Palabras clave
INTRODUCCIÓN
En el infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST), la existencia de obstrucción microvascular (OMV) después de las distintas terapias de reperfusión se asocia con un peor pronóstico1. Los leucocitos2, neutrófilos3 y monocitos4 se han definido como mediadores de este proceso proinflamatorio, sobre el cual se ha intentado llevar a cabo distintas medidas terapéuticas, hasta el momento fallidas en el ser humano5. Es necesario explorar rutas alternativas para un mejor conocimiento de la fisiopatología de la OMV y para definir nuevas estrategias terapéuticas.
Estudios recientes indican que en las situaciones clínicas graves tales como el shock séptico o en quemaduras extensas, más que la reacción proinflamatoria, lo que realmente se asocia a una peor evolución es una inmunodeficiencia severa y persistente que puede ser fácilmente identificada por la linfocitopenia6. Los linfocitos tienen un papel importante en el control del sistema inflamatorio y en la progresión de la arteriosclerosis7,8. Esto podría justificar el incremento en la incidencia de enfermedades cardiovasculares en relación con la linfocitopenia asociada a situaciones de inmunodeficiencia9. Si bien la existencia de leucocitosis, neutrofilia y monocitosis tras un IAMCEST, así como su relación con un peor pronóstico, es bien conocida2-4, hasta muy recientemente no se había demostrado que los linfocitos ejercen una influencia opuesta a la de los otros subtipos leucocitarios10,11, de tal manera que la linfocitopenia predice más eventos en pacientes que ya han tenido un infarto. La base fisiopatológica de esta asociación no ha sido definida y su estudio puede permitir avances en el estudio de nuevas posibilidades terapéuticas.
En la actualidad, la resonancia magnética cardiaca (RMC) se ha convertido en técnica de referencia para el análisis no invasivo completo mediante imagen de las consecuencias del IAMCEST12 y permite una estimación fiable de la presencia y la extensión de la OMV13,14. En el presente estudio utilizamos la RMC para definir la presencia de OMV y estudiar el tamaño del infarto y los volúmenes y la función sistólica del ventrículo izquierdo.
El objetivo del presente estudio es analizar la relación entre la linfocitopenia tras reperfusión y la existencia de OMV definida mediante RMC en la primera semana tras un IAMCEST.
MÉTODOS
Grupo de estudio
Desde enero de 2004 hasta diciembre de 2007, incluimos prospectivamente a 260 pacientes consecutivos que habían sufrido un primer IAMCEST tratados con agentes trombolíticos o angioplastia primaria en nuestra institución.
Los criterios de exclusión fueron muerte (n = 14), reinfarto (n = 5) o inestabilidad clínica grave (n = 11) que impidieran la realización de la RMC durante la primera semana tras el infarto. Se excluyó a los pacientes con alguna contraindicación para la realización de RMC (n = 10), neoplasia o enfermedad inflamatoria o infecciosa aguda (n = 8). Por lo tanto, el grupo de estudio incluyó a 212 pacientes sin complicaciones graves durante su ingreso, dados de alta del hospital previa realización de RMC.
Terapia de reperfusión
La elección de la estrategia de reperfusión y el tratamiento médico se dejó en manos del cardiólogo responsable del paciente. Un 58% de los pacientes (n = 124) recibió tratamiento trombolítico y un 42% (n = 88) se trató con angioplastia primaria. Se realizó coronariografía en todos los casos. En total, se implantó un stent a 189 (89%) pacientes: 88 durante la angioplastia primaria, 23 durante una angioplastia de rescate y 78 durante el cateterismo cardiaco electivo realizado después de la trombolisis (media, 1 día tras la trombolisis).
El flujo trombolysis in myocardial infarction (TIMI) y el blush miocárdico fueron determinados por un observador experto que no conocía los resultados de la RMC usando el software Integris HM3000 (Philips, Best, Países Bajos). Se consideraron normales el flujo TIMI 3 y el blush 2-3 al final del cateterismo15.
Características basales, electrocardiograma y subtipos leucocitarios
Se registraron las características basales y los datos clínicos en todos los casos. Se realizó un electrocardiograma de doce derivaciones inmediatamente antes de iniciar el tratamiento de reperfusión y 2 h después. Se determinó el porcentaje de resolución de la elevación del segmento ST.
Se determinaron los valores de troponina I usando un sistema inmunométrico (Dimension, Dade Behring Inc.; Newark, Estados Unidos) a la llegada del paciente y a las 2, 12, 24, 48 y 96 h después de la terapia de reperfusión.
Las cifras totales de leucocitos, neutrófilos, linfocitos y monocitos se determinaron secuencialmente a la llegada del paciente y a las 2, 12, 24, 48 y 96 h de la terapia de reperfusión.
Resonancia magnética cardiaca
Se utilizó un equipo de 1,5 T (Sonata Magnetom, Siemens, Erlangen, Alemania). El estudio previo al alta se realizó a los 7 ± 1 días (al menos 48 h después del cateterismo cardiaco) de acuerdo con nuestro protocolo12. Todas las imágenes se adquirieron por bobina de superficie durante apneas respiratorias y sincronizadas con el electrocardiograma. Se adquirieron imágenes de cine de 2, 3 y 4 cámaras y ejes cortos cada 1 cm, usando secuencias steady state free precession (tiempo de repetición / tiempo de eco, 3,2 / 1,6 ms; ángulo de inclinación, 61°; matriz: 256 x 128; grosor del corte, 6 mm; resolución temporal, 26 ms).
Tras administrar contraste ácido gadoliniodietilentriaminopentaacético (Magnograf, Juste S.A.Q.F., España) a 0,1 mmol/kg, con una velocidad de flujo de 3 ml/s, se adquirieron las imágenes de captación tardía de gadolinio al menos 10 min tras la inyección del contraste utilizando una secuencia steady state free precession (tiempo de repetición / tiempo de eco, 2,5 / 1,1 ms; ángulo de inclinación, 50°; matriz, 195 × 192; grosor del corte, 6 mm) y anulando la señal miocárdica.
Se realizó una nueva RMC a los 6 meses tras el infarto (178 ± 12 días) en 190 pacientes, usando el mismo protocolo de estudio. Esta segunda resonancia no se pudo realizar en 22 pacientes por muerte (n = 3), infarto de miocardio no fatal (n = 4), desfibrilador automático implantable (n = 4), marcapasos (n = 2) y rechazo del paciente (n = 9).
Análisis de los datos de la resonancia magnética cardiaca
Los estudios de RMC fueron analizados por un observador independiente, que desconocía los datos del paciente, usando el software QMASS MR 6,1,5 (Medis, Leiden, Países Bajos). Se aplicó el modelo de los 17 segmentos16.
Los índices de volumen telediastólico y telesistólico y la fracción de eyección se determinaron a partir del trazado manual del borde endocárdico de las imágenes de cine en eje corto.
Se definió la existencia de realce tardío (como indicio de necrosis) si la intensidad de la señal en las imágenes de realce tardío era > 2 desviaciones estándar respecto a una zona remota no infartada en el mismo corte. El tamaño del infarto se definió como la masa de ventrículo izquierdo que mostraba realce tardío.
La existencia de OMV en las secuencias de realce tardío se definió como un defecto de captación de contraste en el centro de un segmento rodeado por tejido que mostrara realce tardío13 (fig. 1). Se determinó además la extensión (número de segmentos) que mostraba OMV.
Fig. 1. Paneles superiores: ejemplo de un paciente con infarto anterior extenso sin obstrucción microvascular (flechas). Paneles inferiores: ejemplo de un paciente con infarto anterior extenso con obstrucción microvascular (flechas). OMV: obstrucción microvascular.
Análisis estadístico
Se utilizó el test de Kolmogorov-Smirnov para analizar si las variables continuas seguían una distribución normal. Las variables continuas se expresaron como media ± desviación estándar si se ajustaban a la normalidad o mediana [intervalo intercuartílico] si seguían una distribución no paramétrica. Se utilizó el test de la t de Student para datos no apareados para realizar comparaciones de variables continuas con distribución normal. El test de Wilcoxon y el test de la U de Mann-Whitney se utilizaron para variables que no seguían una distribución normal. Las variables discretas se expresaron como porcentajes y se utilizó el test de la χ2 para realizar comparaciones.
El efecto independiente de la cifra de linfocitos tras reperfusión, utilizando un punto de corte definido mediante la curva receiver operating characteristisc para predecir la existencia de OMV, se estudió siguiendo un modelo de regresión logística. Se incluyeron en el análisis multivariable todas las variables que se asociaban a la presencia de OMV con p < 0,2 en el análisis univariable y se calcularon las odds ratio (OR) con los intervalos de confianza (IC) del 95% de las variables que finalmente entraron en el modelo.
Se consideró estadísticamente significativo para todos los análisis un valor de p < 0,05. Se utilizó el software SPSS 11.0 (SPSS Inc, Chicago, Illinois, Estados Unidos).
RESULTADOS
Las características basales de los 212 pacientes incluidos en el grupo de estudio se muestran en la tabla 1.
La existencia de OMV se asoció con una mayor depresión de la fracción de eyección (el 42% ± 12% frente al 55% ± 12%), mayores índices de los volúmenes telediastólico (92 ± 31 frente a 74 ± 20 ml/ m2) y telesistólico (55 ± 28 frente a 33 ± 15 ml/m2), así como con mayor tamaño del infarto (38 ± 16 frente a 20 ± 10 g) (p < 0,001 para todas las comparaciones).
Desde la primera semana al sexto mes se observó una reducción significativa en el porcentaje de pacientes con OMV: 67 (32%) de 212 frente a 13 (7%) de 190 pacientes (p < 0,001).
Linfocitopenia tras reperfusión y obstrucción microvascular
En conjunto, se detectó una severa caída de los linfocitos entre antes y después del tratamiento de reperfusión (2.070 [1.337-3.285] frente a 1.635 [1.160-2.347] células/ml; p < 0,001). Los pacientes con OMV mostraron menor cifra de linfocitos tras reperfusión (1.660 [1.260-2.910] frente a 1.430 [950-1.880] células/ml; p < 0,001), diferencias que persistieron durante las horas y días posteriores (fig. 2).
Fig. 2. Evolución temporal del número de linfocitos dependiendo de que haya obstrucción microvascular o no. OMV: obstrucción microvascular.
Una evolución opuesta se observó en cuanto a leucocitos y neutrófilos (fig. 3), de tal manera que la OMV se relacionó con mayor leucocitosis y neutrofilia. La cifra de monocitos aumentó progresivamente tras la reperfusión, pero no se asoció a OMV (fig. 3).
Fig. 3. Evolución temporal del número de leucocitos, neutrófilos y monocitos dependiendo de que haya obstrucción microvascular o no. OMV: obstrucción microvascular.
Los pacientes con una cifra de linfocitos tras reperfusión < 1.800 células/ml presentaron una mayor probabilidad de OMV (el 44 frente al 20%; p < 0,001) respecto a aquellos con una cifra de linfocitos tras reperfusión ≥ 1.800 células/ml (fig. 4).
Fig. 4. Porcentaje de pacientes con obstrucción microvascular dependiendo de la cifra de linfocitos tras la reperfusión. OMV: obstrucción microvascular.
Se detectó OMV en el 29% (36/124) de los pacientes tratados con trombolisis y en un 35% (31/88) de los tratados con angioplastia primaria (p = 0,3). Una cifra de linfocitos tras reperfusión < 1.800 células/ml se asoció con un mayor riesgo de OMV tanto en los pacientes tratados con agentes trombolíticos (el 42 frente al 17%; p = 0,003) como en los reperfundidos mediante angioplastia primaria (el 47 frente al 23%; p = 0,02).
Una cifra de linfocitos tras reperfusión < 1.800 células/ml se relacionó con una mayor depresión de la fracción de eyección, índices de los volúmenes del ventrículo izquierdo más dilatados y tamaño del infarto y OMV más extensos tanto en la primera semana como al sexto mes (tabla 2).
Durante el primer año de seguimiento detectamos 4 muertes de origen cardiaco, 6 reinfartos y 10 reingresos por insuficiencia cardiaca. Los pacientes con eventos (n = 20) presentaron tendencia a menor cifra de linfocitos tras reperfusión (1.385 [882-2.032] frente a 1.670 [1.192-2.390] células/ml; p = 0,1).
Análisis multivariable
En el análisis multivariable, que incluyó las variables asociadas a OMV en el análisis univariable con p < 0,2 (frecuencia cardiaca, clase Killip > 1, infarto anterior, blush miocárdico, porcentaje de resolución del segmento ST, troponina I, número de leucocitos, neutrófilos y monocitos), una cifra de linfocitos tras reperfusión < 1.800 células/ml incrementó de manera independiente el riesgo de OMV (OR = 3,2 [1,6-6,3]; p < 0,001) (tabla 3). Se realizó un segundo estudio multivariable en el que se testó no sólo las variables con p < 0,2 en el análisis univariable, sino todas las variables expuestas en la tabla 1 por su potencial influencia en el proceso de OMV; esta aproximación no modificó los resultados mostrados en la tabla 3.
DISCUSIÓN
La observación más importante de este estudio es que en el IAMCEST la linfocitopenia tras el tratamiento de reperfusión se asocia de manera independiente con la existencia de OMV.
En concordancia con estudios previos, observamos que la falta de restauración de flujo microvascular tiene efectos deletéreos en cuanto a disfunción sistólica y mayores tamaño de infarto y volúmenes ventriculares1,14.
Obstrucción microvascular y subtipos leucocitarios
La mayoría de los estudios realizados hasta el momento que han analizado las implicaciones de las células inflamatorias en el proceso de OMV tras infarto se han centrado en los leucocitos considerados en su totalidad y en una única medición al ingreso del paciente2,17. Sin embargo, el número total de leucocitos no es más que una integración de todos sus distintos subtipos. Además, en la fase aguda del IAMCEST se producen cambios muy importantes en el curso de los distintos subtipos leucocitarios11 que no pueden ser reflejados si únicamente disponemos de una medición.
En los pacientes con IAMCEST, la neutrofilia basal predice un tamaño de infarto mayor, una perfusión coronaria alterada y un mayor riesgo de muerte3,17. En este sentido, en el presente estudio detectamos que un aumento del número de neutrófilos después de la terapia de reperfusión se asociaba claramente a un mayor riesgo de OMV.
Mariani et al4, en un grupo de 238 pacientes con infarto, observaron que la monocitosis se relacionaba con una peor restauración de la función sistólica a los 6 meses. En este estudio observamos un incremento progresivo en el número de monocitos, pero sin encontrar una asociación significativa entre estas células y la perfusión microvascular. Estos resultados indican que el papel de los monocitos está más en relación con el proceso de reparación una vez la fase aguda se ha completado.
Si bien la relación entre los leucocitos en general y de los neutrófilos en particular con un mayor riesgo de OMV y un peor pronóstico está bien establecida, es importante resaltar que distintas medidas farmacológicas dirigidas a inhibir la cascada proinflamatoria mediada por estas células han fallado en ensayos en humanos5. Esto indica que estas células son más un marcador que un agente causal, aunque también cabría considerar que la rápida elevación, especialmente de los neutrófilos, tras el inicio del infarto hace imposible frenar de manera efectiva sus efectos en el contexto del infarto espontáneo en humanos. Queda por último la posibilidad de que el objetivo terapéutico elegido no sea el más adecuado. En este sentido, la estrecha relación entre la linfocitopenia y la OMV detectada en este estudio podría abrir una puerta para una mejor comprensión de la fisiopatología de la OMV y explorar nuevas dianas terapéuticas.
Linfocitos y obstrucción microvascular
La linfocitopenia aguda ocurre en pacientes con IAMCEST11, pero sus implicaciones pronósticas y fisiopatológicas no han sido bien definidas. Recientemente, Dragu et al10 y Núñez et al11 han observado en pacientes con infarto agudo de miocardio que un bajo número basal de linfocitos se asocia a un mayor riesgo de mortalidad durante los meses siguientes.
Aunque se realizan determinaciones sistemáticas y secuenciales del hemograma después de un IAMCEST, se presta poca atención al curso de los linfocitos, ya sea para evaluar el éxito de la reperfusión o para estratificar el riesgo. Más aún, estudios previos como el de Mariani et al4 se centraron en la cifra pico de los subtipos leucocitarios; dado que en el caso de los linfocitos la evolución es contraria (hacia la linfocitopenia) a la de las demás células, ello podría explicar la falta de correlación entre linfocitos y microcirculación en ese trabajo.
Éste es el primer estudio que demuestra que un descenso severo de la cifra de linfocitos tras la reperfusión predice de manera independiente el fallo en la reperfusión microvascular incluso una vez ajustado por un exhaustivo conjunto de variables. Teniendo en cuenta la amplia disponibilidad y el bajo coste de este índice, nuestros datos indican que, desde un punto de vista de práctica clínica, el curso de los linfocitos puede tenerse en consideración como una herramienta más para valorar el éxito de las terapias de reperfusión.
Desde un punto de vista práctico, la información para valorar el éxito de las distintas terapias de reperfusión es de más interés poco después de instaurar el tratamiento, y es en ese momento cuando encontramos diferencias más significativas entre los pacientes con y sin OMV con respecto a datos del ECG, troponina I y subtipos leucocitarios. Por este motivo y para simplificar el análisis, sólo incluimos en el análisis multivariable las primeras mediciones disponibles del paciente después de la terapia de reperfusión (a las 2 h de la trombolisis o de la angioplastia primaria).
Aparte de su aplicación clínica, pensamos que la relación entre una respuesta inmunosupresora (detectable por la tendencia a la linfocitopenia) tras un IAMCEST y el mayor riesgo de daño microvascular merece unas breves consideraciones de base fisiopatológica.
Consideraciones fisopatológicas
Se ha señalado que en distintas enfermedades graves como la sepsis6 o el IAMCEST7,18 el proceso inflamatorio tiene un papel crucial y que la causa última de una mala evolución clínica parece estar ligada a una pérdida aguda de la regulación del sistema inmunitario. En este sentido, después de una corta respuesta neutrofílica, en los casos con peor pronóstico tiene lugar una linfocitopenia marcada y duradera6,10,11.
La fisiopatología de la pérdida aguda del control del sistema inmunitario que tiene lugar en el IAMCEST todavía no está aclarado. En este proceso podrían tener un papel relevante una reducida población linfocitaria conocida como células T reguladoras7,8,18-21, cuya función principal es inhibir una respuesta inflamatoria excesiva e inadecuada ante una amplia variedad de estímulos. De esta manera, siguiendo un modelo de «pirámide invertida»19, la pérdida de control del sistema inmunitario por estas células situadas en la parte más profunda de esta hipotética pirámide causaría una repuesta inflamatoria desmesurada de todas las capas superiores de la cascada inflamatoria.
Uno de los mecanismos que utilizan las células T reguladoras para inhibir respuestas inmunitarias inadecuadas es la inducción de apoptosis en las células T efectoras proinflamatorias (T helper 1), quizá como una repuesta autoprotectora para defender el organismo de una «tormenta» de citocinas inflamatorias18,20. Ésta puede ser una de las causas relacionadas con la linfocitopenia severa observada en pacientes con IAMCEST. Sin embargo, la falta de regulación del sistema inmunitario puede causar no sólo una pérdida de linfocitos T helper 1 proinflamatorios, sino también de linfocitos T helper 2 antiinflamatorios, con lo que empeoraría aún más los efectos nocivos de la cascada inflamatoria6-8,18-21. El daño microvascular y miocárdico y los eventos clínicos podrían ser el resultado final de esta respuesta inmunitaria descontrolada.
De forma contraria a la rapidez con que se instaura la necrosis miocárdica, la OMV es un proceso más lento que puede tardar varios días en establecerse1,16 y, por lo tanto, podría ofrecer una ventana terapéutica más amplia. Esto, junto a la relación encontrada entre el daño microvascular y una severa y persistente linfocitopenia tras la reperfusión (reflejo de un descontrol agudo del sistema inmunitario), puede ser de ayuda para inspirar nuevas vías de investigación que nos permitan entender mejor la fisiopatología del infarto agudo de miocardio y, sobre esta base, explorar nuevas terapias farmacológicas.
Limitaciones
Nuestro grupo de estudio no es lo suficientemente amplio como para analizar las implicaciones clínicas de la linfocitopenia en el IAMCEST. Se requiere un análisis profundo de todas las subpoblaciones linfocitarias y sus productos para conocer mejor la relación entre la respuesta inmunitaria y la OMV.
CONCLUSIONES
En el IAMCEST tratado con terapias de reperfusión, la existencia de una linfocitopenia severa se asocia con un mayor riesgo de OMV. Desde un punto de vista clínico, el análisis de la evolución de las cifras de linfocitos representa un índice sencillo y asequible para evaluar el éxito de la reperfusión microvascular. Desde el punto de vista fisiopatológico, nuestros datos animan a realizar más estudios para aclarar el papel del sistema inmunitario en el proceso del daño microvascular tras el infarto, lo cual puede conducir en el futuro a avanzar en nuevas líneas de tratamiento.
ABREVIATURAS
IAMCEST: infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST.
OMV: obstrucción microvascular.
RMC: resonancia magnética cardiaca.
TIMI: thrombolysis in myocardial infarction.
Full English text available from: www.revespcardiol.org
Este estudio ha sido patrocinado por la Sociedad Española de Cardiología (beca FEC) y por el Instituto de Salud Carlos III (becas PI 080128 y Heracles).
Correspondencia: Dr. V. Bodí.
Servicio de Cardiología. Hospital Clínico y Universitario. Blasco Ibáñez, 17. 46010 Valencia. España.
Correo electrónico: vicentbodi@hotmail.com
Recibido el 14 de enero de 2009.
Aceptado para su publicación el 17 de junio de 2009.