Palabras clave
El fenómeno de remodelado ventricular adverso tras un infarto agudo de miocardio con ST elevado (IAMSTE) se caracteriza por una dilatación precoz de la región necrótica y periinfarto, con una posterior extensión a zonas inicialmente sanas del miocardio que conlleva cambios en la forma y el tamaño ventriculares (esfericidad y dilatación) que desembocan en disfunción sistólica e insuficiencia cardiaca1. Dicho fenómeno afecta a casi un tercio de los supervivientes a un infarto y tiene graves implicaciones pronósticas2.
Entre las medidas más eficaces para prevenir el remodelado ventricular se encuentran la aplicación precoz de tratamientos de reperfusión (trombolisis y angioplastia primaria) y el bloqueo neurohormonal farmacológico3. Sin embargo, la recanalización precoz de la arteria causal del infarto en el epicardio no implica en todos los casos una reperfusión microvascular exitosa4,5, de modo que un porcentaje considerable de pacientes sufren el llamado fenómeno de «no reflujo», situación que predice complicaciones y dilatación ventricular a corto y largo plazo6. Desde el punto de vista histológico, el fenómeno de «no reflujo» ha sido caracterizado en detalle y se ha relacionado con fenómenos inflamatorios y trombóticos que producen obstrucción del lecho microvascular7-9.
Se ha tratado de evaluar el éxito en la reperfusión microvascular tras un evento coronario agudo median-te distintas técnicas, como la angiografía coronaria10,11,
la gammagrafía12, la tomografía por emisión de positrones13, el estudio por Doppler intracoronario14, la ecocardiografía de perfusión miocárdica con contraste4 o la resonancia magnética con contraste5. Dos de las ventajas principales de la resonancia magnética con realce tardío de contraste (RMc) con respecto a la mayo-ría de las modalidades de imagen son su carácter no invasivo y su elevada resolución espacial, que permite, además de la detección de obstrucción microvascular y la viabilidad miocárdica, un análisis detallado de las secuelas morfológicas y funcionales tras un infarto agudo de miocardio15.
La obstrucción microvascular se ha descrito, en el contexto del IAMSTE en imágenes de RMc, como áreas con ausencia de señal localizadas en el subendocardio, dentro de un área con realce de señal16. Dicha imagen puede verse en las imágenes obtenidas con la secuencia de primer paso de contraste, en los primeros minutos tras la inyección de gadolinio, así como tardíamente (entre 5 y 15 min) en las imágenes de realce tardío17, y ha demostrado tener implicaciones pronósticas y predecir la ulterior dilatación ventricular5,15.
Nuestro propósito es analizar el impacto de la obstrucción microvascular persistente (OMP) detectada mediante RMc15 en la evolución del remodelado ventricular postinfarto de una pequeña cohorte de pacientes revascularizados con éxito que se han sometido a una nueva modalidad de terapia antirremodelado en investigación, el implante intracoronario de células mononucleadas de médula ósea autóloga (CMMOA).
El protocolo del estudio se redactó de acuerdo con las normas de la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el comité ético local. Todos los pacientes firmaron consentimiento informado tras recibir explicación detallada del protocolo.
Se incluyó para el estudio a 14 pacientes con edad > 18 años ingresados en nuestro centro con el diagnóstico de IAMSTE extenso de cualquier localización (sumatorio de ST elevado > 6 mm), que fueron sometidos con éxito a tratamiento de reperfusión en las 72 h posteriores al comienzo de los síntomas (flujo TIMI epicárdico grado 3 tras la angioplastia primaria o angioplastia postrombolítica con tenecteplasa), y con un área identificable de asinergia en la ventriculografía.
Se excluyó a los pacientes en shock cardiogénico, con complicación mecánica del infarto, con contraindicación para realizarse el estudio de resonancia (portadores de desfibrilador implantable o marcapasos), con historia de cáncer en los últimos 5 años o con cualquier enfermedad que comprometiera la supervivencia durante la duración del estudio.
Extracción, procesamiento e implante celular
Se extraen de cada paciente 50 ml de médula ósea mediante punciones repetidas de cresta iliaca posterior con un trocar de punción (5 ml por punción), en sedación ligera y analgesia, con monitorización de presión arterial, electrocardiograma y saturación de oxígeno. La muestra se introduce en una bolsa de transferencia junto con 20 ml de sangre periférica del paciente heparinizada. Una muestra de 5 ml se envía al laboratorio de criopreservación para citometría y cultivos.
La fracción mononuclear se obtiene mediante gradiente de densidad en Ficoll antes de lisar los eritrocitos con agua. La suspensión celular se resuspende en medio RPMI-1640 con un 2% de plasma autólogo. Se ajusta el número de células a 1 ´ 106/ml. Las células mononucleares se traspasan a una bolsa de teflón y se incuban durante la noche a 37 °C con CO2 al 5%. Al día siguiente, se centrifugan y heparinizan, y se valora la viabilidad con azul triptán.
La implantación de las células en la región infartada se lleva a cabo en las primeras 2 semanas tras el infarto en el laboratorio de hemodinámica, con el paciente consciente y con monitorización de presión arterial y electrocardiograma. La suspensión de CMMOA se introduce en una jeringa de 50 ml conectada al catéter de infusión, y se infunde la preparación celular por vía intracoronaria a través de un catéter balón de angioplastia inflado a baja presión (2-4 atm) en la lesión previamente tratada con stent para prevenir el reflujo de la solución y aumentar el tiempo de contacto de ésta con el lecho coronario. Para evitar daño isquémico adicional, en la transferencia se alternan períodos de perfusión a 1 ml/min durante 2 min (oclusión de la arteria coronaria) con períodos de 1 min de reperfusión (desinflado de balón).
El protocolo incluyó la realización de estudios de cardiorresonancia magnética en las primeras 2 semanas y a los 10 meses del infarto.
Todos los estudios se realizaron en una resonancia de 1,5 T (Signa, General Electric) con una antena phased-array específica para estudios cardiológicos. El estudio funcional del ventrículo izquierdo (VI) se realizó antes de la administración de contraste con una secuencia con eco de gradiente (FIESTA) sensada con el electrocardiograma y en múltiples apneas (tiempo de repetición/tiempo de eco, 3,2/1,6; ángulo de orientación, 60º; tamaño de la matriz, 256 ´ 128 mm; campo de visión, 320 mm). Las secuencias rápidas de captación de imágenes en paralelo no estaban disponibles durante el desarrollo del estudio. Se obtuvieron múltiples planos de eje corto de VI desde base hasta ápex, con un grosor de corte de 8 mm y una distancia entre los planos de 1 mm, además de planos de 2, 3 y 4 cámaras. Las imágenes de realce tardío de contraste se obtuvieron 10 min tras la inyección manual de gadolinio 0,2 mmol/kg (gadolinio-DTPA) utilizando una secuencia con recuperación del pulso de inversión y con eco de gradiente. El tiempo de inversión se fue ajustando para anular el miocardio. El tamaño de la matriz típico fue 195 ´ 192 mm, y el campo de visión fue 320 mm. Los planos de imagen obtenidos con la secuencia de realce tardío fueron los mismos que los seleccionados para el estudio funcional del VI.
Análisis de las imágenes de cardiorresonancia
Se realizó un análisis cuantitativo de fracción de eyección, volumen telesistólico, volumen telediastólico, masa y grosor de la pared de VI mediante planimetría manual de los bordes endocárdicos y epicárdicos (excluyendo los músculos papilares) en telediástole y en telesístole de cada uno de los planos de eje corto captados en las imágenes de cine-RM.
En las imágenes de realce tardío de contraste, se cuantificó el tamaño del infarto mediante planimetría manual del área de hipercaptación de contraste en los planos de eje corto de VI. También se analizó la presencia de OMP, definida como una zona de hipocaptación de contraste en el centro de la zona infartada (fig. 1).
Fig. 1. Imágenes de cortes de cuatro cámaras (A) y eje corto apical (B) del estudio de cardiorresonancia magnética basal de un mismo paciente. Indicada con una flecha negra, se visualiza un área con obstrucción microvascular persistente (señal hipointensa localizada en el seno de una región infartada con realce de señal).
Ambos tipos de análisis fueron realizados con el software MASS 4.0.1 en la Unidad de Imagen Cardiaca del ICICOR por un observador experimentado (P.T.), desconocedor de la evolución clínica de los pacientes y del resultado del resto de las pruebas incluidas en el protocolo.
Las variables categóricas se expresan como valor absoluto y porcentaje y las continuas, como media ± desviación estándar y/o mediana y rango intercuartílico. La presunción de normalidad en las variables cuantitativas se ha comprobado mediante el test de Shapiro-Wilk. Se establecieron a posteriori dos grupos de estudio según el paciente presentara o no OMP en el estudio basal de RMc. La comparación entre grupos de las variables categóricas se ha realizado mediante la prueba de la c2 y el test exacto de Fisher cuando fue necesario. Para las variables continuas se ha utilizado el test de la t de Student o su homólogo no paramétrico, el test de la U de Mann-Whitney, si no cumplía la hipótesis de normalidad. Para evaluar la evolución basal-seguimiento de las variables continuas en el total de los pacientes, se ha utilizado el test de la t de Student para datos apareados, y en el caso de variables no normales, su homólogo no paramétrico, el test de Wilcoxon.
Los datos han sido analizados con el paquete estadístico SPSS Inc. versión 14.0 (Chicago, Illinois, Estados Unidos). Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05.
Los 14 pacientes incluidos (edad, 59 ± 12 años, todos varones) recibieron infusión intracoronaria de 66 ± 39 ´ 106 CMMOA, 8 ± 2 días tras el inicio de los síntomas. En función del estudio de RMc basal, se divididió a los pacientes en dos grupos: con OMP (5 pacientes) y sin OMP (9 pacientes).
No se hallaron diferencias significativas entre grupos en cuanto a variables demográficas, localización del infarto, cifra máxima de creatincinasa, tratamiento de reperfusión recibido, uso de inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa, tratamiento farmacológico al alta y variables relacionadas con el procedimiento de trasplante celular como el tiempo al trasplante, número de CMMOA implantadas y fenotipo celular de éstas (tabla 1). En cuanto al impacto inmediato del infarto según la RMc basal, se detectó en el grupo de pacientes con OMP una tendencia a presentar un mayor tamaño del infarto, mayores volúmenes ventriculares y peor función sistólica general y regional de VI (tabla 2).
La resonancia magnética basal se realizó a los 8 ± 4 días tras el infarto, y la de seguimiento a los 313 ± 50 días. En el conjunto de pacientes, la fracción de eyección de VI presentó una tendencia a mejorar en el seguimiento (FEVI basal, 46 ± 8% frente a seguimiento, 51 ± 11%; p = 0,10). Asimismo, hubo una reducción significativa en el tamaño del infarto valorado por realce tardío tanto en masa absoluta (basal, 42 ± 19 g frente a seguimiento, 26 ± 15 g; p = 0,001) como relativa respecto a la masa total del VI (basal, 32 ± 11% frente a seguimiento, 23 ± 11%; p = 0,001). La imagen de OMP no se observó en ningún caso en los estudios de seguimiento de RMc.
En el análisis comparativo entre grupos, no se halló una diferencia significativa entre los pacientes con y sin OMP en el incremento en la FEVI (2% ± 12% frente a 6% ± 8%; p = 0,5) (fig. 2) ni en la reducción del tamaño del infarto en el seguimiento (–16 ± 4 frente a –16 ± 9 g; p = 0,97). Sin embargo, tener una OMP se relacionó en el seguimiento con un remodelado ventricular adverso, caracterizado por una evolución de los volúmenes ventriculares desfavorable y opuesta a la de aquellos sin OMP; fue significativa (p < 0,037) la variación en el volumen telediastólico del VI (fig. 3), no así la del volumen telesistólico (fig. 4).
Fig. 2. Variación de la fracción de eyección ventricular izquierda en el seguimiento en función de la presencia de obstrucción microvascular persistente (OMP) en la cardiorresonancia magnética basal.
Fig. 3. Variación del volumen telediastólico ventricular izquierdo (VTD) en el seguimiento en función de la presencia de obstrucción microvascular persistente (OMP) en la cardiorresonancia magnética basal.
Fig. 4. Variación del volumen telesistólico ventricular izquierdo (VTS) en el seguimiento en función de la presencia de obstrucción micro-vascular persistente (OMP) en la cardiorresonancia magnética basal.
A su vez, se detectó en los pacientes con OMP una ausencia de incremento en el grosor telediastólico de la pared infartada (fig. 5), en claro contraste con la evolución de los pacientes sin OMP (p < 0,027). Además, únicamente los pacientes sin OMP mostraron en el seguimiento una reducción significativa en el número de segmentos acinéticos o discinéticos respecto al estudio basal (fig. 6).
Fig. 5. Variación del grosor telediastólico de la pared infartada (GrTD) en el seguimiento en función de la presencia de obstrucción microvascular persistente (OMP) en la cardiorresonancia magnética basal.
Fig. 6. Número de segmentos acinéticos o discinéticos en el análisis regional de la contractilidad basal y en el seguimiento en función de la presencia de obstrucción microvascular persistente (OMP) en la cardiorresonancia magnética basal.
En nuestro estudio hemos tratado de analizar el impacto de la OMP en la evolución del remodelado ventricular postinfarto en una pequeña cohorte de pacientes con IAMSTE revascularizado con éxito, y sometidos a implante intracoronario de CMMOA. Para evaluar la presencia de OMP hemos utilizado las imá-genes de realce tardío con gadolinio en el estudio de cardiorresonancia, técnica que, además de permitir un análisis morfológico y funcional completo del ventrículo izquierdo, muestra la OMP en el subendocardio del área infartada (fig. 1) de un modo mucho más objetivo y detallado que otras técnicas de imagen no invasivas, como la gammagrafía17 (con limitada resolución espacial) o la ecocardiografía de contraste miocárdico18 (con restricción de uso en el contexto de un síndrome coronario agudo reciente). A diferencia de esta última, la RMc puede usarse en este contexto clínico, salvo en pacientes con insuficiencia renal grave.
Nuestras observaciones indican que la OMP se relaciona, también en pacientes sometidos a implante intracoronario de CMMOA, con un remodelado ventricular adverso a medio plazo, lo que constituye un obstáculo no resuelto con la metodología actual de aplicación de esta nueva terapia en investigación. Asimismo, este estudio pone de relieve la extraordinaria capacidad de esta modalidad de imagen para evaluar el riesgo individual de sufrir dilatación ventricular, y en consecuencia insuficiencia cardiaca, tras un infarto agudo de miocardio.
Hasta el momento, los ensayos clínicos que han evaluado la seguridad, la factibilidad y la eficacia del trasplante intracoronario de CMMOA tras un IAMSTE ofrecen un resultado en general prometedor19, lo que indica que dicha terapia es segura y que podría aportar, de un modo adicional a la revascularización y la terapia farmacológica convencional, un beneficio modesto en mejoría de la función sistólica, reducción del tamaño del infarto y reducción del volumen ventricular izquierdo. Sin embargo, es destacable, especialmente en el caso del trasplante de CMMOA, que la fracción de eyección basal de los pacientes asignados a terapia celular en los estudios aleatorizados con grupo control publicados hasta el momento está, en el peor de los casos, ligeramente reducida (valores medios de la FEVI basal, 48-55%)20-24. Curiosamente, entre los resultados comunicados encontramos que en el ensayo REPAIR-AMI se objetivó un beneficio considerablemente superior en el subgrupo de pacientes tratados con fracción de eyección basal más deteriorada24. De un modo similar, en el estudio realizado por Janssens et al22, se detectó un incremento de la actividad metabólica del área infartada únicamente en infartos de gran tamaño, así como una mejoría en la contractilidad regional en pacientes con escara transmural que recibieron infusión celular, pese a no hallarse beneficio en la función ventricular global. Teniendo en cuenta que en ambos estudios los pacientes con mayor afección funcional o morfológica basal se beneficiaron más del implante celular intracoronario, algunos autores han propuesto que, para futuros ensayos clínicos, los criterios de inclusión deberían restringirse a poblaciones con alto riesgo de desarrollar remodelado ventricular25,26.
Sin embargo, pese a que la obstrucción microvascular ha demostrado ser un predictor pronóstico independiente de morbimortalidad postinfarto y, por lo tanto, un marcador de riesgo para estos pacientes, hasta el momento sólo dos ensayos clínicos aleatorizados han evaluado su impacto en el efecto del implante intracoronario de células madre de médula ósea, con resultados dispares. En el caso del estudio BOOST, la presencia de obstrucción microvascular no se mostró como predictor de la recuperación de la función sistólica global a largo plazo (18 meses postinfarto)27. En contraposición, según Janssens et al, esta complicación se asocia con una falta de recuperación funcional y predice dilatación ventricular, independientemente del tratamiento asignado (terapia celular o tratamiento convencional aislado)22.
Nuestro análisis apoya los hallazgos de estos últimos22 y apunta a la necesidad de optimizar la metodología actual de la terapia celular postinfarto agudo para lograr resultados positivos en pacientes con OMP. Dado que el anidamiento miocárdico de las células madre es en general muy pobre y que en la obstrucción microvascular el lecho capilar ocluido o destruido no permitiría a priori que las células madre implantadas por vía intravascular alcanzaran su objetivo, nuevas combinaciones terapéuticas (fenotipos celulares concretos, vías de administración alternativas, potenciación del efecto paracrino mediante citocinas) deberían ser objeto de futuros estudios en el contexto del IAMSTE28,29.
El presente estudio presenta dos limitaciones obvias. En primer lugar, no disponemos de grupo control aleatorizado para valorar el efecto de la OMP en pacientes tratados de modo convencional. Nuestros pacientes fueron seleccionados consecutivamente de una cohorte más amplia (72 pacientes) que forma la muestra de población de un ensayo piloto de fase I, diseñado para evaluar la factibilidad y la seguridad del implante intracoronario de CMMOA tras un IAMSTE reperfundido, y cuyos resultados iniciales ya se publicaron en esta Revista30. Por ello nuestras observaciones se limitan a señalar la asociación OMP-remodelado adverso en un grupo de pacientes sometidos a terapia celular, y en ningún caso a extraer conclusiones sobre el beneficio que ésta haya podido aportar a los individuos participantes en comparación con el tratamiento estándar postinfarto. En segundo lugar, una importante limitación es el escaso tamaño de la muestra de pacientes, que en caso de haber sido mayor probable-mente habría revelado diferencias significativas en cuanto a la alteración morfológica y funcional basal del miocardio entre grupos y en cuanto a la recuperación de la función ventricular global o la evolución del volumen telesistólico. A su vez, una muestra de pacientes mayor habría permitido analizar el impacto de la OMP evaluada cuantitativamente (volumen y masa ventricular absoluta y relativa con OMP). No obstante, la baja variabilidad de la cardiorresonancia permite obtener resultados concluyentes con tamaños muestrales hasta un 80-90% menores que si se utilizaran otras modalidades de imagen más extendidas como la ecocardiografía31. Asimismo, ya es conocido que la presencia de OMP se relaciona con mayor tamaño del infarto y peor función ventricular postinfarto inmediato y a medio-largo plazo. Lo que revela el hallazgo de una dilatación ventricular significativa de los pacientes con OMP con un tamaño muestral tan limitado es la enorme utilidad de este parámetro para predecir remodelado ventricular adverso de un modo individual, así como la utilidad de la RMc para detectar con exactitud su presencia.
La obstrucción microvascular persistente, evaluada precozmente tras un infarto mediante cardiorresonancia magnética con realce tardío de contraste, se asocia con un remodelado ventricular adverso en pacientes sometidos a implante intracoronario de CMMOA tras un infarto agudo de miocardio reperfundido. En consecuencia, parece necesario optimizar la metodología actual del implante celular para lograr resultados positivos en dichos pacientes.
Este estudio ha podido llevarse a cabo en parte por la ayuda de la Red de Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA) y del Centro en Red de Medicina Regenerativa y Terapia Celular de Castilla y León.
En ningún caso las fuentes de financiación participaron en el diseño del estudio, la recogida, el análisis y la interpretación de datos, la redacción del manuscrito o la decisión de enviarlo para publicación o cualquier relación con los autores que pudiera considerarse un conflicto de intereses.
Full English text available from: www.revespcardiol.org
ABREVIATURAS
CMMOA: células mononucleadas de médula ósea autóloga.
IAMSTE: infarto agudo de miocardio con ST elevado.
OMP: obstrucción microvascular persistente.
RMc: cardiorresonancia magnética con realce tardío de contraste.
VI: ventrículo izquierdo.
Correspondencia: Dr. A. Villa.
Instituto de Ciencias del Corazón. Hospital Clínico Universitario. Avda. Ramón y Cajal, 3. 47005 Valladolid. España.
Correo electrónico: adolfovilla74@hotmail.com
Recibido el 18 de julio de 2007.
Aceptado para su publicación el 4 de marzo de 2008.