Palabras clave
La principal causa de muerte en el mundo occidental son las enfermedades cardiovasculares, que en su gran mayoría corresponden a cardiopatía coronaria o enfermedad cerebrovascular, cuyo mecanismo patogénico es la aterotrombosis1.
En los últimos años se ha propuesto la teoría de «respuesta a la lesión» como mecanismo inductor de aterotrombosis y que consiste, básicamente, en que los procesos inflamatorios e inmunológicos desencadenados por infecciones virales o bacterianas serían la causa subyacente del proceso aterosclerótico2-4. De hecho, existen evidencias científicas que avalan este hecho en relación a Chlamydia pneumoniae5, Chlamy-dia TWAR6 y citomegalovirus7 como, por ejemplo, el hallazgo por PCR y por inmunofluorescencia de Chlamydia pneumoniae y de Chlamydia TWAR en placas ateromatosas mediante PCR, inmunocitoquímica y microscopia electrónica5. Se ha observado una relación entre las infecciones dentales y la cardiopatía coronaria8, así como una correlación entre factores de riesgo cardiovascular y los marcadores de procesos inflamatorios9,10. Helicobacter pylori, también ha sido relacionado con la génesis de la cardiopatía coronaria11-13 y la enfermedad cerebrovascular14.
Helicobacter pylori
Helicobacter pylori es un bacilo gramnegativo y microaerofílico, es decir, requiere una atmósfera con un 5% de O2 y un 5-10% de CO2. Presenta una morfología heterogénea, ya que puede tomar forma helicoidal, espiral o curva, con 2-6 flagelos; sin embargo, en cultivos envejecidos tiende a presentar forma cocoide. Mide 0,5-1,0 mm de diámetro por 2,5-5,0 mm de longitud. Se caracteriza por la producción de una ureasa que, a través de la producción de amonio, crea un microambiente con un pH superior al de la mucosa gástrica que le permite sobrevivir. Su cultivo presenta algunas dificultades, ya que requiere un tiempo de incubación superior al de la mayoría de las bacterias, es decir, 5 días en vez de 24 h; además, se debe utilizar medios de cultivo enriquecidos15-17.
H. pylori es una bacteria de distribución mundial, con prevalencias que varían de acuerdo a las condiciones socioeconómicas de la población estudiada. Es el agente etiopatogénico de la enfermedad gastroduodenal, tanto benigna como maligna, lo que se basa principalmente en que la erradicación de la bacteria se asocia con cicatrización de úlceras pépticas, desaparición de la gastritis, disminución de las recidivas ulcerosas, mejoría de la sintomatología dispéptica y regresión del linfoma MALT de bajo grado. De hecho, ha sido clasificado como carcinógeno tipo 1 por la Organización Mundial de la Salud18-21. Además, H. pylori también ha sido aislado en la bilis y la vesícula biliar22. Además, como hemos mencionado con anterioridad, en los últimos años se ha propuesto su participación en la etiopatogenia del proceso aterotrombótico, cuyas evidencias se analizarán a continuación.
Asociación entre la infección por H. pylori y enfermedad cardiovascular
El estudio de la asociación de H. pylori con la enfermedad cardiovascular, es decir, cardiopatía coronaria y enfermedad isquémica cerebrovascular, se ha abordado mediante diferentes tipos de estudios:
Estudios epidemiológicos caso-control
Son los que presentan, por detección de anticuerpos, mayor prevalencia de infección por H. pylori en pacientes con cardiopatía coronaria12 y también en pacientes con isquemia cerebrovascular; sin embargo, también existen análisis con resultados opuestos, como en la investigación realizada por Regnström et al23. Un estudio realizado por Pasceri et al13 reveló una mayor prevalencia de infección por cepas de H. pylori cagA+ en pacientes con cardiopatía coronaria en relación a un grupo control, mientras que la prevalencia de infección por cepas cagA no presentó diferencias entre los pacientes y el grupo control. Esto explicaría los resultados contradictorios obtenidos por otros autores.
Estudios de correlación entre la seroprevalencia de Helicobacter pylori y factores de riesgo cardiovascular
Existen factores que aumentan el riesgo de aterotrombosis, como la elevación del fibrinógeno plasmático y del factor VII de la coagulación, el aumento de la síntesis de proteína C reactiva, la hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia. A este respecto, también existen estudios con resultados contradictorios. Niemëla et al24 encontraron diferencias significativas entre los valores de triglicéridos y de HDL entre sujetos seropositivos y seronegativos frente a H. pylori. Rengström et al23 no observaron diferencias significativas con respecto a fibrinógeno plasmático, colesterol y triglicéridos entre los pacientes seropositivos y los seronegativos. Sin embargo, Patel et al10 hallaron una elevación significativa del fibrinógeno en los seropositivos, pero no detectaron diferencias en los valores plasmáticos de colesterol y de triglicéridos, parámetros que se elevan en algunas infecciones por gramnegativos7. Se ha estudiado también el factor VII de la coagulación, pero no se han detectado diferencias significativas entre los pacientes seropositivos para H. pylori en relación con los seronegativos25,26.
Estudios de correlación entre la seroprevalencia de Helicobacter pylori y marcadores de procesos inflamatorios
Se basan en la creciente evidencia de que la inflamación desempeña un papel etiopatogénico en la aterosclerosis y en que algunos marcadores de inflamación se asocian con un mayor riesgo de cardiopatía coronaria o con un peor pronóstico de ésta, como es el caso de la proteína C reactiva27, el recuento de leucocitos28, el fibrinógeno plasmático25,28, la presencia de proteínas de shock por calor o heat shock proteins (hsp)29. Al comparar a los pacientes seropositivos para H. pylori con aquellos seronegativos, Patel et al10,28 hallaron una elevación significativa del recuento de leucocitos; Birnie et al detectaron un aumento de hsp 60/6530; y la elevación de la proteína C reactiva ha sido asociada con un peor pronóstico en pacientes con angina inestable y en pacientes con infarto del miocardio reciente27. Se ha estudiado también la asociación de cardiopatía coronaria con los valores de TNF-α, otro marcador de inflamación, sin que se detectaran diferencias estadísticamente significativas23.
Presencia de Helicobacter pylorien placas ateromatosas
Estos estudios han sido realizados utilizando la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para detectar ADN de H. pylori en los tejidos analizados. Sin embargo, estos estudios, además de ser escasos, ya que sólo dos grupos de investigadores han presentado resultados, son contradictorios. Cunningham et al informaron de la presencia de H. pylori en placas ateromatosas (First European Congress of Chemotherapy), mientras que Blasi et al31, en un estudio efectuado en muestras quirúrgicas de aneurismas aórticos, no lograron identificar la presencia de H. pylori en ninguna de las 51 muestras, a pesar de que 47 de estos pacientes eran seropositivos para esta bacteria. Por otra parte, se sabe que las bacterias que presentan resistencia al suero, es decir, a la actividad lítica del complemento, sobreviven durante más tiempo en el torrente sanguíneo, lo que les permite colonizar otras zonas del organismo. Al respecto, H. pylori es susceptible a la actividad bactericida del suero humano, lo que se debe principalmente a la activación de la vía alterna del complemento y existe variación en la unión de las diferentes cepas a C3, lo que hace poco probable su supervivencia en el torrente sanguíneo32.
Mecanismos patogénicos
Sobre la base de las evidencias científicas existentes, se han propuesto diversos mecanismos que explicarían la asociación de la infección por H. pylori y la enfermedad cardiovascular.
Respuesta inflamatoria
Se produciría una respuesta inflamatoria crónica de bajo grado que promovería el proceso aterogénico mediante la alteración de algunos factores de riesgo cardiovascular, como los factores de la coagulación y los lípidos, siendo de importancia la liberación de fibrinógeno, proteína C reactiva, TNF-α e interleucina 6 (IL-6), además del aumento en el recuento de leucocitos, que inducirían un estado protrombótico33-35. En adultos, H. pylori induce una inflamación crónica activa con presencia de neutrófilos, linfocitos T, linfocitos B y células plasmáticas36; es decir, se produce tanto una respuesta celular como humoral. La respuesta celular específica se caracteriza por ser una respuesta montada por linfocitos T Helper 137. Esto se asocia a un aumento en la liberación de citocinas, especialmente IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α e interferón γ26. La capacidad de inducir citocinas difiere entre las cepas de H. pylori, observándose que las cepas cagA+ inducen la liberación más intensa y de una mayor variedad de citocinas38. Por otra parte, también se ha observado que extractos solubles de H. pylori promueven la agregación plaquetaria en la microcirculación de la mucosa gástrica39.
Modificación de los lípidos sanguíneos
La infección por H. pylori induciría una elevación del colesterol y triglicéridos con disminución de las HDL7,24, contribuyendo al desarrollo de dislipidemia, conocido factor de riesgo cardiovascular.
Formación de oxidantes
Algunos autores proponen que la formación de oxidantes también sería importante, ya que se ha observado que los antioxidantes disminuyen en los pacientes con H. pylori, lo cual podría ocasionar peroxidación lipídica y, por este mecanismo, aterogénesis, ya que la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) es uno de los pasos fundamentales en el proceso aterogénico7.
Reactividad cruzada con anticuerpos anti-heat shock proteins (hsp)
Otra teoría propuesta es la de anticuerpos anti-hsp con reactividad cruzada, ya que H. pylori produce hsp de 60 kDa que tienen un alto grado de homología de secuencia con las hsp de 60 kDa humanas expresadas por el endotelio30.
Hiperhomocisteinemia
La hiperhomocisteinemia constituye un nuevo factor de riesgo cardiovascular, pues se ha observado que la elevación de los valores de homocisteína se asocia a un incremento del riesgo cardiovascular40,41. Al respecto, en los pacientes con gastritis crónica, generalmente ocasionada por la infección con H. pylori, puede producirse disminución de la absorción de vitamina B12 y folato, lo que ocasiona una hiperhomocisteinemia secundaria42.
Nivel socioeconómico
Existen estudios que demuestran una mayor prevalencia de cardiopatía coronaria y acontecimientos cardiovasculares en estratos socioeconómicos bajos43. En relación a esto, se ha propuesto que la infección por H. pylori sólo sería un marcador de nivel socioeconómico, ya que éste es menor en los pacientes infectados que en los no infectados, similar a lo observado al comparar cardiópatas y no cardiópatas44.
En resumen, en los últimos años se ha encontrado una relación etiopatogénica entre diversas enfermedades crónicas e infecciones por microorganismos, ya sea por mecanismos patogénicos directos o a través de la respuesta inmunitaria del huésped contra el microorganismo. H. pylori, debido a su amplia distribución en la población mundial y a la alta incidencia de enfermedad gastroduodenal, constituye uno de los más importantes microorganismos asociados con afecciones previamente consideradas de etiología no infecciosa. Con respecto a la asociación de esta bacteria con la cardiopatía coronaria, la evidencia científica existente sugiere que la infección por H. pylori contribuiría a la génesis, desarrollo y severidad de la enfermedad cardiovascular, siendo poco probable que la desencadene por sí sola. En última instancia, será el balance entre los factores favorecedores de enfermedad cardiovascular y los factores protectores lo que determinará la evolución de cada sujeto en particular; pero, tal vez, en el futuro debamos considerar efectuar un tratamiento de erradicación de H. pylori en el grupo de pacientes de mayor riesgo cardiovascular, así como actualmente se les indica reducir el peso, disminuir el consumo de grasas y dejar de fumar, entre otros.
AGRADECIMIENTO
Al Prof. Jorge Roa, del Departamento de Fisiología, Universidad de Concepción, Chile, por su permanente apoyo y estímulo durante la redacción del manuscrito.
A los Laboratorios Andrómaco por su colaboración a través del Proyecto Apertus 2000.
A los Laboratorios Recalcine por su ayuda en la recopilación de referencias bibliográficas no disponibles en Chile
Correspondencia: Dra. A. Martínez Torres.
Ongolmo 443, Dp. 4. Concepción. Chile.
Correo electrónico: h.pylori@usa.net