La calcificación arterial generalizada de la infancia (CAGI) (Online Mendelian Inheritance in Man [OMIM] 208000) es una enfermedad rara que afecta a 1/391.000-566.000 recién nacidos y se caracteriza por la mineralización tisular aberrante, de modo que el depósito anómalo de calcio en la capa elástica interna de los vasos arteriales medios y grandes del organismo y una proliferación en la capa íntima de las arterias musculares conllevan un estrechamiento de la luz arterial y una repercusión clínica en el territorio que irriga1.
El diagnóstico de esta entidad, sospechado por clínica de isquemia miocárdica y calcificaciones vasculares y periarticulares en tejidos blandos, se confirma con estudio genético. En el 70% de los casos publicados, se ha identificado una mutación en el gen ENPP1 (OMIM 173335), que codifica la ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa 1, que genera un pirofosfato inorgánico esencial inhibidor fisiológico de la calcificación arterial. En el resto, las mutaciones se han objetivado en el gen ABCC6 que codifica la proteína MRP6, una proteína transmembrana transportadora ABC (cassete de unión a trifosfato de adenosina)2.
No hay tratamiento específico, aunque parece que los bisfosfonatos aumentan la supervivencia en algunos casos. El pronóstico depende de la extensión de la calcificación y de las complicaciones asociadas, que determinan que muchos de estos pacientes fallezcan precozmente3.
Debido a la escasez de casos clínicos publicados y los resultados del estudio genético realizado, consideramos de interés su descripción aquí.
Se presenta el caso de un recién nacido de 33 semanas de edad gestacional que ingresó en la unidad neonatal por prematuridad.
En la exploración inicial se observó una marcada limitación para la extensión de ambos codos y la movilización de la cadera. Se realizaron radiografías de las extremidades y se observaron calcificaciones periarticulares (figura 1A). Se realizó también un electrocardiograma, como se muestra en la figura 2D. La ecografía cardiaca realizada al tercer día de vida mostraba una estructura normal con función miocárdica conservada, pero hiperecogenicidad de las arterias coronarias. En la tomografía computarizada toracoabdominal, se observó una calcificación desde la aorta ascendente hasta las ramas iliacas, carótidas y humerales, con daño coronario y pulmonar (figura 2A-C). El estudio del metabolismo fosfocálcico fue normal.
Tomografía computarizada y electrocardiograma. A: calcificación de la arteria pulmonar y la aorta ascendente. B: arterias coronaria derecha (arriba) y circunfleja (abajo). C: arteria descendente anterior izquierda. D: electrocardiograma inicial. E: electrocardiograma posterior (las flechas señalan el descenso del ST en V5 y V6).
A los 14 días de vida, sufrió un episodio brusco de empeoramiento clínico con pausa respiratoria y datos de bajo gasto cardiaco, con palidez generalizada y relleno enlentecido, acidosis mixta grave e hiperlactacidemia grave asociada. Se realizó una nueva ecocardiografía, que mostró disfunción ventricular grave con fracción de eyección del ventrículo izquierdo del 27%, con mayor hipocontractilidad de los segmentos inferolaterales, electrocardiograma con descenso del segmento ST en las derivaciones V5 y V6 (figura 2E) y elevación de biomarcadores cardiacos, por lo que se diagnosticó infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST complicado con shock cardiogénico y se inició soporte inotrópico y se le trasladó a un hospital de tercer nivel.
En dicho hospital, recuperó parcialmente la función ventricular y ante el diagnóstico probable de CAGI se inició tratamiento con pamidronato intravenoso. Hubo un empeoramiento clínico progresivo y falleció a los 34 días de vida.
El estudio genético del caso presentado, realizado mediante secuenciación masiva (Next Generation Sequencing) de exones codificantes y regiones intrónicas flanqueantes (panel NextGeneDx/Imegen, España, para CAGI) de los genes ABCC6 y ENPP1, con el kit Nextera XT (Illumina, Estados Unidos) y secuenciación (MiSeq System, Illumina, Estados Unidos) de librerías (2×150) más secuenciación por Sanger de regiones de interés con cobertura < 100×(exones 1 y 8 de ENPP1 y exón 2 de ABCC6) reveló, aparte de variantes frecuentes, una variante en heterocigosis previamente descrita4 en el gen ENPP1, en la última posición del exón 4, c.556G>C, p.Gly186Arg, considerada patogénica (Sorting Intolerant from Tolerant Algoritm [SIFT], Polyphen2-HDIV [HumDiv; 0.999], Polyphen2-HVAR [HumVar; 0.986], MutationTaster [disease causing] y Combined Annotation Dependent Depletion [CADD] score de 34) al afectar a un dominio altamente conservado de la proteína somatomedina B2, y otra también en heterocigosis en el intrón 13 (c.1405+5G>C), ausente en gnomAD y no descrita en la literatura. Dichas variantes segregaron en ambos progenitores, sanos, y cada una de ellas se hallaba en un alelo procedente de cada progenitor. El paciente desarrolló la enfermedad por heterocigosis compuesta (con disposición trans) semejante al modo de herencia autosómico recesiva, ya descrita en varias familias afectas de CAGI2,5. Por otra parte, según la predicción in silico(Human Splicing Finder) para esta nueva variante, esta produciría la rotura del sitio dador de splicing (variación, –40,36%), lo que podría afectar al correcto procesamiento del ácido ribonucleico mensajero y va a favor del efecto patogénico de este cambio. No obstante, hay que tener en cuenta también que algunos pacientes2 presentan solo una mutación patogénica de ENPP1 en un solo alelo y tienen un fenotipo patológico compatible.
La CAGI es una enfermedad muy poco frecuente, con clínica variable dependiendo de la extensión y localización del territorio afectado por la calcificación vascular.
Las mutaciones en los genes ENPP1 y ABCC6 se han descrito como la causa en los casos publicados hasta ahora2,3.
El pronóstico es fatal en la mayoría de los casos, y es importante la sospecha clínica para dirigir el estudio genético específico, puesto que la identificación de la mutación permite realizar un adecuado asesoramiento genético a la familia5.
A la familia, por permitir la difusión del caso.