
El grupo de pacientes objeto de estudio es heterogéneo e incluye entidades distintas, como el SCACEST y el SCASEST. Sin embargo, este aspecto negativo deriva de que la población estudiada es el reflejo de la actividad diaria, ya que se incluyó de forma consecutiva a todos los pacientes con SCA con indicación de ABX.
Otra de las limitaciones del estudio es que la potencia final ha sido notablemente menor de la esperada y < 15% (11,1%) debido en parte a que el porcentaje de eventos previsto ha sido bastante inferior al de los anteriores estudios publicados sobre este tema, sobre el que habíamos realizado la estimación. Por tanto, el total de pacientes incluido, que ya era relativamente inferior al número ideal, ha resultado menor del previsto. Se necesitarían estudios prospectivos y aleatorizados, con un mayor número de pacientes y criterios de selección estrictos, para apoyar estos resultados.
CONCLUSIONES
La utilización de abciximab por vía intracoronaria no parece menos segura que la administración intravenosa, y podría ser al menos igual de eficaz. Además, y con las limitaciones reseñadas, tendría un efecto beneficioso añadido al disminuir el daño miocárdico.
Correspondencia: Dr. J.G. Galache Osuna.
Hospital Miguel Servet. Unidad de Hemodinámica.
Servicio de Cardiología.
Isabel la Católica, 1-3. 50009 Zaragoza. España.
Correo electrónico: galaruiz@comz.org
Recibido el 24 de mayo de 2005.
Aceptado para su publicación el 23 de marzo de 2006.