Palabras clave
INTRODUCCIÓN
Es conocida la relación entre insuficiencia mitral isquémica (secundaria o funcional), detectada por auscultación, ecocardiografía o ventriculografía izquierda con un peor pronóstico1 respecto a morbimortalidad tras un infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca crónica o revascularización percutánea o quirúrgica2. Los primeros estudios ya demostraron que los pacientes con insuficiencia mitral (IM) moderada a severa tenían mayor riesgo de mortalidad y peor pronóstico3. En los últimos años se ha ido observando que incluso los grados más leves de IM se asociarían con peor pronóstico4,5. De hecho, en el estudio de Olmsted se describía que la IM se asociaba a un riesgo 3 veces mayor de insuficiencia cardiaca, independientemente de edad, sexo, grado Killip al ingreso y fracción de eyección6.
En general, los estudios previos se han referido a infartos con elevación del ST, a corto o medio plazo, y se han llevado a cabo en poblaciones anglosajonas. Asimismo, en una limitada serie de casos, se ha descrito que la IM antes del infarto, de etiología degenerativa, es un factor de riesgo independiente7. Previamente, nuestro grupo había estudiado la influencia de la IM funcional tras un infarto de miocardio sin elevación del ST (IAMSEST) a corto plazo (media, 425 días)8.
Nuestro objetivo es confirmar los hallazgos de series previas y valorar la influencia a más largo plazo, en nuestro medio, de la IM isquémica tras un IAMSEST.
MÉTODOS
Población de estudio
Se seleccionó a 255 pacientes ingresados consecutivamente en la unidad coronaria de nuestro centro por un primer IAMSEST entre noviembre de 2003 y septiembre de 2005 y pertenecientes en parte a la cohorte ya reseñada8. Los pacientes con miocardiopatía hipertrófica, enfermedad estructural valvular/ subvalvular mitral, prótesis mitral o complicaciones mecánicas fueron excluidos de la cohorte de estudio, con la intención de seleccionar exclusivamente a aquellos con IM isquémica. Los pacientes con ventana ultrasónica tan deficiente que imposibilitara la cuantificación de la IM por ecocardiografía y los 18 que fallecieron durante el ingreso también fueron excluidos. Los 237 pacientes restantes fueron dados de alta en clase funcional I o II de la NYHA y constituyeron el grupo de análisis. El diagnóstico de IAMSEST se basó en los criterios publicados por la Sociedad Europea de Cardiología9. Se recogieron cuidadosamente la historia clínica, los hallazgos de laboratorio y la evolución hospitalaria. Se siguió a todos los pacientes de manera prospectiva.
Estudios ecocardiográficos
Se realizó a todos los pacientes antes del alta un estudio ecocardiográfico completo, que incluyó una evaluación específica de la anatomía y la función valvular mitral, una mediana [intervalo intercuartílico] de 2 [1-3] días tras el ingreso. La ecocardiografía Doppler fue realizada con un Philips Sonos 5500 con sondas de 2,5-3,5 MHz. La proyección paraesternal, en modo M, se utilizó para medir los diámetros auriculares izquierdos y los ventriculares. La fracción de eyección se calculó en modo bidimensional, empleando las proyecciones apicales de dos y cuatro cámaras, con el método de Simpson biplanar. El engrosamiento del miocardio se valoró según la división ventricular izquierda en 16 segmentos de la Sociedad Americana de Ecocardiografía10.
Se evaluó la IM y su gradación utilizando el método PISA (proximal isovelocity surface area) y un normograma para la estimación semicuantitativa, como se realiza habitualmente en nuestro laboratorio. Este método, validado y simplificado, presenta una concordancia excelente con el grado angiográfico de regurgitación mitral11-13. Así, la IM se cuantificó en cinco grados (0 = sin IM; I = leve; II = leve a moderada; III = moderada; IV = severa). Los pacientes con IM trivial fueron incluidos en el grupo sin IM. La presión sistólica de la arteria pulmonar se calculó a través de la regurgitación tricuspídea14.
Estudios angiográficos
Las coronariografías se realizaron empleando las técnicas estándar. Se consideró enfermedad coronaria significativa la definida por una estenosis angiográfica ≥ 70% en las arterias coronarias epicárdicas y ≥ 50% en el tronco izquierdo. La extensión de la coronariopatía se caracterizó en enfermedad de uno, dos o tres vasos15. El cateterismo y la revascularización, percutánea o quirúrgica, dependieron del criterio de los médicos responsables.
Seguimiento y eventos recogidos
Tras el alta, se siguió periódica y prospectivamente a todos los pacientes. En ocasiones se recurrió a las entrevistas telefónicas cuando el paciente prefirió no acudir a la revisión. Los periodos de seguimiento considerados fueron los obtenidos en cada paciente hasta perder contacto con él o la realización del último seguimiento, en diciembre de 2007. Como eventos reseñables durante el seguimiento se consideraron:
- Muerte, objetivada en la historia clínica o referida telefónicamente por algún familiar. Se recogió la fecha y se codificó como muerte en dos subgrupos: muerte de causas cardiovasculares o muerte súbita (clasificadas así en el informe de muerte o por los familiares tras la entrevista).
- Angina inestable, infarto agudo de miocardio o episodio de insuficiencia cardiaca que motiven un reingreso hospitalario y constaran en el informe de alta como una de las causas presumibles de dicho ingreso.
- Evento compuesto (MACE): comprende la conjunción de todos los anteriores (insuficiencia cardiaca o angina o reinfarto o fallecimiento).
- Cada evento sólo se contabilizó una vez, es decir, tras un episodio de insuficiencia cardiaca, por ejemplo, el peso de nuevos episodios no se tiene en cuenta en el análisis estadístico de los MACE. En todas las variables se censuraron los casos tras el primer evento.
Análisis estadístico
Se utilizaron el paquete SPSS v15 para Windows (Illinois, Estados Unidos) y el paquete Office 2007 (Microsoft Corp., Estados Unidos). Las características de base de los pacientes se expresan como su valor medio ± desviación estándar o mediana [intervalo intercuartílico] las variables continuas y como número absoluto (porcentaje) las variables categóricas.
Las comparaciones entre grupos se realizaron con la prueba de la χ2 de Pearson para las variables cualitativas y con la de la t de Student o la U de Mann-Whitney para las variables continuas, en los casos en que la dispersión de datos lo aconsejaba. La IM se codificó como variable dicotómica o categórica, dependiendo del análisis. Para valorar la fiabilidad del método empleado en nuestro laboratorio para la gradación de la IM en el presente trabajo, se calculó la concordancia del observador (ING) y entre observadores (ING-LPI) en 30 estudios mediante el índice kappa. Las curvas de supervivencia a largo plazo en los distintos grupos se obtuvieron con el método de Kaplan-Meier y las comparaciones, con el log-rank test. La regresión de riesgos proporcionales de Cox se utilizó para analizar y seleccionar las variables asociadas de manera independiente con la aparición de eventos a largo plazo. Con la intención de evitar el exceso de variables incluidas en el análisis multivariable, se redujo su número empleando un modelo preespecificado que incluyó las de conocida relación con el pronóstico. Así, la edad (cuantitativa), la diabetes mellitus y la hipertensión arterial (presentes en informes de alta), la disfunción renal (aclaramiento de creatinina ≤ 60 ml/h según la fórmula de Cockroft-Gault16), la FEVI, la troponina máxima (cuantitativas), la revascularización previa, la enfermedad multivaso (dos o más vasos) en curso, la fibrilación auricular, las alteraciones segmentarias ventriculares (presentes) y la IM (cualicuantitativa) se incluyeron como covariables en los modelos finales y como variables dependientes los diversos eventos clínicos. Se calcularon las razones de riesgo (HR) y los intervalos de confianza (IC) del 95% según el análisis de regresión por pasos hacia atrás (Wald). Se obtuvo el último seguimiento el 28 de diciembre de 2007. Se consideró para rechazar la hipótesis nula —ausencia de diferencias estadísticamente significativas— la obtención de un valor de p bilateral < 0,05.
RESULTADOS
Características epidemiológicas
La media de edad del total fue 66,19 ± 12,92 años; 175 pacientes (73,8%) eran varones. La incidencia de IM (grado ≥ I/IV) fue del 40,08% (95 pacientes; 73 de ellos varones). La distribución de IM según su gravedad fue: 71 con IM grado I (30,1%), 15 con grado II (6,4%), 6 con grado III (2,5%) y 3 con grado IV (1,3%). En este aspecto, las concordancias en el observador (κ = 0,91) y entre observadores (κ = 0,84) fueron excelentes. La distribución del grado de IM por sexos no mostró diferencias estadísticamente significativas (p = 0,392). Las características iniciales, tabuladas según hubiera IM en el primer ecocardiograma o no, se muestran en la tabla 1.
Al comparar, se pudo observar que la media de edad, la incidencia de diabetes mellitus y el porcentaje de pacientes con diagnóstico de enfermedad coronaria previa (revascularizados con anterioridad) fueron significativamente superiores en el grupo con IM respecto al grupo sin ella. Aunque no alcanzaron la significación estadística, hubo mayores porcentajes de hipertensión y de insuficiencia renal en el grupo con IM. Los tratamientos médicos al alta fueron similares en ambos grupos, respecto al uso de bloqueadores beta, antagonistas del calcio, inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II), diuréticos, antialdosterónicos y nitratos.
Parámetros ecocardiográficos iniciales
Al analizar la geometría ventricular, los volúmenes ventriculares izquierdos no fueron significativamente diferentes (tabla 2). El tamaño de la aurícula izquierda fue ligeramente mayor en el grupo con IM (39,5 frente a 42,2 mm; p = 0,014). Se encontraron diferencias en el grado de tenting mitral, mayor en el grupo de pacientes con IM. La función sistólica ventricular izquierda se encontró disminuida en el grupo con IM (FEVI, 51,03 ± 15,57 frente a 59,57 ± 14,1 en los grupos con y sin IM; p < 0,001). La incidencia de alteraciones de la motilidad segmentaria fue mayor en el grupo con IM significativa. No se objetivaron diferencias significativas en los grosores parietales ni tampoco en las mediciones Doppler transmitrales, incluyendo ondas E, A, E/A y presión sistólica en la arteria pulmonar.
Anatomía coronaria
Se realizó cateterismo durante su ingreso a 212 (89,45%) pacientes (tabla 1). Los pacientes con IM, presentaron enfermedad coronaria más extensa (p = 0,003), y se advierte una mayor frecuencia de afección de la arteria descendente anterior (p = 0,063). Por otro lado, se llevó a cabo revascularización miocárdica en 134 (56,54%) pacientes durante ese ingreso. Los porcentajes totales y de éxito en la revascularización (TIMI III) fueron similares (p = 0,592). En esta serie no se realizó a paciente alguno el procedimiento quirúrgico combinado de revascularización con reparación o reemplazo valvular mitral. Tampoco se sometió a ningún enfermo a reparación valvular aislada, porque no había indicación o debido a las preferencias del paciente.
Seguimiento a largo plazo
Los seguimientos fueron similares en ambos grupos (p = 0,608), con una mediana de 1.011 [717,5-1.206] días. Se siguió a 10 enfermos menos de 3 meses porque fallecieron en ese tiempo. Los eventos clínicos recogidos se detallan en la tabla 3. Se observa mayor mortalidad (estadísticamente no significativa) durante el seguimiento en el grupo con IM (p = 0,106), que roza la significación estadística cuando se consideran sólo las muertes de causa cardiovascular (p = 0,056). Los ingresos por insuficiencia cardiaca, aunque más numerosos en el grupo con IM, no alcanzaron la significación estadística (el 10,6 frente al 17,9%; p = 0,106). Los reingresos con el diagnóstico de angina inestable en el grupo con IM fueron más frecuentes (p = 0,015). Al analizar los reingresos por infarto agudo de miocardio, con o sin q, no se observaron diferencias. Por último, al tener en cuenta los eventos de manera combinada (MACE), se advierte una mayor incidencia en el grupo con IM (el 57,9 frente al 33,1%; p < 0,001). Todos los datos previamente reseñados son valores brutos. Las curvas de Kaplan-Meier mostraron la relación a lo largo del tiempo en la aparición de muerte, angina inestable, insuficiencia cardiaca o MACE con la presencia de IM (fig. 1). En todos los modelos multivariables (Cox) se incluyeron las siguientes variables: edad, diabetes mellitus, hipertensión, insuficiencia renal, revascularización miocárdica previa, FEVI, troponina I máxima, enfermedad multivaso (dos o más vasos), fibrilación auricular y alteraciones segmentarias ventriculares (presentes). Los detalles de los análisis multivariables se expresan en la tabla 4, y se señalan sólo los factores que se hallaron relacionados con la aparición del evento estudiado. La diabetes mellitus fue el único predictor independiente de mal pronóstico en todas y cada una de las variables resultado estudiadas. La edad, la revascularización previa, la troponina I, la enfermedad multivaso y la IM son los predictores independientes encontrados de alguna o varias de las cuatro variables pronósticas estudiadas. Al introducir el grado de la IM durante su ingreso en lugar de su presencia o ausencia dicotómica, la IM se relacionó de manera estadísticamente significativa con el desarrollo de insuficiencia cardiaca (HR = 1,646; IC del 95%, 1,047-2,588; p = 0,031) y de evento combinado MACE (HR = 1,673; IC del 95%, 1,279-2,189; p < 0,001). Posteriormente, en el análisis de supervivencia libre de eventos empleando las curvas de Kaplan-Meier y el log-rank test, se comparó específicamente el pronóstico a largo plazo en pacientes sin IM y en pacientes con tan sólo IM leve (I/IV), y resultó que incluso un grado leve de regurgitación se asociaba con el pronóstico (MACE, p = 0,001) (fig. 2). En el análisis multivariable, los resultados son muy similares a los del modelo general (tabla 4) para MACE. También se realizó el mismo análisis dividiendo a los pacientes en dos grupos, uno sin IM o con IM grado I y el otro con pacientes con grados mayores de IM (≥ II), lo que resultó en p = 0,012 (fig. 2). Los demás datos de estos análisis siguieron la misma línea que los del grupo principal, por lo que no se mencionan con más detalle.
Fig. 1. Curvas de Kaplan-Meier de supervivencia actuarial. A: muerte durante el seguimiento en relación con la presencia o ausencia de insuficiencia mitral tras un primer episodio de IAMSEST. B: readmisión hospitalaria durante el seguimiento debido a angina inestable en relación con la presencia o ausencia de insuficiencia mitral. C: readmisión hospitalaria durante el seguimiento debido a insuficiencia cardiaca en relación con la presencia o ausencia de insuficiencia mitral. D: muerte o readmisión hospitalaria (MACE) durante el seguimiento en relación con la presencia o ausencia de insuficiencia mitral tras un primer episodio de IAMSEST. La comparación entre grupos se realizó con el estadístico log-rank test.
Fig. 2. Curvas de Kaplan-Meier de supervivencia actuarial. El grupo con insuficiencia mitral (IM) incluye exclusivamente a los pacientes con IM de grado I. A: muerte o readmisión hospitalaria (MACE) durante el seguimiento comparando a pacientes sin IM y pacientes con grado I tras un primer episodio de IAMSEST. B: muerte o readmisión hospitalaria (MACE) durante el seguimiento comparando a pacientes sin IM o con grado I y pacientes con grado II-IV. La comparación entre grupos se realizó con el estadístico log-rank test.
DISCUSIÓN
Este trabajo es uno de los primeros en estudiar la influencia pronóstica de la IM isquémica a largo plazo en nuestro medio, en concreto tras un primer episodio de IAMSEST. Se analizó a los pacientes fallecidos o que sufrieron complicaciones cardiovasculares de suficiente entidad clínica para requerir una nueva hospitalización. Aunque ya se había descrito su influencia desfavorable a corto plazo8,17, los resultados que aporta el presente estudio, alrededor de 3 años después del infarto índice, confirman los datos previos. Es bien conocido que la IM es un factor independiente de mal pronóstico por sí sola5-8,18-25, y más aún en relación con un infarto de miocardio5,7,8,19,25-27. En nuestra serie, se observa mayor frecuencia de eventos cardiovasculares, incluida la muerte cardiovascular, durante el seguimiento en los pacientes en los que se detecta IM isquémica, en el primer ecocardiograma durante la fase aguda del IAMSEST. La población de estudio es básicamente homogénea, con cierta disposición en el grupo de IM a ser de más edad y diabéticos, con mayor enfermedad multivaso pero con menos fumadores. El tamaño del infarto, medido por cretincinasa y troponina I, no mostró diferencias significativas, a pesar de lo cual la FEVI fue significativamente peor en el grupo con IM. No obstante, cuando se llevó a cabo el análisis multivariable de Cox para evento combinado, la IM se constituyó como uno de los predictores independientes de mal pronóstico.
El mecanismo fisiopatológico de la IM isquémica todavía está en discusión, aunque la preferencia actual es a explicarla más por una alteración miocárdica que valvular en sí misma2,28, lo que cuadra con el hecho de que los pacientes de la cohorte con IM tienen edad más avanzada, más vasos enfermos, con mayor afección de la descendente anterior, menor FEVI, más alteraciones segmentarias y un grado mayor de tenting. El mayor número de vasos afectos en el grupo con IM, además de relacionarse con la valvulopatía, podría influir en el mayor desarrollo de eventos isquémicos, como angina inestable durante el seguimiento.
Otro aspecto incierto es el mejor momento para valorar la IM: inmediatamente tras el infarto, a la semana o al mes, teniendo en cuenta la posible alteración miocárdica reversible (aturdimiento o hibernación). Dado que los diferentes estudios toman diversas ventanas temporales, para el análisis nosotros nos decantamos por realizar la ecocardiografía reglada en el momento habitualmente empleado en nuestro centro, alrededor de 48 h tras el infarto. No hubo diferencias en este aspecto temporal entre los distintos grupos que pudieran sesgar esta valoración.
A pesar de que el análisis estadístico atisba inicialmente de manera razonable una mayor tendencia a más eventos (muerte, muerte cardiovascular, angina o insuficiencia cardiaca) en el grupo con IM, el análisis de Cox no incluye la variable IM en el último paso del modelo respecto a insuficiencia cardiaca o muerte. Esto tal vez podría explicarse por la ocasional falta de potencia del estudio para detectar diferencias. En los trabajos previamente publicados de Grigioni et al29, ya se describió el papel de la IM isquémica en el desarrollo de insuficiencia cardiaca tras un infarto, aunque ellos incluyeron a pacientes tras un infarto con onda Q. Esta relación entre IM e insuficiencia cardiaca ha sido demostrada constante y repetidamente por múltiples autores en los últimos años6,18,28,29. Nuestros resultados también son congruentes con otros trabajos publicados, y en concreto con los del estudio Survival and Left Ventricular Enlargement Study (SAVE). En ese estudio, aunque los autores tampoco pudieron establecer una conclusión definitiva, los datos mostraron una fuerte tendencia que apuntaba a la relación entre IM isquémica tras un síndrome coronario agudo y la aparición de insuficiencia cardiaca4. Asimismo, parece desprenderse de los datos con que contamos que la relación entre peor pronóstico e IM no se da sólo en las regurgitaciones más graves o en el grupo total, sino que también influiría negativamente en los pacientes con grados más leves.
El análisis estadístico empleado en esta sección se llevó a cabo con la intención de que las diferencias encontradas en las características de base de los enfermos en los distintos grupos no interfirieran con la validez de los resultados respecto a las implicaciones pronósticas que de ellos se infieren en relación con la IM.
Aunque el estudio no fue diseñado para evaluar este punto, se llevó a cabo un análisis separado para evaluar a pacientes con FEVI > 45% y ≤ 45%. Los resultados obtenidos con los pacientes con FEVI > 45% (n = 185) mostraron una tendencia similar y estadísticamente significativa (log-rank test para MACE, p = 0,002), lo que no se alcanzó en el grupo con FEVI deprimida (log-rank test para MACE, p = 0,185). Estos hallazgos deben ser considerados con cautela, principalmente por el escaso número de pacientes incluidos en cada grupo, especialmente en el grupo de pacientes con FEVI < 45%, ya que podrían no poseer la suficiente potencia estadística para encontrar las diferencias señaladas en la cohorte entera.
La función diastólica no se exploró específicamente, aunque se analizaron algunos parámetros esenciales en su estudio, como el diámetro auricular izquierdo y las velocidades pico transmitrales E y A. La relación E/A no mostró diferencias estadísticamente significativas entre uno y otro grupo. Por ello, a la espera de obtener datos más interpretables al respecto, declinamos hacer un estudio más extenso sobre la función diastólica.
Limitaciones
En nuestro estudio, no podemos distinguir entre pacientes con IM previa al infarto y la acaecida durante o tras éste. La IM previa se ha descrito recientemente como un factor pronóstico negativo adicional7. Como se puede imaginar, es muy difícil obtener datos ecocardiográficos de los pacientes antes del infarto índice. Sin embargo, teóricamente, en una buena parte de los pacientes con IM importante, dada la media de edad de los pacientes analizados, lo lógico es que estos problemas ya hubieran sido detectados. Además, las aurículas no están muy dilatadas en ninguno de los dos grupos, y aunque el grupo con IM tiene unas AI ligeramente mayores (42,2 y 39,5 mm), esto parece razonable y congruente con una valvulopatía nueva y con la propia distensibilidad auricular. Por lo tanto y dadas las características de los estudios previamente publicados, consideramos que es una limitación menor. El manejo de los enfermos fue el típico que se sigue en nuestra institución en los últimos años, dependiendo de las preferencias del médico responsable del enfermo y de las del paciente. El tratamiento en el seguimiento no se analizó a pesar de su interés, ante la patente falta de homogeneidad y los frecuentes cambios (ordenados por los múltiples médicos responsables de los enfermos) durante el seguimiento que comprendió el estudio. Por todo ello, consideramos que los resultados del trabajo pueden reflejar más estrechamente las condiciones de la práctica clínica diaria. Al observar las características epidemiológicas, hay un porcentaje de varones muy superior al de mujeres en todos los grupos estudiados (< 30%). Este hecho, si bien se ajusta a algunas de las series sobre infarto y IAMSEST publicadas, con más varones, podría dificultar la generalización de nuestros resultados al segmento poblacional de mujeres.
CONCLUSIONES
La IM isquémica es frecuente en pacientes que han sufrido un IAMSEST. Dicha valvulopatía se añade a otros factores negativos e implica peor pronóstico a largo plazo, que también se cumpliría incluso en los grados más leves de IM. Por lo tanto, la IM en curso debe ser cuidadosamente valorada tras un IAMSEST, y probablemente precise un tratamiento más exigente y un seguimiento más estrecho de lo habitual.
ABREVIATURAS
FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo.
IAMSEST: infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST.
IM: insuficiencia mitral.
MACE: evento compuesto por muerte o angina inestable o infarto de miocardio o insuficiencia cardiaca.
Full English text available from: www.revespcardiol.org
Correspondencia: Dr. I.J. Núñez-Gil.
Avda. Profesor MartÍn Lagos, s/n. 28040 Madrid. España.
Correo electrónico: ibnsky@yahoo.es
Recibido el 25 de noviembre de 2008.
Aceptado para su publicación el 7 de julio de 2009.