Marcadores biológicos de necrosis miocárdica

INTRODUCCIÓN

Las enfermedades cardiovasculares son, en nuestro país, la primera causa de muerte, tanto en varones como en mujeres. Aparte de este hecho, ocasionan una elevada morbilidad, por lo que su importancia sociosanitaria (necesidad de utilización de recursos clínicos y terapéuticos costosos y de limitada disponibilidad) y socioeconómica (causa de incapacidades transitorias o permanentes, invalideces, etc.) es notable. Entre las enfermedades cardiovasculares, la cardiopatía isquémica es la primera causa de muerte en varones y la segunda en mujeres. Muchas de estas muertes coronarias se producen en la fase de descompensación de la enfermedad arterioesclerótica coronaria que conocemos como síndrome coronario agudo (SCA).

La gravedad del SCA y, en consecuencia, la morbimortalidad asociada al mismo depende, de manera muy importante, de que durante el mismo se produzca o no necrosis miocárdica. Para el diagnóstico de la necrosis miocárdica, la sintomatología clínica y los hallazgos electrocardiográficos son importantes, pero en numerosas ocasiones el diagnóstico de certeza se basa en los resultados del análisis de marcadores biológicos de la misma.

Hasta hace una década, la medida de los marcadores biológicos de necrosis miocárdica se limitaba a la valoración de la actividad catalítica de la creatincinasa total (CK) o la de su isoenzima más cardioespecífica, la creatincinasa MB (CK-MB). Sin embargo, ninguno de estos dos marcadores clásicos satisface de manera adecuada la especificidad diagnóstica que las nuevas necesidades clínicas han ido requiriendo con el tiempo.

Desde principios de los años noventa, el panel de marcadores biológicos de necrosis miocárdica ha variado notablemente. En esas fechas se desarrollaron los inmunoanálisis, que permitían medir de forma rápida la concentración de CK-MB o mioglobina y, por tanto, eran aplicables al diagnóstico inmediato del SCA. En estas mismas fechas, también se evaluó la medida de las isoformas de las isoenzimas CK para el diagnóstico de la necrosis miocárdica (especialmente las de CK-MB), cuya aportación en términos de precocidad diagnóstica fue muy importante, aunque no así en cuanto a especificidad diagnóstica. De forma simultánea se empezaban a conocer los primeros métodos que permitían medir las isoformas cardíacas de las troponinas T e I. Los resultados que se obtenían en el SCA crearon dudas en cuanto a su especificidad. Sin embargo, en la actualidad estas dudas están totalmente resueltas y se puede afirmar que la medida de las troponinas cardíacas constituye el pilar diagnóstico sobre el que se apoya la gestión clínica, la estratificación del riesgo y el tratamiento de muchos SCA.

Tan notable ha sido el papel de las troponinas cardíacas en la evaluación del SCA que en el año 2000, de forma conjunta, la European Society of Cardiology y el American College of Cardiology, basándose en las guías que en 1999 había desarrollado la National Academy of Clinical Biochemistry norteamericana, redefinieron el infarto de miocardio. En esta redefinición, los marcadores bioquímicos aún adquieren mayor relevancia que en la anteriormente formulada en 1971 por la organización mundial de la salud (OMS, 1971).

Aunque de acuerdo con lo expuesto parecería claro que la medida de la troponina cardíaca sería resolutiva al 100% para la identificación de la necrosis miocárdica en el SCA, existen problemas de carácter metodológico que deben ser conocidos y tenidos en cuenta para la correcta evaluación de estos marcadores biológicos.

La presente revisión pretende ser una recopilación de los aspectos bioquímicos, metodológicos y clínicos más importantes del papel actual de los marcadores de necrosis miocárdica, en el contexto de la nueva definición de infarto de miocardio.

MARCADORES BIOLÓGICOS DE NECROSIS MIOCÁRDICA

Liberación de moléculas desde el miocardio necrosado

Entre los constituyentes que se liberan desde la célula en situación de isquemia-necrosis, aquellos que se hallan disueltos en el citoplasma y son de menor tamaño son los que más fácilmente acceden a la circulación; por ello, son los marcadores más precoces de lesión celular. Estos marcadores son los iones y algunos metabolitos como, por ejemplo, el lactato. Dada la ubicuidad de su distribución tisular, la llegada al plasma de metabolitos intracelulares, como el lactato, no puede ser interpretada como específica de lesión cardíaca. Si esta lesión persiste, se difundirán desde la célula lesionada macromoléculas citoplasmáticas, la mayor parte de naturaleza enzimática con una mejor cardioespecificidad, como la creatincinasa, la lactato deshidrogenasa, la aspartato aminotransferasa o la mioglobina. Si persiste la lesión celular y tiene lugar la necrosis, se difundirán al plasma las macromoléculas estructurales. A pesar de algunas controversias, se considera que la detección, incluso en pequeñas cantidades, de proteínas ligadas a estructuras intracelulares (mitocondrias, núcleo, complejo contráctil celular) es siempre indicativa de necrosis irreversible.

La probabilidad de que un marcador cardíaco sea positivo en un paciente con necrosis miocárdica depende de sus propiedades de liberación celular y de su aclaramiento plasmático, del tiempo que haya transcurrido entre su medida y el inicio de la lesión miocárdica y de las características (especialmente, de la sensibilidad analítica y de la imprecisión) del análisis utilizado para su medida. La elevación en sangre de los marcadores de necrosis miocárdica sensibles y específicos no indica la patogenia que ha originado el proceso. En el contexto clínico de una isquemia aguda, la elevación de un marcador sensible y específico por encima de su límite de referencia identifica la existencia de un infarto agudo de miocardio (IAM) (véase más adelante la redefinición del IAM). Una elevación de marcadores cardioespecíficos en ausencia de cardiopatía isquémica obliga a buscar otros mecanismos patogénicos de necrosis miocárdica o a descartar una supuesta falsa positividad (tabla 1).

Papel de los marcadores biológicos en la identificación de la necrosis miocárdica

Los marcadores biológicos de daño miocárdico han desempeñado un papel fundamental en el diagnóstico, pronóstico y estratificación de riesgo de los pacientes con SCA. Hasta muy recientemente, el diagnóstico del IAM se ha basado en la existencia de al menos dos de los 3 criterios siguientes, establecidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 1971¹: dolor torácico de características isquémicas, alteraciones electrocardiográficas sugestivas, aumento en plasma o suero de la actividad catalítica de la CK o la CK-MB. Sin embargo, una proporción significativa de pacientes con IAM presentan una sintomatología clínica atípica, o incluso no presentan síntomas sugestivos de isquemia miocárdica². Por otra parte, aunque es indiscutible la utilidad del electrocardiograma (ECG) en el diagnóstico de los SCA, existe un 30% de pacientes con IAM que presentan trazados electrocardiográficos que podrían caber dentro de la normalidad o con alteraciones no diagnósticas o difícilmente interpretables que dificultan su diagnóstico³. Por este motivo, la medida de los marcadores biológicos de necrosis miocárdica ha sido y sigue siendo básica para el diagnóstico del IAM.

Los marcadores biológicos, aunque muy útiles para establecer el diagnóstico definitivo de IAM, aún presentan 2 inconvenientes:

1) Sólo identifican a los pacientes con necrosis miocárdica de entre el conjunto de pacientes con SCA. A pesar de que se están desarrollando y validando metodologías capaces de identificar la isquemia miocárdica, no es posible todavía su utilización en la práctica clínica^4-6. Por tanto, el diagnóstico de angina inestable (AI) sigue siendo exclusivamente clínico y está sujeto a todas las limitaciones antes mencionadas, por lo que, en muchas ocasiones, para su correcta identificación es necesario inducir la isquemia a través de pruebas de provocación controladas.

2) Necesitan un tiempo mínimo de evolución para poder ser detectados como anormalmente elevados. Sin embargo, la morbimortalidad en los SCA disminuye en relación directa a la precocidad con que se inicia su tratamiento. Por ello, es necesario el desarrollo de nuevos marcadores o estrategias que evidencien la necrosis e, idealmente, la isquemia miocárdica con la máxima precocidad.

Desde 1954, cuando se utilizó por primera vez la medida de la actividad de la aspartato aminotransferasa (AST) para la evaluación de la necrosis miocárdica, hasta la actualidad, el número de marcadores biológicos de la misma se ha incrementado de forma notable. Históricamente se ha evolucionado desde marcadores poco sensibles e inespecíficos hasta los actuales, que permiten reconocer las necrosis miocárdicas de pequeña extensión. Como se ha mencionado anteriormente, si bien es cierto que aún no se puede reconocer la etapa previa a la necrosis miocárdica mediante marcadores biológicos de isquemia, los nuevos marcadores (medida de la concentración de troponinas cardíacas, mioglobina o CK-MB) permiten cubrir una parte importante de las necesidades clínicas en la evaluación, diagnóstico, estratificación de riesgo y guía para la terapéutica del SCA. A continuación se analizarán las características principales de los más utilizados en la práctica habitual.

Existen diversos marcadores biológicos de necrosis miocárdica, con distintas propiedades y diferente valor semiológico. Todos ellos son proteínas; los que más se utilizan o han sido utilizados en la clínica son de naturaleza enzimática, como la creatincinasa total (CK) y su isoenzima cardíaca (CK-MB), y las isoformas de la CK-MM (CK-MM₁, CK-MM₂ y CK-MM₃) y la CK-MB (CK-MB₂ y CK-MB₁), y no enzimáticas, como las troponinas T e I cardíacas (TnTc, TnIc) y la mioglobina. Las características de estos marcadores, excluidas las isoformas de CK-MM y CK-MB, se resumen en las tablas 2 y 3.

Marcadores biológicos «clásicos»

Creatincinasa total

Hasta la disponibilidad de otros marcadores, la CK total ha sido el marcador biológico más utilizado para el diagnóstico de las alteraciones miocárdicas y del musculoesqueleto. Actualmente, aún tiene un papel relevante en el seguimiento del infarto de miocardio en su fase subaguda. La CK (cuyo peso molecular es de 85 kDa) es una enzima con distribución prácticamente universal en todos los tejidos, ya que cataliza una reacción de transferencia de energía, como la fosforilación de la creatina a creatina fosfato. En la célula se localiza sobre todo en el citoplasma. La CK se localiza preferentemente en la musculatura estriada; por ello, sus valores de referencia dependen de la masa muscular y son superiores en varones que en mujeres. En la necrosis miocárdica, la actividad catalítica de la CK ya puede detectarse aumentada por encima de su límite superior de referencia a partir de las 4-6 h del inicio de la sintomatología. La CK total no es una molécula cardioespecífica y sus intervalos de referencia varían, como se ha comentado con la masa muscular, pero también con la edad (disminuyen al aumentar la misma), raza (su actividad es más elevada en la raza negra) y actividad física (aumenta tras su práctica, en relación directa con su duración e intensidad, e inversa con el grado de entrenamiento previo)⁷. Además, la CK puede elevarse en una gran variedad de condiciones patológicas^8,9, sin que exista necrosis miocárdica.

Creatincinasa MB (CK-MB)

Las isoenzimas representan adaptaciones especializadas de las enzimas en diferentes células y tejidos. Las isoenzimas de la CK están constituidas por agrupaciones de monómeros. Existen tres isoenzimas de la CK, cada una compuesta de dos monómeros, M y B, que se agrupan en dímeros, para constituir la enzima funcional. La CK-MM (homodímero del monómero M) se localiza sobre todo (el 95% del total de CK es CK-MM) en el músculo estriado esquelético, y la CK-MB (heterodímero de los monómeros M y B) abunda más en el miocardio (se ha descrito que hasta el 20% del total de CK en el miocardio enfermo es CK-MB, aunque esta proporción es menor en el miocardio sano)¹⁰. Existe una tercera isoenzima, el homodímero del monómero B, la CK-BB, que se localiza preferentemente en el sistema nervioso central y el intestino¹¹. De acuerdo con lo anterior, la CK-MB constituye la isoenzima más cardioespecífica de las que forman parte de la llamada CK total. No obstante, la CK-MB también se encuentra en una escasa proporción en el músculo esquelético (aproximadamente el 5% de toda la actividad CK es CK-MB), aunque esta proporción puede elevarse en determinadas condiciones fisiológicas (ejercicio físico extremo, p. ej, en corredores de maratón) o patológicas (miopatías genéticas o secundarias)^8,12 e, incluso, en determinadas enfermedades extramusculares, como algunas neoplasias^8,13. Por estos motivos, la presencia de un «ruido de fondo», fisiológico o patológico, extramiocárdico, de la actividad catalítica circulante de la CK-MB en el plasma de individuos sanos limita su valor semiológico en la evaluación de la necrosis miocárdica. Otra importante limitación al valor semiológico de la medida de CK-MB son las interferencias in vivo o in vitro de los métodos de medida de su actividad catalítica; como resultado de las mismas, esta actividad catalítica puede aumentar falsamente. Las macrocinasas¹⁴ o las cinasas inespecíficas, al provocar este falso incremento de la actividad catalítica plasmática de CK-MB, pueden producir valores de CK-MB compatibles con un infarto de miocardio en pacientes no afectados por éste.

Una forma sencilla de mejorar la cardioespecificidad de la medida de CK-MB es expresar sus resultados como cociente sobre la actividad catalítica total de la CK circulante. De esta manera, un valor plasmático que sobrepase la proporción de CK-MB habitualmente hallada en el músculo esquelético puede considerarse como indicativo de liberación de la isoenzima desde el miocardio. No obstante, esta razón CK-MB/CK total también dista de ofrecer la combinación de sensibilidad y especificidad diagnóstica actualmente necesarias para el diagnóstico del infarto de miocardio.

La mayor parte de estos problemas metodológicos asociados a la medida de la actividad catalítica de la CK-MB han sido solventados por la medida de su concentración de masa. Por este motivo, y también por su superior sensibilidad y precisión analítica, los inmunoanálisis para medir la concentración de masa de la CK-MB han desplazado la medida de su actividad catalítica. Los valores de concentración masa de CK-MB varían dependiendo del inmunoanálisis utilizado para su medida, aunque se está desarrollando un estándar internacional que permitirá la transferabilidad de resultados entre diferentes métodos. Es recomendable, pues, obtener valores de referencia de la concentración másica de CK-MB en cada laboratorio. Al igual que para la medida de la actividad catalítica, la razón concentración de CK-MB/actividad catalítica total de CK mejora su cardioespecificidad¹⁵.

La actividad/concentración de CK-MB puede detectarse aumentada en el plasma a partir de las 4-6 h del inicio de los síntomas de IAM, y permanece elevada hasta las 24-36 h del inicio de los síntomas^16-18 (fig. 1). Debido a esta rápida elevación y descenso, la CK-MB puede utilizarse para detectar un reinfarto ulterior. Del mismo modo que la mioglobina y la CK, la medida de la concentración masa de la CK-MB tiene la limitación de su insuficiente cardioespecificidad ya que, aunque está exenta de las interferencias metodológicas de la medida de la actividad catalítica, su concentración plasmática puede aumentar en las mismas condiciones que las mencionadas para la medida de la actividad catalítica, sin que exista lesión miocárdica⁹. Al no ser un marcador precoz de necrosis miocárdica, la determinación en el momento del ingreso es normal en el 35-50% de pacientes con IAM^19,20. Hasta el desarrollo de los más recientes marcadores de necrosis miocárdica, la CK-MB ha desempeñado un papel crítico en el diagnóstico del IAM basado en los criterios de la Organización Mundial de la Salud. Esencialmente, a pesar de sus limitaciones, la CK-MB ha sido el «patrón oro» frente al cual se han comparado los otros marcadores bioquímicos de necrosis miocárdica.

Fig. 1. Evolución temporal de los marcadores bioquímicos de necrosis miocárdica postinfarto de miocardio.

Isoformas de la CK-MB

Las isoformas de CK-MM y CK-MB son el resultado de modificaciones postranscripcionales de las isoenzimas de la CK, que conservan la actividad catalítica de la enzima, pero difieren en su masa molecular y en otras propiedades fisicoquímicas²¹. En el músculo (cardíaco y esquelético) sólo existe una isoforma de CK-MM y de CK-MB (CK-MM₃ y CK-MB₂), que es la isoenzima codificada genéticamente. Tras la necrosis tisular, la CK-MM₃ y la CK-MB₂ son liberadas al plasma donde, por la acción de una carboxipeptidasa, son convertidas rápidamente la CK-MM₃ en CK-MM₂ y CK-MM₁ y la CK-MB₂ en CK-MB₁²² (fig. 2). En condiciones normales, las isoformas tisulares de CK-MM₃ y CK-MB₂ están en equilibrio con las isoformas plasmáticas (CK-MM₂-CK-MM₁ y CK-MB₁) y la razón entre ellas (CK-MM₃/CK-MM₁ y CK-MB₂/CK-MB₁) es próxima a 1,0. La conversión de las isoformas tisulares en isoformas plasmáticas es más rápida para CK-MB₂ que para CK-MM₃. Durante el IAM se libera una gran cantidad de CK-MB₂ desde el miocardio que no puede ser completamente transformada en CK-MB₁ en el plasma; en consecuencia, una razón de CK-MB₂/CK-MB₁ ≥1,5 tiene una elevada sensibilidad diagnóstica de la necrosis miocárdica, especialmente a las 0-6 h de evolución de la misma²³. La determinación de las isoformas de la CK-MB puede detectar cerca del 100% (92%) de las necrosis miocárdicas en las primeras 6 h de evolución del dolor torácico, aunque su valor semiológico más importante es su elevado valor predictivo negativo del IAM. En un estudio reciente, las isoformas de la CK-MB fueron los marcadores biológicos más sensibles (91%) en el diagnóstico precoz (< 6 h) del IAM en pacientes con dolor torácico atendidos en urgencias²⁴. Sin embargo, al igual que la CK total, la CK-MB y la mioglobina, las isoformas de CK-MB no son cardioespecíficas, al hallarse distribuidas por un igual en el músculo esquelético y miocárdico²⁵. Por otra parte, su medida resulta muy poco practicable y la interpretación de los resultados obtenidos se hace con un alto grado de subjetividad. Todos estos inconvenientes justifican que, a pesar de su precocidad diagnóstica, la utilización de las medidas de isoformas de CK-MB (y CK-MM) en el diagnóstico habitual del IAM sea escasa.

Fig. 2. Generación de isoformas CK-MM y CK-MB in vivo.

Mioglobina

La mioglobina es una proteína de localización citoplasmática cuyo bajo peso molecular (18 kDa) le permite alcanzar rápidamente la circulación tras alteraciones moderadas de la permeabilidad celular. La mioglobina se libera precozmente tras el inicio del dolor torácico, pudiéndose detectar el aumento de sus concentraciones, en algunos casos, a partir de la primera o segunda hora de evolución del IAM. La mioglobina alcanza su máxima concentración en plasma entre las 6 y 12 h post-IAM, y desaparece de la circulación a las 12-24 h del mismo como consecuencia de su rápido aclaramiento renal. Antiguamente, la medida de mioglobina plasmática se realizaba mediante métodos de radioinmunoanálisis que imposibilitaban la obtención de resultados con suficiente rapidez para su uso en el diagnóstico urgente del IAM. En la actualidad, mediante el empleo de anticuerpos monoclonales aplicados a inmunoanálisis sin isótopos radiactivos puede medirse la mioglobina en minutos y, en consecuencia, utilizarse para el diagnóstico precoz del IAM²⁶. Sin embargo, la determinación de mioglobina presenta importantes limitaciones para este diagnóstico. Entre ellas, la principal es que tampoco existen diferencias estructurales entre la molécula expresada en el músculo miocárdico y en el esquelético, dado que existe un recambio normal de estas últimas células, así como una concentración basal de mioglobina (y del resto de moléculas que comparten estas propiedades) en el plasma que limita su cardioespecificidad y su precocidad diagnóstica. Esto, al igual que ocurre con el resto de moléculas no cardioespecíficas, limita su precocidad y sensibilidad diagnósticas (fig. 3). La mioglobina también se encuentra elevada en pacientes con insuficiencia renal por la disminución de su aclaramiento renal²⁷; por esta razón, su eficiencia diagnóstica en este tipo de pacientes con elevado riesgo de padecer necrosis miocárdica es baja²⁸. Finalmente, existen razones metodológicas que limitan su eficiencia diagnóstica, ya que no existe una única concentración que identifique, de manera consensuada, la necrosis miocárdica, y ésta varía dependiendo del método de medida utilizado.

Fig. 3. El «ruido de fondo biológico» de los marcadores no cardioespecíficos limita su sensibilidad y precocidad diagnóstica de infarto.

La principal utilidad de la mioglobina reside en su elevada sensibilidad y valor predictivo negativo en las primeras horas del IAM^29,30. En consecuencia, midiendo la mioglobina puede descartarse eficazmente la necrosis miocárdica en las primeras 6 h del ingreso del paciente^31,32. No obstante, su escasa cardioespecificidad y su rápido aclaramiento renal hacen que su valor predictivo positivo sea escaso, y que un único valor aumentado no pueda utilizarse aisladamente en la toma de decisiones. Un incremento aislado de mioglobina en un paciente con ECG no diagnóstico obliga a la determinación ulterior de otro marcador más cardioespecífico^33,34. Finalmente, la principal utilidad diagnóstica de la mioglobina, basada en su rápida liberación celular y llegada a la circulación, reside en la evaluación de la eficacia de la reperfusión coronaria tras un tratamiento trombolítico (fig. 4).

Fig. 4. Mioglobina: utilidad en la evolución de la reperfusión miocárdiaca.

Nuevos marcadores biológicos. Troponinas

El complejo de la troponina se halla situado en el filamento fino del complejo tropomiosina de las células contráctiles. Existen tres diferentes troponinas que están codificadas por genes diferentes³⁵: la troponina C, que se une al calcio, la troponina I (TnI) o molécula inhibitoria, que previene la contracción muscular en ausencia de calcio, y la troponina T (TnT), que se une a la tropomiosina. Sólo la TnT y la TnI tienen interés en la práctica clínica, al poseer isoformas cardioespecíficas (TnTc y TnIc) con una secuencia de aminoácidos que permite distinguirlas inmunológicamente de las musculo-esqueléticas.

A diferencia de la mioglobina y de las isoenzimas de CK, que están disueltas en el citoplasma celular, la mayor parte de la troponina está unida estructuralmente al complejo tropomiosina, aunque una pequeña proporción (el 6-8% de la TnTc y el 3-8% de la TnIc) también está disuelta en el citoplasma celular³⁶. El peso molecular de la troponina cardíaca (TnIc = 22 kDa; TnTc = 37 kDa) es semejante al de la CK-MB. Estos factores sugieren que, a pesar de ser una molécula predominantemente estructural, la fracción citoplasmática de la troponina debería liberarse de manera tan temprana como la CKMB. Este hecho se comprueba al analizar la cinética plasmática de los diferentes marcadores tras el IAM (fig. 1).

Ante un proceso de necrosis miocárdica, la troponina cardíaca se detecta en el plasma a partir de las 4-6 h del inicio de los síntomas reflejando, probablemente, la liberación temprana de su componente citoplasmático. La cinética de liberación de TnTc y TnIc es diferente. La TnTc tiene un máximo inicial a las 12 h de los síntomas, seguida de una meseta hasta las 48 h y una descenso gradual hasta los 10 días, que permite el diagnóstico subagudo del infarto; no obstante, la detección de concentraciones aumentadas en el plasma (que es variable entre los 7 y los 21 días) depende de la extensión del IAM³⁷. La TnIc presenta una dinámica semejante, pero con un máximo de menor magnitud³⁸ y un tiempo de retorno a la normalidad más corto que el de la TnTc pero que, al igual que ésta, depende de la extensión del IAM.

Límite de referencia para definir la necrosis miocárdica

En ausencia de necrosis miocárdica aguda o subaguda, la concentración de las troponinas cardíacas en el plasma debe ser indetectable; las escasas concentraciones detectadas en sujetos de referencia son atribuibles a «ruidos de fondo» metodológicos, y no a necrosis miocárdica. En consecuencia, y a diferencia del resto de marcadores biológicos de daño miocárdico, la medida de las isoformas cardíacas de la troponina es absolutamente cardioespecífica. Esta cardioespecificidad permite reconocer necrosis miocárdicas de tamaño reducido, las anteriormente denominadas «necrosis miocárdica mínimas», hecho que ha ampliado la capacidad diagnóstica de este marcador. Midiendo la troponina cardíaca puede reconocerse la existencia de infartos de miocardio en los pacientes con angina inestable clásica que no son reconocibles utilizando otros marcadores de necrosis miocárdica³⁹ e, incluso, daños miocárdicos existentes en el curso de enfermedades no cardíacas⁴⁰ que empeoran el pronóstico vital de los pacientes. Sin embargo, el efecto de estos «ruidos de fondo» metodológicos, atribuibles a la elevada imprecisión analítica, asociada a la detección de muy bajas concentraciones de troponina cardíaca, constituye una causa de pérdida de sensibilidad diagnóstica de su medida. Además, los valores detectables en sujetos de referencia son variables método a método. En consecuencia, el tipo de troponina cardíaca que se mide y el método empleado para esta medida son fundamentales para la interpretación de los resultados obtenidos y la evaluación del valor semiológico de los mismos. Las recientes guías de diagnóstico del infarto de miocardio elaboradas por la European Society of Cardiology y la American College of Cardiology han definido las condiciones en que deben obtenerse los límites de referencia de troponina para definir la existencia de infarto de miocardio^41,42. Cualquier valor de troponina, obtenido en el contexto de un síndrome isquémico, que sea superior al percentil 99 de una población de referencia, definiría un IAM siempre que este valor se haya obtenido con una imprecisión analítica interserial no superior al 10%. Esta definición supone un reto para los fabricantes de análisis de troponina, que deberán intentar mejorar al máximo la imprecisión de los mismos. Al mejorar ésta, el límite de detección del IAM disminuirá y se incrementará la capacidad de reconocer la necrosis miocárdica de poca extensión. A este requisito en términos de imprecisión, el Committee on Standardization of Markers of Cardiac Damage de la International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (IFCC) añade que, para evitar interfernecias por posibles efectos no específicos, los límites ección de los análisis deben ser, aproximadamente, 5 veces inferiores a los límites de decisión clínica obtenidos utilizando el criterio señalado con anterioridad⁴³.

Existe un único método para la medida de TnTc; por ello, los resultados obtenidos en diferentes laboratorios son homologables y el valor de referencia para definir necrosis miocárdica es único (recordando que este valor debe ser obtenido con imprecisiones inferiores al 10%). Para el caso de la TnIc, existen numerosos métodos (más de 10) que demuestran diferencias entre sí³⁷. Incluso un análisis desarrollado por un mismo fabricante presenta diferentes valores para definir la necrosis miocárdica cuando se aplica a distintos instrumentos. Los resultados de TnIc de diversos métodos no son, pues, homologables y, por tanto, no existe un único valor de referencia que defina necrosis miocárdica. A modo de ejemplo, este valor puede variar entre diferentes métodos en un factor de 20 (0,1-2,0 μg/l). Actualmente se trabaja en el desarrollo de un material de referencia para TnIc que permita la homologación de diferentes análisis y la transferabilidad de los valores obtenidos con los mismos.

Liberación al plasma

Se ha demostrado que, tras un infarto de miocardio, inicialmente el cardiomiocito libera al plasma TnTc libre y, con posterioridad, TnIc libre, complejos terciarios de TnTc-TnIc-TnC e, incluso, algunos fragmentos de TnTc; los complejos terciarios tienen una vida media corta, ya que rápidamente se disocian en TnTc libre y complejos binarios TnIc-TnC⁴⁴. En el caso de la TnIc, la forma mayoritariamente segregada es el complejo binario TnIc-TnC, aunque también hay TnIc libre que puede segregarse oxidada o reducida⁴⁵ (fig. 5). La proporción de TnIc y TnIc-TnC segregadas tras el infarto de miocardio varía con el tiempo, aumentando la secreción del complejo en las fases más tardías del infarto. Una vez segregadas al plasma, la TnIc y sus complejos pueden ser fosforilados, desfosforilados o degradados proteolíticamente. Esta multiplicidad de formas circulantes en el plasma contribuye a incrementar la diferencia entre los valores de TnIc obtenidos mediante diferentes métodos ya que, como se observa en la figura 6, distintos métodos reconocen con afinidad variable a las diferentes formas de TnIc⁴⁴. Se ha demostrado que la zona más estable de la molécula de troponina frente a las diferentes modificaciones es la comprendida entre los aminoácidos 30 y 110³⁷. Por ello, el mencionado Committee on Standardization of Markers of Cardiac Damage de la IFCC recomienda que los anticuerpos utilizados para el desarrollo de análisis de troponina reconozcan preferentemente a aquellos epítopos localizados en la región estable de la molécula que, en consecuencia, resultan poco o nada afectados por la formación de complejos u otras modificaciones in vivo⁴⁵.

Fig. 5. Formas de liberación de las troponinas.

Fig. 6. Reactividad diferencial de diferentes anticuerpos antitroponina I con las proteínas circulantes de la molécula. Modificada de Wu AHB, et al⁴⁴.

Reexpresión de isoformas cardíacas de troponina en el músculo esquelético. Relación con la cardioespecificidad de los ensayos de troponina cardíaca

La troponina T (TnT) es una molécula de 37 kDa, con tres isoformas específicas para cada tipo de fibra muscular existente (cardíaca y esqueléticas de contracción rápida y lenta). La estructura primaria de cada isoforma presenta diferencias estructurales suficientemente importantes como para permitir identificarlas de manera diferenciada mediante inmunoanálisis. Durante el desarrollo fetal, las isoformas cardíacas y músculo-esqueléticas se coexpresan en ambos tejidos; en la edad adulta, la expresión de las isoformas se hace selectiva de cada tejido⁴⁶. No obstante, en algunos modelos animales⁴⁷ y en algunas enfermedades del músculo esquelético (polimiositis y distrofias musculares genéticas o miopatía asociada a la insuficiencia renal crónica) se ha observado la reexpresión de algunas isoformas cardíacas de TnT⁴⁸. El hallazgo de la reexpresión de isoformas cardíacas en el músculo esquelético coincidió con la observación de que numerosos pacientes con insuficiencia renal avanzada presentaban valores detectables de TnTc en el plasma, mientras el número de los que presentaban aumentos de TnIc era considerablemente menor⁴⁹. Estos resultados fueron obtenidos con las primeras versiones del análisis de TnTc, que presentaba una cierta reacción cruzada (4-10%) con la TnT del músculo esquelético⁵⁰. La versión actualmente disponible del análisis de TnTc, que utiliza un anticuerpo dirigido contra la región más estable de la molécula y se emplea tanto en grandes multianalizadores de inmunoanálisis como en sistemas aplicables a la cabecera del paciente (Point of Care [POC]), emplea una pareja de anticuerpos que no reconoce conjuntamente ninguna de las isoformas cardíacas que se reexpresan en el músculo estriado⁵¹; por tanto, el inmunoanálisis que actualmente se emplea para la medida de la TnTc no produce falsos diagnósticos de necrosis miocárdica en pacientes con insuficiencia renal⁵². Sin embargo, el actual análisis de TnTc demuestra que, entre un 18 y un 75% de los enfermos con insuficiencia renal avanzada, presentan valores superiores al límite nominal de referencia; en este mismo grupo de pacientes, los diferentes métodos de TnIc demuestran valores aumentados en una proporción inferior, del 4-17%⁵³. Los seguimientos a largo plazo de los pacientes con insuficiencia renal y troponina detectable han demostrado que los incrementos de TnTc predicen la mortalidad por causa cardiovascular para cualquier aumento de la TnTc, por encima de la normalidad, mientras que para el caso de la TnIc supera el valor del percentil 99 observado en una población de referencia. Así pues, los incrementos de TnTc son más predictivos de la mortalidad cardiovascular futura que los de TnIc⁵⁴. De acuerdo con estos datos, el hallazgo de valores elevados de TnTc (y TnIc) en pacientes con insuficiencia renal avanzada indica que éstos presentan daño miocárdico y que éste se relaciona con una peor evolución en cuanto a acontecimientos cardiovasculares futuros, aunque los mecanismos que lo provocan aún estén por conocer.

Fuentes de error de los análisis de troponina

Aparte de lo ya comentado respecto a la diferente afinidad de los anticuerpos empleados en los análisis de TnIc por las diferentes formas circulantes, existen otras fuentes de error inherentes a los métodos de medida de TnTc y TnIc.

Tanto el análisis de TnTc como los de TnIc demuestran valores más bajos en el plasma obtenido sobre heparina que en suero; además, en las fases más tempranas (< 24 h) del infarto, los valores obtenidos en plasma heparinizado son menores (60-70% de los observados en suero) que los hallados (aproximadamente, 90%) en las fases más avanzadas (> 24 h)⁵⁵.

El análisis de TnTc puede resultar interferido por la presencia en el plasma de un exceso de biotina. Por su parte, los análisis de TnIc presentan diversas fuentes de error, como interferencias por fosfatasas alcalinas, fármacos como los antidepresivos tricíclos o la clozapina, los coágulos de fibrina, la hemólisis, los anticuerpos heterófilos o el factor reumatoide; también se han descrito falsos positivos esporádicos sin causa atribuible. Para una revisión más exhaustiva de estas causas de error se recomienda consultar la revisión de Collinson et al³⁷.

Sistemas de medida a la cabecera del paciente (POC)

La National Academy of Clinical Biochemistry⁵⁶ recomendó, en 1999, que las instituciones que no pudieran producir los resultados de los marcadores biológicos de necrosis miocárdica con un tiempo de respuesta (extracción -> resultado) inferior a 1 h debían implementar la medición de los marcadores en sistemas tipo POC.

Los sistemas analíticos tipo POC permiten acortar los tiempos de respuesta de la medición de los constituyentes utilizados por las unidades de emergencias en los pacientes críticos. Por ello, facilitan el diagnóstico temprano del IAM y contribuyen a disminuir el tiempo de estancia del paciente en los servicios de urgencias (SU). Estos sistemas utilizan sangre total y tienen prestaciones semejantes a los analizadores clásicos, excepto, por regla general, una menor sensibilidad analítica. La necesidad de entrenamiento para su uso y de un estricto control de calidad del proceso analítico representan una limitación para extender su utilización. Sin embargo, en algunos contextos clínicos se ha observado que permiten un acortamiento del proceso diagnóstico que puede ser vital para la atención del paciente.

A pesar de las evidentes ventajas de estos sistemas, antes de su generalización en la rutina asistencial debe analizarse su relación coste/eficacia. Esta relación dependerá del volumen de determinaciones que realice cada laboratorio y de la seguridad que éstos aporten para la selección de los pacientes que deben ser hospitalizados o dados de alta. Se ha demostrado que una reducción de sólo un 2% en el número de ingresos hospitalarios compensa los costes adicionales de la medida de troponina por estos sistemas⁵⁷.

Existen sistemas POC que permiten medir cuantitativamente TnTc y mioglobina, de forma individualizada⁵⁸, o TnIc, mioglobina y concentración de CK-MB de forma conjunta⁵⁹ o individualizada en tiempos analíticos inferiores a los 15 min; los resultados reproducen con fiabilidad los obtenidos en analizadores convencionales. Sistemas de sobremesa, compactos, ya permitían desde hace años la medida descentralizada de las actividades catalíticas de CK y CK-MB.

REDEFINICIÓN DE IAM

La mejora en la sensibilidad y especificidad diagnóstica que han aportado los nuevos marcadores de necrosis miocárdica ha promovido una redefinición del IAM. La definición inicial de IAM propuesta por la OMS^1,60 resultaba bastante sensible, pero poco específica, al definir como IAM sólo aquellos que eran detectados mediante aumentos de la actividad catalítica de CK o CK-MB. Posteriormente, esta definición ha sido modificada de manera arbitraria por diversos grupos de estudio. Existen pocos procesos patológicos en los que la falta de un criterio uniforme haya sido tan manifiesta. Por tanto, la redefinición de infarto no sólo era necesaria, sino que debía ser sencilla y estar avalada por organismos internacionales de máxima solvencia⁶¹.

En el año 2000 se publicaron varios documentos de consenso, promovidos por la European Society of Cardiology (ESC), en colaboración con el American College of Cardiology (ACC), que hacían recomendaciones específicas sobre la utilización de los marcadores biológicos de necrosis miocárdica para la detección del IAM^41,42. La utilización de los marcadores bioquímicos para la redefinición de IAM se basaba, especialmente, en los criterios bioquímicos propuestos en 1999 por la National Academy of Clinical Biochemistry⁵⁶.

La nueva definición del infarto se basa fundamentalmente en las medidas de troponina cardíaca y, en su defecto, en las de concentración masa de CK-MB. Una única elevación de troponina cardíaca superior al percentil 99 de la población de referencia (obtenida con un método cuya imprecisión analítica sea inferior al 10% al valor de este percentil) debe considerarse como anormal e indicativa de necrosis miocárdica. En un paciente con isquemia miocárdica, estas elevaciones de troponina definen la existencia de un IAM, incluso en ausencia de elevación de la CK-MB. Debido a su incompleta cardioespecificidad, en el caso de la concentración masa de CK-MB, la nueva definición exige que, en el contexto clínico de la isquemia coronaria, se objetive al menos un valor de la misma que duplique el límite superior de referencia, o dos valores que estén por encima del mismo^41,42.

Las nuevas guías de redefinición del IAM enfatizan algunos conceptos referidos a los marcadores cardíacos que conviene considerar:

­- Fuera del contexto clínico de la isquemia coronaria, valores elevados de troponina cardíaca indican necrosis miocárdica, que no son sinónimas ni de IAM ni de un mecanismo isquémico. Por tanto, en estos casos deben descartarse otras etiologías de lesión miocárdica (tabla 1). En el contexto de un paciente con isquemia miocárdica, las elevaciones de troponina deben ser clasificadas como IAM, incluso con valores de CK-MB normales⁶². En este sentido, se han descrito evidencias histológicas de infartos poco extensos en pacientes con troponina elevada y CK-MB normal, subrayando la mejor sensibilidad que la troponina cardíaca aporta al diagnóstico del IAM^56,63. Se estima que un 25-30% de pacientes con dolor torácico en reposo, sugestivo de isquemia, diagnosticados anteriormente como angina inestable por la «negatividad» de la CK-MB, pueden ser reclasificados como infartos de miocardio sin elevación del segmento ST debido a la detección de valores anormales de troponina^64,65.

­- Los valores elevados de troponina cardíaca reflejan necrosis miocárdica, probablemente irreversible, aunque no existe unanimidad respecto a este concepto.

­- En pacientes afectados de isquemia miocárdica, la magnitud de la elevación de troponina cardíaca se correlaciona directamente con el pronóstico.

­- Para confirmar o descartar un IAM, las determinaciones de troponina cardíaca deben incluir valores obtenidos a las 6-9 h del inicio de los síntomas. Si no se dispone de la medida de troponina cardíaca, la mejor alternativa es la determinación de la concentración masa de CK-MB.

­- Los pacientes sometidos a angioplastia o a cirugía cardíaca, probablemente liberarán troponina cardíaca como resultado del procedimiento terapéutico. En los pacientes intervenidos de cirugía cardíaca, ningún marcador es capaz de distinguir de manera inequívoca entre la lesión debida a un IAM perioperatorio o a la producida por el procedimiento quirúrgico.

IMPORTANCIA DE LOS NUEVOS MARCADORES BIOLÓGICOS DE NECROSIS MIOCÁRDICA EN LA CLÍNICA

En los SCA con elevación del segmento ST

El diagnóstico de IAM es relativamente seguro (> 90%) en pacientes con clínica sugestiva de isquemia miocárdica y elevación del segmento ST en el ECG. En este grupo de pacientes, las decisiones terapéuticas agudas (fibrinólisis, angioplastia) pueden y deben realizarse sin demora, basándose exclusivamente en la historia clínica y los signos electrocardiográficos. En estos pacientes, todos los marcadores cardíacos diagnosticarían el IAM, aunque no son necesarios para la toma de decisiones iniciales²⁴. Los marcadores biológicos serán útiles, además de para el diagnóstico retrospectivo del IAM, para la valoración no invasiva de la reperfusión (fig. 4). La mioglobina, por su rápido turnover plasmático, es el mejor indicador del éxito o fracaso de las maniobras de reperfusión; para el diagnóstico de un posible reinfarto, la CK-MB sería el marcador de elección, por permanecer aumentada en el plasma durante menos tiempo que la troponina, y para la evaluación indirecta de la extensión de la necrosis miocárdica (para la cual es recomendable, una vez establecido el diagnóstico de certeza de IAM, utilizar el marcador más económico, como la CK total).

Aunque existe una buena correlación entre el valor máximo de actividad enzimática (CK total, CK-MB, CK-LD) o concentración masa (TnTc, TnIc, mioglobina, CK-MB) y el tamaño del infarto, la estratificación de riesgo cardiovascular de estos pacientes suele realizarse por medio de otros marcadores, como la ecocardiografía o las pruebas de esfuerzo.

En los SCA sin elevación del segmento ST

Importancia diagnóstica

Entre estos pacientes se incluyen los afectados de IAM sin elevación del segmento ST o de angina inestable. Es importante diferenciar estos dos grupos de pacientes de forma rápida y eficaz, debido a que un diagnóstico y tratamiento tempranos pueden mejorar su pronóstico y optimizar los habitualmente escasos recursos asistenciales.

En general, por encima de las 9-12 h de evolución de los síntomas de isquemia miocárdica, la sensibilidad diagnóstica de IAM es elevada para todos los marcadores de necrosis miocárdica⁶⁶. Sin embargo, en la actualidad, el diagnóstico del IAM en las 9-12 h de evolución no responde a las necesidades clínicas ni a las disponibilidades metodológicas^8,56. Se han estudiado alternativas para reducir el tiempo utilizado hasta el diagnóstico. Ente ellas se incluyen estrategias de uso de los marcadores biológicos y/o su medida en sistemas tipo POC, que permiten reducir notablemente el tiempo preanalítico.

Las estrategias de uso de los marcadores han incluido la valoración del incremento relativo de mioglobina⁶⁷ o de concentración de CK-MB⁶⁸, la valoración del aumento absoluto de CK-MB⁶⁹, la combinación de varios marcadores a partir de especímenes obtenidos durante las primeras 4-6 h del ingreso^50,70,71 o el uso de determinaciones seriadas de concentración de CK-MB durante las primeras 3-4 h del ingreso^72,73. Con el uso de estas estrategias, se ha podido concluir la mayoría de pacientes sin elevación del segmento ST en el ECG que presentan un IAM pueden ser diagnosticados dentro de las primeras 4 h del ingreso³³. El problema común a todos estos marcadores evaluados para el diagnóstico rápido (mioglobina, CK-MB) es su limitada cardioespecificidad y, en consecuencia, su baja sensibilidad para detectar IAM poco extensos. La especificidad de la mioglobina dentro de las tres primeras horas del ingreso en urgencias es inferior (80%) a la de la CK-MB (94%)^31,32.

La disponibilidad de un marcador cardioespecífico como la troponina ha variado de manera sustancial el diagnóstico de estos pacientes. Utilizando un marcador cardioespecífico se aumenta significativamente la sensibilidad diagnóstica de la necrosis miocárdica, ya que se evita «el ruido de fondo biológico» de los marcadores no cardioespecíficos (fig. 3). Por otra parte, el tiempo necesario para descartar un IAM con los marcadores clásicos (entre 9-12 h) también podrá, probablemente, reducirse. Como resultado de la mejora en la sensibilidad diagnóstica y de la cardioespecificidad aportados por la troponina, un único valor «positivo» de la misma es definitorio de necrosis miocárdica, sin necesidad de realizar determinaciones ulteriores, que serían obligatorias para un marcador menos cardioespecífico^74,75. Este aspecto es de gran importancia en la estratificación de pacientes con DT y sospecha de SCA sin elevación del segmento ST, dado que la identificación temprana del IAM facilitará la aplicación de tratamientos específicos destinados a limitar su extensión en el tiempo de máxima eficiencia y, por tanto, reducir el riesgo de complicaciones a corto plazo^76-78.

Se ha analizado el papel de la troponina cardíaca en el diagnóstico temprano del IAM, y se ha sugerido que dos determinaciones «negativas», con al menos una de ellas obtenida después de las 6 h de evolución de los síntomas, permiten excluir una lesión miocárdica⁵⁷. Otros estudios han demostrado que con la utilización combinada de concentración masa de CK-MB, mioglobina y troponina, en el momento del ingreso y a los 90 min, es posible descartar la necrosis miocárdica en más del 95% de los pacientes^79,80. Recientemente, se ha demostrado que una estrategia de determinaciones seriadas de TnT entre las 0 y las 4 h del ingreso permite reconocer al 96,5% de los pacientes con IAM sin elevación del segmento ST⁸¹. En consecuencia, la medida de troponina constituye una herramienta eficaz, tanto para el rule-in como para el rule-out del IAM en sus primeras horas de evolución.

A pesar del reconocido valor semiológico de los marcadores biológicos de necrosis miocárdica para excluir el diagnóstico de IAM, es importante enfatizar que valores negativos de troponina y, con mayor razón, de otros marcadores, no descartan la existencia de una coronariopatía grave. En un análisis de pacientes consecutivos realizado en una unidad de dolor torácico, se constató una frecuencia de enfermedad angiográfica significativa (estenosis coronaria superior al 75%) en los pacientes con concentración de TnTc ≥ 0,1 μg/l que fue (89%) significativamente mayor (p < 0,002) respecto a la de los pacientes con TnTc ≥ 0,1 μg/l (49%)⁸². De Filippi⁸³ ha comunicado resultados similares. En ambos estudios, llama la atención la elevada frecuencia de coronariopatía grave en pacientes con TnTc definida como negativa. Sin embargo, en estos estudios, la clasificación como «positiva» o «negativa» de la concentración de TnTc fue realizada antes de la publicación de las nuevas guías diagnósticas del IAM; de acuerdo con las mismas, un número significativo de los pacientes considerados como TnTc negativos en estos estudios serían actualmente considerados como positivos.

Estratificación de riesgo

Se entiende por estratificación de riesgo cardiovascular la evaluación de la probabilidad de que el paciente con SCA padezca complicaciones cardiovasculares graves (muerte/IAM no fatal), ya sean a corto o largo plazo. La estratificación del riesgo requiere una aproximación multifactorial, y es fundamental a la hora de decidir el tratamiento y el nivel de ingreso hospitalario que requiere el paciente. Existen numerosos signos y síntomas clínicos y electrocardiográficos que identifican y estratifican el riesgo cardiovascular en estos pacientes. Del mismo modo, la medida de troponina constituye una herramienta poderosa para la evaluación y estratificación de riesgo.

Los pacientes con SCA sin elevación del segmento ST (angina inestable o IAM sin elevación del segmento ST) constituyen un grupo muy heterogéneo con un amplio espectro de riesgo de muerte o nuevos acontecimientos isquémicos cardíacos a corto plazo. Por ello, las guías de manejo de esta enfermedad formuladas por diferentes sociedades científicas (American College of Cardiology, American Heart Association, European Society of Cardiology, Sociedad Española de Cardiología) indican que la estratificación de riesgo es uno de los objetivos más importantes en la evaluación y tratamiento temprano de estos pacientes^42,62,84. La primera estratificación de riesgo se realizará en el servicio de urgencias en el momento del ingreso del paciente, y será determinante en la toma de decisiones clínico-terapéuticas. En el área de urgencias se puede obtener una adecuada estimación de riesgo con la valoración conjunta de variables clínicas, electrocardiográficas y bioquímicas. En general, es importante no simplificar la estratificación de riesgo en un algoritmo inflexible de tipo de tratamiento y nivel de ingreso. Ya se ha comentado que la estimación del riesgo a corto plazo de los pacientes es un problema multivariable, complejo, de difícil resumen. La categoría de riesgo de un paciente es un continuo que, además, puede variar a lo largo de su evolución, y resulta de la integración de todas las variables conocidas clínicas, electrocardiográficas y bioquímicas, que conjuntamente con el sentido clínico de un médico con experiencia, determinarán la mejor estrategia terapéutica a seguir.

La evaluación del riesgo cardiovascular en los pacientes con SCA sin elevación del segmento ST resulta de gran utilidad para:

-­ Seleccionar el nivel asistencial más adecuado para el ingreso del paciente, ya sea en una unidad de vigilancia intensiva o en una sala convencional de hospitalización, aunque sea para ser dado de alta con seguimiento ambulatorio posterior^85,86.

­- Identificar a los pacientes candidatos a revascularización temprana y tributarios de recibir los fármacos antitrombóticos y antiplaquetarios más potentes y eficaces, pero que conllevan un elevado riesgo de complicaciones hemorrágicas y suponen un coste económico importante^87,88.

Los marcadores de daño miocárdico desempeñan un papel muy relevante en la estratificación de riesgo de este grupo de pacientes. Como se ha comentado previamente, en ausencia de elevación del segmento ST en el ECG inicial, el diagnóstico de IAM frente a angina inestable se establecerá retrospectivamente sobre la base de la determinación de los marcadores bioquímicos de necrosis miocárdica. La posibilidad de detectar necrosis de pequeña extensión a través de la determinación de troponina cardíaca, y no detectables mediante la determinación de CK-MB, ha estimulado la realización de múltiples estudios en los últimos 10 años, con el objetivo de analizar la importancia pronóstica de este marcador bioquímico. En la actualidad, no se duda del valor de la troponina para la identificación de individuos de alto riesgo^89,90. El valor de la TnTc en la predicción de mortalidad de los pacientes con SCA sin elevación del segmento ST es superior al de la concentración de CK-MB y al de la TnIc, incluso teniendo en cuenta las variables electrocardiográficas^91,92.

Todos los estudios realizados en pacientes con SCA han demostrado que la determinación de la troponina cardíaca puede aportar importante información pronóstica, a corto y largo plazo, de las complicaciones cardiovasculares graves (muerte/infarto/necesidad de revascularización urgente) que puede presentar elpaciente^39,74,93-102. En un metaanálisis reciente, las concentraciones de TnTc y TnIc han demostrado un aumento de riesgo significativo en pacientes positivos para cada uno de estos marcadores (TnTc, riesgo relativo [RR] = 2,7; intervalo de confianza [IC] del 95%, 2,1-3,4; TnIc, RR = 4,2; IC del 95%, 2,7-6,4)¹⁰³. Este incremento en el riesgo de complicaciones cardiovasculares en los pacientes, asociado a concentraciones aumentadas de troponina cardíaca, es independiente de otras variables de riesgo, como los cambios en el ECG y la concentración aumentada de los marcadores de inflamación^104,105.

Como se ha comentado, la concentración plasmática de un marcador biológico de necrosis miocárdica depende del tiempo transcurrido desde el inicio de la misma, de la cinética de su liberación, de la velocidad de su aclaramiento plasmático y, sobre todo, del método analítico utilizado para su medida, especialmente de la sensibilidad del mismo. Por todo ello, una primera determinación de un marcador de necrosis miocárdica puede ser negativa en pacientes que ulteriormente presentarán resultados positivos; en estos pacientes, está justificada la medición seriada de los marcadores. En un estudio con 734 pacientes con SCA en el que se analizó la mortalidad observada en los mismos, la medida de TnTc en el momento del ingreso y a las 8 h aportó mayor información pronóstica intrahospitalaria y a los 30 días que la determinación única en el momento del ingreso. Determinaciones posteriores no aportaron información pronóstica adicional¹⁰⁶. En consecuencia, parece recomendable realizar una primera determinación de troponina en el momento del ingreso del paciente en urgencias y realizar al menos otra más en las siguientes 8-12 h¹⁰⁷.

Es muy importante destacar que los pacientes con troponina negativa no son siempre enfermos de bajo riesgo. Lindhal describió una incidencia del 5% de muerte o IAM no fatal a los 5 meses en este tipo de pacientes¹⁰⁸, y Galvani de un 5% de muertes o IAM no fatal a los 30 días en pacientes con angina inestable de clase III de Braunwald¹⁰⁰. Los pacientes con troponina cardíaca negativa pueden presentar una enfermedad coronaria grave con un alto riesgo de isquemia recurrente que precise revascularización coronaria^{98,101,109,110}. No obstante, nuevamente debe subrayarse que la definición como «positivo» o «negativo» de un valor de troponina debe hacerse de acuerdo con las nuevas recomendaciones y que, en consecuencia, los datos obtenidos antes de la aplicación de las mismas deben ser analizados con precaución. Existen trabajos que han definido como «positivos» valores de troponina cardíaca obtenidos con una imprecisión analítica muy superior al 10% recomendado, al igual que se han definido como «negativos» valores que deberían interpretarse como positivos según las nuevas definiciones.

Guía terapéutica

En los pacientes con SCA sin elevación del segmento ST, las concentraciones aumentadas de troponina cardíaca se han utilizado para la identificación retrospectiva y prospectiva de aquellos pacficiarse de tratamientos antitrombóticos potentes, como las heparinas de bajo peso molecular^111-113 y los antagonistas del receptor de la glucoproteína (GP) IIb/IIIa de las plaquetas^114-116. Por ejemplo, en el estudio PRISM (Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management), el tratamiento con tirofibán se asoció con una reducción relativa de muerte/IAM a los 30 días de casi un 70% entre los pacientes con valores definidos en el estudio como elevados de TnTc o TnIc, en comparación con la ausencia de beneficio en aquellos pacientes sin valores elevados de troponina. Varios estudios han demostrado que el tratamiento con antagonistas del receptor IIb/IIIa plaquetario produce una reducción de muerte o infarto del 40-70% en pacientes con SCA sin elevación del segmento ST y determinaciones basales de troponina elevadas^116,117-120. Este beneficio se maximiza en aquellos pacientes a los que se aplica una terapéutica intervencionista (angioplastia) temprana.

La razón de riesgo para la disminución de muerte o IAM no fatal en el conjunto de los estudios que demuestran el beneficio del tratamiento con inhibidores de la GP IIb/IIIa en el subgrupo de pacientes con SCA sin elevación del segmento ST y TnTc positiva es muy sólida: de 0,34 con un IC del 95% que oscila entre 0,19 y 0,58. Los resultados de estos estudios entran en conflicto con los obtenidos el estudio Global Use of Strategies To Open Occluded arteries-IV Acute Coronary Syndromes¹²¹, en el que no se obtuvo beneficio con la utilización de abciximab en una población de SCA donde la identificación de una TnTc positiva (se definió como tal una concentración ≥ 0,1 μg/l) formó parte de los criterios para el tratamiento con el abciximab. Los resultados inesperados del estudio GUSTO IV ACS pueden ser explicados por factores como diferencias en los criterios de inclusión en relación con otros estudios o diferencias entre las determinaciones de troponina realizadas en los centros participantes y en un laboratorio central. Esta circunstancia, habitual en muchos estudios multicéntricos, es un factor que aumenta la imprecisión e inexactitud de las medidas de troponina.

Un metaanálisis reciente de los principales estudios aleatorios con antagonistas del receptor plaquetario IIb/IIIa realizado sobre 11.059 pacientes de los que se dispuso de troponina basal, puso de manfiesto que, en los pacientes con troponina positiva en el momento del ingreso, el tratamiento con estos fármacos produjo una reducción de un 15% en la razón de riesgo de muerte o infarto no fatal, en relación con los pacientes que no recibieron este tratamiento¹²². Estos resultados apoyarían el uso de la troponina para la identificación de los pacientes con SCA sin elevación del segmento ST que se beneficiarían de un tratamiento antiagregante potente.

Recientemente, el estudio TACTICS^123,124 ha demostrado la utilidad de la determinación de TnTc o TnIc en el momento del ingreso para optimizar la estrategia de tratamiento de este tipo de pacientes. En este estudio, el beneficio de la administración de inhibidores del receptor de la GP IIb/IIIa, seguido de una estrategia intervencionista temprana, se limita casi exclusivamente a los pacientes que presentan valores «positivos» de troponina. Estos resultados están en consonancia con el análisis de un subgrupo de pacientes del estudio FRISC II (Fragmin and Fast Revascularization during Instability in Coronary artery disease). En este subestudio se ha demostrado una reducción de mortalidad a un año de seguimiento en los pacientes con TnTc basal superior a 0,1 μg/l tratados con una estrategia intervencionista temprana¹²⁵.

Mientras que otros predictores clínicos, como la depresión del segmento ST, también son de utilidad en la selección de pacientes susceptibles de beneficiarse de una terapia intervencionista temprana¹²¹, las troponinas cardíacas aportan información en un mayor número de pacientes. Concretamente, identifican un número más elevado de pacientes (60% para TnIc y 54% para TnTc, frente al 38% identificados por la depresión del segmento ST) que se beneficiarán de una estrategia intervencionista en lugar de una conservadora. Por tanto, la determinación de este marcador biológico debería incorporarse en la estratificación de riesgo de pacientes susceptibles de este tipo de tratamientos¹²². Nuevamente, dados el coste económico y los riesgos asociados a este tipo de intervenciones, el papel de la troponina en la selección de los pacientes que obtendrán beneficio resulta muy relevante.

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Correspondencia: Dr. J. Guindo Soldevila.

Unidad Coronaria. Servicio de Cardiología.

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Universitat Autònoma de Barcelona.

Avda. Sant Antoni Maria Claret, 167. 08025 Barcelona. España.

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