Palabras clave
INTRODUCCIÓN
La estratificación pronóstica de los pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST ha sido un tema en continua evolución durante la última década1 que se ha centrado en el desarrollo de unidades específicas de dolor torácico2, pruebas precoces de estrés3, análisis electrocardiográfico4 y, sobre todo, en el estudio de marcadores bioquímicos5-9.
La función sistólica es un marcador sólido de pronóstico de los pacientes con cardiopatía isquémica10. Sin embargo, el interés suscitado por los marcadores bioquímicos ha desplazado en parte el análisis de este parámetro, de manera que en muchos estudios no se analiza su valor pronóstico, e incluso en guías recientes11 se le otorga un papel menos importante que a otras variables muy recientemente incorporadas a la práctica clínica diaria. Todo ello se refleja en una proporción no despreciable de pacientes dados de alta sin un análisis de la función sistólica12.
En el presente estudio nos planteamos analizar si la determinación durante el ingreso hospitalario de la fracción de eyección mediante ecocardiografía añade información independiente para predecir la aparición de episodios mayores durante los primeros 6 meses tras un síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST, una vez ajustada por las variables clínicas y electrocardiográficas, así como por los marcadores bioquímicos de daño miocárdico (mioglobina y troponina), inflamación (proteína C reactiva y fibrinógeno) y por la homocisteína.
PACIENTES Y MÉTODO
Grupo de estudio
Desde el 1 de noviembre de 2000 al 31 de diciembre de 2001 se incluyó a 515 pacientes consecutivos ingresados en nuestro servicio de cardiología con un diagnóstico de síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST basado en un diagnóstico clínico realizado por el cardiólogo de guardia y con al menos uno de los siguientes criterios de inclusión: a) un electrocardiograma con cambios sugestivos de isquemia: depresión del segmento ST (> 1 mm, 80 ms tras el punto J) o inversión de la onda T (> 1 mm); b) evidencia de daño miocárdico (troponina I > 1 ng/ml o mioglobina > 70 ng/ml); c) un test de esfuerzo positivo realizado en las primeras 24 h en la unidad de dolor torácico, y d) en ausencia de los tres primeros criterios, también fueron ingresados e incluidos en el estudio 58 pacientes con una alta sospecha de síndrome coronario agudo (valorado por el cardiólogo de guardia) y en los que no se realizó una ergometría precoz por contraindicación clínica, electrocardiográfica o por dificultades logísticas. Se excluyó del estudio a aquellos pacientes en los que la proteína C reactiva pudiera estar elevada por enfermedades inflamatorias, neoplasias, infecciones o insuficiencia hepática o renal.
Todos los análisis pronósticos del presente estudio se centraron en los 248 pacientes (el 48% de los 515 pacientes ingresados) a los que se realizó un ecocardiograma durante la estancia hospitalaria para el análisis de la fracción de eyección. Las características basales de estos pacientes se exponen en la tabla 1.
La estrategia de tratamiento fue decidida por el cardiólogo responsable. En general, se aplicó una estrategia no invasiva: se realizó cateterismo cardíaco en caso de angina recurrente, insuficiencia cardíaca o un test de estrés positivo. La revascularización percutánea se efectuó si era anatómicamente posible, mientras que la realización de intervención de revascularización se dejó a decisión del cardiólogo clínico responsable. En todos los casos se administraron aspirina, heparina de bajo peso molecular y bloqueadores beta (si no existía contraindicación). El resto de la medicación administrada fue pautada individualmente por el cardiólogo responsable. Se recogieron todas las variables clínicas y electrocardiográficas de manera prospectiva al ingresar el paciente.
Marcadores bioquímicos
La troponina I, mioglobina, proteína C reactiva, fibrinógeno y homocisteína se determinaron prospectivamente en todos los pacientes.
La troponina I y la mioglobina (método inmunométrico, DPC, Los Ángeles, California, Estados Unidos) se analizaron al llegar a urgencias y a las 6 h (en aquellos casos que llegaron dentro de las primeras 2 h de inicio del cuadro clínico), así como a las 8, 12, 18 y 24 h (hasta que se detectó el valor máximo). De acuerdo con las recomendaciones de nuestro laboratorio, se adoptaron como puntos de corte unos valores de 1 ng/ml para la troponina I y 70 ng/ml para la mioglobina.
Los valores de proteína C reactiva, fibrinógeno y homocisteína (determinaciones únicas) se analizaron en todos los pacientes en la primera analítica realizada una vez ingresados (mediana de 48 h tras el inicio del cuadro clínico). En función de sus respectivas curvas ROC para predecir episodios mayores, se seleccionó un punto de corte de 11 mg/l en el caso de la proteína C reactiva (método nefelométrico de alta sensibilidad, Behring Diagnostics, Marburg, Alemania), 5 g/l para el fibrinógeno (DG-FIB, Grifols, Barcelona, España) y 12 μmol/l para la homocisteína (Axsym System; Abbot, Oslo, Noruega). El mismo método se aplicó para establecer el punto de corte de la edad en 70 años.
Fracción de eyección
Se estudió la fracción de eyección por ecocardiografía (Agilent Sonos 5500, Philips, Holanda) mediante modo B (método área-longitud) en 248 pacientes (48% del grupo de estudio). La decisión de realizar o no un ecocardiograma para el análisis de la fracción de eyección corrió a cargo del cardiólogo clínico responsable en todos los casos. Se observó una fracción de eyección media del 59 ± 13% (mediana del 61% y rango de 20-85%). Se interpretó como deprimida una fracción de eyección < 50% (n = 58; 23%).
La fracción de eyección se analizó, mediante ventriculografía cuantitativa de contraste, en 181 casos (35% del total; 103 de ellos sin ecocardiograma); por lo tanto, se disponía de información de la función sistólica durante el ingreso de 351 pacientes (68% del total). Para proporcionar homogeneidad al grupo de estudio, en los análisis de pronóstico sólo se tuvo en cuenta a los pacientes en los que la función sistólica se determinó mediante ecocardiografía (n = 248).
Episodios mayores y seguimiento
En el presente estudio se consideraron episodios mayores la muerte cardíaca y el infarto de miocardio (diferente del episodio que motivó el ingreso). La incidencia de alguno de estos episodios (el primero de ellos si ocurrían ambos) se consideró como el episodio mayor de referencia. El infarto de miocardio se definió siguiendo las recomendaciones actuales11. El seguimiento se realizó en las consultas externas, mediante contacto telefónico o mediante la revisión de los datos informatizados de las historias clínicas. Se completó un seguimiento de 6 meses en todos los pacientes.
Análisis estadístico
Las variables continuas se expresaron como media ± desviación estándar (DE) y se compararon mediante el test de la t de Student para datos no apareados. Las variables categóricas se expresaron como porcentajes de la población de estudio y se compararon mediante el test de la χ².
Se determinaron las variables que aportaban información independiente en la predicción de episodios mayores en los 248 pacientes con análisis ecocardiográfico de la fracción de eyección, mediante tres modelos de análisis multivariado utilizando el método de riesgos proporcionales de Cox. Respetando el orden de llegada de los datos al clínico, en el primer modelo se incluyeron las variables clínicas y electrocardiográficas, en el segundo se añadieron los valores de los marcadores bioquímicos, y en el tercero y definitivo se incluyó la fracción de eyección. Las variables con un valor ajustado de p < 0,05 se consideraron independientes y se calcularon sus odds ratio (OR) con sus respectivos intervalos de confianza del 95% (IC del 95%). La información global aportada por cada uno de los modelos multivariados se analizó mediante el test estadístico C (equivalente al área bajo la curva ROC del modelo creado para predecir un episodio).
Todos los cálculos se realizaron utilizando el paquete estadístico SPSS 9.0 (Chicago, Illinois, Estado Unidos). En todos los casos se consideró significativa una p < 0,05.
RESULTADOS
Análisis univariado
En la tabla 1 se expresan las características basales del grupo de estudio (los 248 pacientes con análisis ecocardiográfico de la fracción de eyección). La tasa de episodios mayores fue idéntica en los casos con (28/248, 15%) y sin (40/267, 15%) análisis de la fracción de eyección mediante ecocardiograma.
En los pacientes en los que se determinó la fracción de eyección (n = 248) se computaron 38 primeros episodios mayores (15%), 13 muertes de origen cardíaco (5%) y 32 infartos (13%). Las variables relacionadas con la aparición de episodios mayores se exponen en la tabla 2. Los pacientes que sufrieron un episodio mayor mostraron significativamente una mayor edad (73 ± 11 frente a 68 ± 12 años; p = 0,02), valores más elevados de mioglobina (226 ± 217 frente a 145 ± 182 ng/ml; p = 0,03), proteína C reactiva (39 ± 57 frente a 22 ± 36 mg/l; p = 0,02) y fibrinógeno (6 ± 2 frente a 5 ± 2 g/l; p = 0,01) y una tendencia a presentar concentraciones más elevadas de troponina I (23 ± 32 frente a 16 ± 26 ng/ml; p = 0,1) y de homocisteína (17 ± 9 frente a 14 ± 10 μmol/l; p = 0,1). Asimismo, presentaron una fracción de eyección más deprimida (49 ± 13 frente a 61 ± 13%; p < 0,0001).
Los pacientes con fracción de eyección < 50% (n = 58; 23%) presentaron una tasa más elevada de episodios mayores (36 frente a 9%; p < 0,0001), muerte cardíaca (12 frente a 3; p = 0,02) e infartos (33 frente a 7%; p < 0,0001) que aquellos con una fracción de eyección > 50% (n = 190; 77%) (fig. 1).
Fig. 1. Porcentaje de episodios mayores, muerte cardíaca e infarto durante 6 meses de seguimiento en función de la fracción de eyección analizada mediante ecocardiograma. Los pacientes con fracción de eyección < 50% (n = 58; 23%) presentaron un mayor porcentaje de primeros episodios mayores (p < 0,0001), muerte cardíaca (p = 0,02) e infartos (p < 0,0001) que aquellos con una fracción de eyección > 50% (n = 190; 77%).
Análisis multivariados
En el primer modelo multivariado (incluyendo los datos clínicos y electrocardiográficos), las variables que aportaron información independiente para predecir episodios mayores fueron la edad > 70 años (p = 0,02), la clase Killip > 1 (p < 0,004) y la diabetes insulinodependiente (p = 0,02); estadístico C del modelo de 0,73 (0,64-0,83]) (tabla 3).
En el segundo modelo (añadiendo los valores de los marcadores bioquímicos), las variables independientes fueron la edad > 70 años (p = 0,04), la clase Killip > 1 (p = 0,02), la diabetes insulinodependiente (p = 0,03) y la proteína C reactiva > 11 mg/l (p = 0,01); estadístico C del modelo de 0,75 (0,67-0,83] (tabla 3).
Finalmente, en el tercer y definitivo modelo (añadiendo la fracción de eyección) las variables independientes fueron la edad > 70 años (OR = 2,3; IC del 95%, 1,1-5,3; p = 0,04), la diabetes insulinodependiente (OR = 2,6; IC del 95%, 1,1-6,5; p = 0,03), la proteína C reactiva > 11 mg/l (OR = 3,4; IC del 95%, 1,5-7,8; p = 0,004) y la fracción de eyección < 50% (OR = 5,1; IC del 95%, 2,4-11,1; p < 0,0001); estadístico C del modelo de 0,80 (0,72-0,87) (tabla 3).
DISCUSIÓN
El presente estudio demuestra que la estratificación de riesgo de los pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST requiere una valoración integral de los datos clínicos, electrocardiográficos, bioquímicos y de función sistólica. Al llegar a urgencias, los datos demográficos, como la edad o la diabetes, los datos de exploración física, como la presencia de signos de insuficiencia cardíaca, y los datos electrocardiográficos, como el descenso del segmento ST, nos aportan en pocos minutos gran parte de la información pronóstica. En las siguientes horas, la determinación de las variables bioquímicas nos ayudará a perfilar el pronóstico. Finalmente, el análisis de la fracción de eyección previo al alta es aconsejable para una correcta estratificación de riesgo en los meses siguientes.
Variables clínicas y electrocardiográficas
Hemos comprobado que ya desde el primer momento, y previamente a la determinación de los marcadores bioquímicos, se puede obtener gran parte de la información pronóstica a partir de la anamnesis, la exploración física y el análisis del electrocardiograma. Así, en un análisis multivariado de las variables de que dispone el clínico previamente a la realización de cualquier analítica observamos cómo la edad avanzada, los antecedentes de diabetes insulinodependiente (probablemente por tratarse de una fase más avanzada de esta enfermedad) y la existencia de signos de insuficiencia cardíaca fueron los parámetros que aportaron información independiente. Más aún, el poder predictor del análisis conjunto de estas variables fue sólo ligeramente mejorado al conocer los valores de los marcadores bioquímicos (estadístico C, 0,73 frente a 0,75).
El mayor riesgo de los casos con edad avanzada, diabéticos o con signos de insuficiencia cardíaca, ya citado en trabajos previos4,7,9,13-15, pone en evidencia que la estratificación pronóstica (con su influencia en la estrategia de tratamiento) puede quedar establecida, al menos en gran parte, desde los primeros minutos de contacto con el paciente, mientras que el resultado de los marcadores bioquímicos puede ayudar (pero no ser el único criterio) en la toma de decisiones. Obviamente, de esta primera valoración del paciente y su entorno puede obtenerse una valiosa información, como la presencia de comorbilidad o la predisposición o no hacia un tratamiento más agresivo que, aunque no siempre es «cuantificable» en variables, será fundamental en el tratamiento de algunos casos.
Marcadores bioquímicos
En los últimos años estamos siendo testigos de una auténtica eclosión de estudios que analizan el papel pronóstico de diferentes marcadores bioquímicos. Del que se tiene más experiencia y ha logrado introducirse más en la práctica diaria, tanto con finalidades diagnósticas como pronósticas, es la troponina6-9,13,16,17. Cualquier estudio que pretenda analizar el rendimiento pronóstico de otros marcadores bioquímicos en la actualidad debe valorar si la información aportada es independiente, complementaria o redundante de la proporcionada por la troponina. Por ello, analizamos de manera cuidadosa el pico máximo de troponina I y del otro marcador de daño miocárdico ampliamente utilizado en urgencias por su sensibilidad y precocidad: la mioglobina.
Coincidiendo con la mayoría de los estudios recientes, los pacientes con elevación de la troponina I sufrieron una mayor tasa de episodios mayores. El valor pronóstico aportado por la troponina fue muy semejante al observado con la mioglobina. Dos estudios recientes, el estudio CHECKMATE18 y un metaanálisis realizado por de Lemos et al19, han obtenido resultados similares (si bien en estos estudios se realizaron determinaciones únicas y en nuestra serie se intentó detectar el pico máximo con análisis sucesivos). De manera similar a la troponina16, la elevación de mioglobina se relaciona, por una parte, con la presencia de lesiones coronarias más embolizantes18 y, por otra, con un mayor daño miocárdico20. Si bien el valor pronóstico de la mioglobina parece teóricamente limitarse por su rápido aclarado plasmático, de Lemos et al19 observaron que, incluso en aquellos casos en que se presentaban más de 12 h después del inicio del cuadro clínico, la mioglobina aportaba información independiente. Dada la precocidad en alcanzar su pico plasmático, es remarcable que en las primeras horas de presentación del paciente la mioglobina ayudará a estratificar el riesgo.
El fibrinógeno es un reactante de fase aguda con actividad directa procoagulante que ha demostrado relacionarse con un peor pronóstico a corto y largo plazo9,13,21. Por su parte, la homocisteína se relaciona con la presencia de más material trombótico y una mayor tendencia al reinfarto22, si bien su papel como agente causal o como epifenómeno en los síndromes coronarios aún no se ha definido. Se confirmó el poder predictor de estas variables pero, tras el ajuste por el resto de parámetros analizados, la información que aportaron no fue independiente.
Durante la última década, los conceptos de arteriosclerosis e inflamación han ido íntimamente ligados23-25, y la proteína C reactiva como reactante de fase aguda y marcador inespecífico de inflamación ha sido ampliamente analizada7,9,26,27. Si bien quedan por aclarar puntos, como el origen de la elevación (la placa inestable28, la rotura de múltiples placas29, el daño miocárdico30, etc.), su acción (proinflamatoria, provocando disfunción del endotelio o como simple epifenómeno23,24,28,29,31) o la actitud que debemos adoptar al detectar un paciente inestable con proteína C reactiva elevada (estatinas32, tratamiento más intervencionista26, etc.), es innegable el poder pronóstico independiente a corto y largo plazo aportado por este marcador. Por ello, las guías más recientes ya le adjudican un nivel de evidencia tipo A en la estratificación de riesgo33.
En el presente estudio se confirmó el peor pronóstico durante 6 meses de seguimiento en los casos con elevación de la proteína C reactiva. El valor de esta variable se mantuvo independiente incluso tras ajustarse por las variables bioquímicas más potentes y por la función sistólica. Es más, la información aportada parece complementarse con los marcadores que indican daño miocárdico7. En nuestra serie, el único parámetro bioquímico que aportó información independiente fue la proteína C reactiva.
Función sistólica
Coincidiendo con registros recientes12, detectamos aproximadamente un tercio de casos dados de alta sin conocer la fracción de eyección (ecocardiograma o ventriculografía) tras el episodio que motivó el ingreso. Previamente al alta se estudió, mediante ecocardiograma, la función sistólica de 248 casos (48% del total de pacientes ingresados), los cuales fueron el objetivo para los análisis multivariados de pronóstico (se excluyeron los casos sin datos de su función sistólica y los 103 casos en los que se disponía sólo de la fracción de eyección por ventriculografía).
La función sistólica es un predictor clásico de pronóstico en la cardiopatía isquémica10. A diferencia de algunas variables recientemente incorporadas a la práctica clínica, cumple los criterios ideales de un marcador pronóstico34: sabemos perfectamente sus mecanismos fisiopatológicos, somos capaces de cuantificarla, conocemos sus consecuencias y le podemos aplicar diferentes tratamientos. Llama la atención que la mayoría de los estudios recientes que han analizado la capacidad pronóstica de diferentes marcadores no hayan ajustado esta información por la función sistólica, y guías ampliamente difundidas11 le adjudican un espacio secundario.
Es común la creencia de que la fracción de eyección sólo aporta valor pronóstico en grupos de pacientes con muy alto riego (disfunción regional importante, ascenso del segmento ST, alta necesidad de intervencionismo, etc.). En nuestro grupo de estudio, con una fracción de eyección en general poco deprimida (mediana del 61%) y sin gran necesidad clínica de revascularización prealta (11%), el análisis ecocardiográfico de la fracción de eyección fue el predictor más potente. Por lo tanto, en un momento en el que los marcadores bioquímicos ocupan gran parte del escenario en la predicción de riesgo, parece conveniente recordar que es aconsejable un estudio de la función sistólica previo al alta para una correcta estratificación pronóstica.
Como se ha comentado previamente, la inclusión de los marcadores bioquímicos en el análisis multivariado para predecir episodios mayores mejoró modestamente la información global aportada por las variables clínicas y electrocardiográficas (el estadístico C sólo mostró un incremento absoluto del 2%: 0,73 frente a 0,75). Sin embargo, el conocimiento de la fracción de eyección mejoró en un 7% en términos absolutos y en casi un 10% en términos relativos (0,73 frente a 0,80) el poder predictivo del modelo multivariado.
Limitaciones
La principal limitación del presente estudio deriva de que no se analizara la fracción de eyección mediante ecocardiograma a la totalidad de los 515 pacientes ingresados durante el período de estudio con un diagnóstico de síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST. Por tanto, la interpretación de los resultados debe centrarse en los casos con un análisis ecocardiográfico de la función sistólica previo al alta, teniendo en cuenta que el criterio para realizar dicho análisis puede variar de unos centros a otros.
CONCLUSIONES
La estratificación de riesgo de los pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST requiere una integración de la información aportada por la clínica, el electrocardiograma, los marcadores bioquímicos y la función sistólica. Con las variables clínicas y el electrocardiograma puede obtenerse de manera precoz gran parte de la información pronóstica. El análisis de los marcadores bioquímicos (en especial la proteína C reactiva en nuestra serie) ayudan a perfilar el pronóstico. En los casos en los que el clínico decide analizar la función sistólica mediante ecocardiografía, este dato aporta información valiosa para caracterizar el pronóstico.
Correspondencia: Dr. V. Bodí.
Servei de Cardiologia. Hospital Clínic i Universitari.
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