Palabras clave
INTRODUCCIÓN
Un siglo después de que fuera descrita por primera vez, la enfermedad de Chagas continúa siendo una de las infecciones de mayor prevalencia en Latinoamérica y ha pasado a ser un problema de salud en Estados Unidos y Europa a causa de la migración1,2. La miocardiopatía dilatada crónica constituye una manifestación clínica grave de la enfermedad y es una de las principales causas de insuficiencia cardiaca3.
La miocardiopatía dilatada se caracteriza por un aumento del tamaño ventricular y disfunción sistólica. Con una prevalencia estimada de 1:2.500, es la tercera causa más frecuente de insuficiencia cardiaca y la razón más común por la que se practican trasplantes de corazón4. El fenotipo de miocardiopatía dilatada con aparición esporádica puede deberse a una gama especialmente amplia de causas primarias (y secundarias), incluida la enfermedad de Chagas. Las formas dilatadas de miocardiopatía se caracterizan por agrandamiento ventricular y disfunción sistólica. Aunque la miocardiopatía dilatada de Chagas (MCD) tiene algunas características peculiares, sus manifestaciones clínicas son similares a las de la miocardiopatía dilatada idiopática (MDI).
La determinación exacta del pronóstico en los pacientes con miocardiopatía es crucial. Las decisiones relativas al tratamiento deben basarse en el conocimiento del pronóstico de los pacientes afectados5.
Los estudios previos en que se ha abordado la influencia de la enfermedad de Chagas en la mortalidad de los pacientes con insuficiencia cardiaca tienen la limitación de la heterogeneidad de las poblaciones estudiadas6-11. Además, diversos estudios se han centrado en factores predictivos de la mortalidad como variable única, y han considerado únicamente la función sistólica del ventrículo izquierdo (VI), por lo que no pueden considerarse definitivos12.
Recientemente, hemos demostrado el valor pronóstico de la disfunción del ventrículo derecho (VD)13 y del aumento de las presiones de llenado del VI14 en pacientes con miocardiopatía de Chagas. Sin embargo, hay pocos datos relativos a la influencia pronóstica de la causa subyacente de la miocardiopatía dilatada15. No se conoce el papel que desempeña la etiología de Chagas como factor predictivo de mortalidad de carácter independiente en pacientes con miocardiopatía. Por este motivo, hemos planteado la hipótesis de que la enfermedad de Chagas como causa de miocardiopatía dilatada puede predecir una evolución adversa.
Para abordar esta cuestión, hemos realizado este estudio con la finalidad de identificar factores de riesgo de mortalidad en una serie amplia de pacientes con miocardiopatía dilatada y analizar la repercusión pronóstica de la etiología de Chagas en otros parámetros predictivos de evolución de la miocardiopatía dilatada.
MÉTODOS
Selección de los pacientes
Se incluyó en el estudio a 291 pacientes con miocardiopatía dilatada consecutivos que se remitió a nuestro centro entre junio de 1999 y julio de 2008. Se excluyó a 4 pacientes: se perdió a 2 en el seguimiento y se excluyó a los otros 2 a causa de enfermedades sistémicas concomitantes que por sí solas podían reducir la supervivencia. Un total de 287 pacientes cumplieron los criterios de inclusión y participaron en el estudio. El protocolo de la investigación fue aprobado por el comité ético del centro, y todos los pacientes incluidos dieron su consentimiento informado por escrito.
El criterio de inclusión fue el diagnóstico de miocardiopatía dilatada, caracterizado por los signos ecocardiográficos de VI dilatado con deterioro de la función sistólica ventricular. Se consideró elegibles a los pacientes que tenían un diámetro diastólico del VI/superficie corporal ≥ 31 mm y una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 55%.
Se agrupó a los pacientes en dos categorías según la causa subyacente de la miocardiopatía: a) MDC, caracterizada por la miocardiopatía dilatada secundaria a la enfermedad de Chagas, que exigía al menos dos pruebas serológicas positivas para anticuerpos contra Trypanosoma cruzi, y b) MDI, definida por dilatación del VI y disfunción sistólica del VI en ausencia de una enfermedad coronaria significativa u otra enfermedad específica del músculo cardiaco4,16. En todos los pacientes con MDI, se descartó la enfermedad de Chagas mediante pruebas serológicas negativas.
Se excluyó a los pacientes con otras cardiopatías concomitantes. En el momento de la incorporación, se realizó a todos los pacientes una exploración física y se determinó la clase funcional de la New York Heart Association (NYHA). Se obtuvieron en todos los casos análisis de laboratorio estándar, un ECG de doce derivaciones y una ecocardiografía Doppler detallada, con mapa de flujo a color. Se determinaron también las concentraciones de péptido natriurético cerebral (BNP).
El tratamiento médico de la insuficiencia cardiaca se optimizó según lo establecido en las directrices de práctica clínica en vigor17 en el momento de las visitas de inclusión y de seguimiento. El tratamiento con inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (IECA), bloqueadores beta o ambos tipos de fármacos se ajustó según la situación clínica hasta la máxima dosis tolerada.
Se consideró el trasplante cardiaco como opción terapéutica en los pacientes que cumplían los criterios estándar para esta intervención. Todas las intervenciones de trasplante cardiaco y los ingresos hospitalarios que motivaron un trasplante urgente se hicieron en el mismo centro.
Ecocardiografía
Se obtuvieron las imágenes con un equipo Sonos 5500 (Hewlett-Packard, Andover, Massachusetts, Estados Unidos), dotado de transductores de 2,5 a 3,5 MHz. Un único investigador realizó todas las ecocardiografías, y no conocía la evaluación clínica de los pacientes. Las mediciones ecocardiográficas se efectuaron siguiendo las recomendaciones de la American Society of Echocardiography. Se calculó la FEVI aplicando la regla de Simpson modificada18.
Se evaluó cuantitativamente la función general del VD utilizando el índice de rendimiento miocárdico del VD (índice de Tei)19. Se midió el área diastólica del VD en la proyección apical de cuatro cámaras. La presión arterial pulmonar se estimó mediante la velocidad de regurgitación tricuspídea.
La función diastólica se evaluó mediante Doppler de onda pulsada del flujo de entrada venoso pulmonar y mitral y mediante imagen Doppler tisular (TDI)20-21. Se obtuvo la TDI en el borde medial del anillo mitral en la proyección apical de cuatro cámaras, y se calculó la velocidad sistólica (S), inicial (E') y tardía (A') y el cociente entre valores mitrales máximos de E y E' (E/E'). El volumen auricular izquierdo se determinó con el método de área-longitud biplanar en las proyecciones apicales de cuatro y de dos cámaras22.
Análisis de datos de seguimiento
Las visitas de seguimiento se realizaron de forma ambulatoria como mínimo cada 6 meses o con mayor frecuencia en función del estado clínico de los pacientes. Se obtuvo una información detallada sobre síntomas, historia clínica, uso de medicación e intervenciones terapéuticas en cada visita de seguimiento.
Las variables de valoración principales para el seguimiento fueron la muerte cardiaca y el trasplante de corazón o el final del estudio. Para los fines de este análisis, se consideró en un mismo grupo a los pacientes que fallecieron y los tratados con trasplante cardiaco. La muerte se clasificó como súbita si se había producido en el plazo de 1 h tras un cambio de los síntomas, si no había sido presenciada en un paciente previamente estable clínicamente o si se había producido durante el sueño. Se atribuyó a una insuficiencia cardiaca progresiva si se había producido después de un periodo documentado de deterioro sintomático o hemodinámico. Se definió muerte cardiaca como la causada por cualquier etiología cardiovascular y muerte no cardiovascular como la de cualquier otra causa.
Análisis estadístico
Los datos de variables discretas se presentan en forma de número y porcentaje, y los de variables continuas, en forma de media (± desviación estándar) o mediana [intervalo intercuartílico 25%-75%]. La significación de las diferencias basales entre los pacientes con MDC y MDI se determinó mediante la prueba de la χ2 o la de la t de Student para datos no apareados, según fuera apropiado.
Otras estimaciones del riesgo se basaron en modelos de riesgos proporcionales de Cox. Los posibles factores predictivos de la evolución, de carácter independiente, se identificaron inicialmente mediante análisis univariable. A continuación se introdujeron todos los factores predictivos univariables mediante un procedimiento escalonado en un modelo multivariable de supervivencia, en el que la entrada o la eliminación se basaron en un nivel de significación de 0,05.
Las variables con prevalencia baja o que mostraban multicolinealidad no se incorporaron al modelo multivariable. Había colinealidad entre el cociente E/E' y el volumen auricular izquierdo, y se incluyó este último en los modelos multivariables finales. De igual modo, se introdujeron en el modelo las covariables que se consideraba que podían tener influencia pronóstica.
Se verificaron los supuestos del modelo de riesgos proporcional, así como los supuestos de interacción, y no se observó violación alguna de dichos supuestos. La mejoría significativa en la predicción del modelo se basó en el parámetro estadístico de cociente de probabilidades, que sigue una distribución de χ2, y el valor de p se basó en el valor incremental en comparación con el modelo previo. Dado que el análisis multivariable requiere un conjunto completo de variables para cada paciente, la falta de datos respecto a una o varias variables limitó el análisis final a 239 pacientes (83%).
Se construyeron las curvas de supervivencia acumulativas para la aparición de las variables de valoración del estudio con el método de Kaplan-Meier y se compararon mediante log-rank test. Se consideró significativo un valor de p < 0,05. Para todos los análisis se utilizó el programa SPSS versión 13 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, Estados Unidos).
RESULTADOS
Características basales de los pacientes
Se incluyó prospectivamente en el estudio a un total de 287 pacientes consecutivos con miocardiopatía dilatada. Un total de 224 pacientes (78%) presentaban MDC, y 63 (22%) tenían una MDI. La media de edad fue de 48,6 ± 12,9 años, y un 39% eran mujeres. La mayoría de los pacientes (75%) se encontraban en clase funcional I o II de la NYHA en el momento de la incorporación al estudio y 30 eran portadores de marcapasos en el momento de la inclusión.
Las características clínicas basales de los pacientes, según la presencia o ausencia de la etiología de Chagas se presentan en las tablas 1 y 2. Había una notable homogeneidad entre los grupos en lo relativo a edad, sexo y clase funcional. Los antecedentes de ictus previo eran más frecuentes en el grupo de MDC.
El bloqueo de rama derecha fue la anomalía electrocardiográfica más frecuente en el grupo de MDC, pero no mostró asociación alguna con la evolución de los pacientes. De igual modo, el bloqueo de rama izquierda fue más frecuente en el grupo de MDI (tabla 1). La proporción de pacientes con marcapasos y extrasístoles ventriculares fue mayor en los que presentaban enfermedad de Chagas. No se observaron diferencias en cuanto a otras variables del ECG.
En comparación con los pacientes con enfermedad de Chagas, en los pacientes no chagásicos, las concentraciones de BNP fueron significativamente mayores (tabla 1). La FEVI fue significativamente superior en el grupo de MDC que en el de MDI (el 36,2 frente al 28,5%; p < 0,001) (tabla 2). Los parámetros ecocardiográficos de valoración de la función del VD fueron similares en los dos grupos, aunque la presión arterial pulmonar sistólica era significativamente inferior en el grupo de MDC. Los índices de presión de llenado del VI elevada no mostraron diferencias significativas entre los pacientes con MDC o con MDI. Se observaron aneurismas apicales del VI tan sólo en los pacientes con enfermedad de Chagas.
Seguimiento
Durante un periodo medio de seguimiento de 39,5 meses (mediana, 32,6; intervalo, 7 días a 9,1 años), fallecieron 104 pacientes y se realizó un trasplante cardiaco a 9. Los supervivientes fueron objeto de seguimiento durante una media de 47,9 ± 33,3 meses. La media de supervivencia de los pacientes con una evolución adversa fue de 27,2 ± 25,8 meses (p < 0,001). Diecisiete pacientes (6%) no completaron todo el seguimiento y fueron censurados en el análisis en el momento de la última visita. La mediana de tiempo de seguimiento de los pacientes que se perdieron en el seguimiento fue de 31,5 [6,7-51,6] meses.
Al final del seguimiento, 233 pacientes (81%) estaban en tratamiento con IECA, 194 (68%) con diuréticos, 113 (39%) con amiodarona, 105 (37%) con digoxina, 67 (23%) con anticoagulantes y 71 (25%) con bloqueadores beta. El empleo de medicación al final del seguimiento fue similar en los dos grupos, excepto por el uso de bloqueadores beta y digital, que fue más común en la MDI, mientras que se prescribió amiodarona a casi la mitad de los pacientes con MDC.
En total, 50 muertes (48%) se debieron a insuficiencia cardiaca progresiva, 44 (42%) fueron muertes súbitas, 6 (6%) se debieron a ictus y 4 (4%), a causas no cardiovasculares. En 9 pacientes se implantó un marcapasos y en 5, un desfibrilador. En 3 pacientes se utilizó un tratamiento de resincronización cardiaca. Los pacientes a los que se implantó un desfibrilador o tratamiento de resincronización cardiaca fueron censurados para el análisis en el momento de la implantación.
Factores predictivos del resultado
La tasa de mortalidad total en la población de nuestro estudio fue del 11,96% al año. La tabla 3 muestra las variables predictivas univariables de la población estudiada. Ni la edad ni el sexo influían en la probabilidad de supervivencia.
En la evaluación realizada con un modelo univariable, la MDC se asoció a un peor resultado. Se llevó a cabo un análisis similar tras estratificar a los pacientes en función de su FEVI, y la tasa de supervivencia continuaba dependiendo de la etiología de la miocardiopatía dilatada. En comparación con los pacientes con MDI, la supervivencia fue significativamente peor en los pacientes con MDC (razón de riesgos [HR] = 3,53; intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,77-7,025; p < 0,001).
Aunque el número de episodios cardiacos al final del estudio fue similar en los pacientes chagásicos (n = 91; 41%) y los no chagásicos (n = 22; 35%), hubo una diferencia significativa en cuanto al tiempo transcurrido hasta la muerte. La mortalidad a 1 año fue del 25 y el 11% para los pacientes con MDC y MDI, respectivamente (p = 0,024). Con objeto de introducir un ajuste para las diferencias entre los grupos, llevamos a cabo análisis de riesgos proporcionales de Cox múltiples. En un análisis multivariable en el que se tuvieron en cuenta todos los factores predictivos univariables (p < 0,05), la enfermedad de Chagas como causa primaria de la miocardiopatía dilatada continuaba siendo un factor predictivo potente del pronóstico (HR = 2,48; IC del 95%, 1,28-4,78; p = 0,007), de manera independiente de los datos clínicos y de la ecocardiografía Doppler.
En un subgrupo con disfunción sistólica del VI grave (FEVI ≤ 30%), la tasa de supervivencia de los pacientes con miocardiopatía a causa de enfermedad de Chagas fue del 55 y el 26% a 1 y 3 años, en comparación con el 82 y el 67 a 1 y 3 años en los pacientes con MDI (HR = 3,01; IC del 95%, 1,35-6,73; p = 0,007; y HR = 3,47; IC del 95%, 1,76-6,82; p < 0,001, respectivamente) (fig. 1).
Fig. 1. Supervivencia de pacientes con miocardiopatía dilatada y disfunción sistólica ventricular izquierda grave (fracción de eyección ≤ 30%) estratificada según la etiología de la miocardiopatía.
Los demás factores de carácter independiente predictivos del resultado fueron la clase funcional de la NYHA, la FEVI, el índice de Tei del VD y el volumen de la aurícula izquierda indexado respecto a la superficie corporal (tabla 4). Aunque el uso de bloqueadores beta no era un factor predictivo univariable significativo de los resultados, lo incluimos en el modelo multivariable a causa de su importancia clínica, pero no resultó pronóstico.
DISCUSIÓN
En el presente estudio se evaluó el valor pronóstico a largo plazo de la enfermedad de Chagas como etiología primaria de miocardiopatía dilatada. Se observó que la MDC era un factor predictivo de la mala supervivencia en comparación con la MDI, tras introducir un ajuste respecto a parámetros predictivos bien establecidos. Que nosotros sepamos, éste es el primer estudio en el que se incluyen varios parámetros ecocardiográficos en modelos pronósticos en pacientes con MDC.
Miocardiopatía dilatada de Chagas en comparación con la idiopática
Nuestra observación de una peor supervivencia en la MDC concuerda con lo indicado por estudios previos6-8,10. Sin embargo, en esos estudios se comparó el pronóstico de la MDC con el de la insuficiencia cardiaca secundaria a diversas etiologías (incluida la isquémica) y en distintas fases de progresión de la enfermedad, que presentaban tasas de supervivencia diferentes. Además, algunos estudios se realizaron antes de que se dispusiera del tratamiento moderno para la insuficiencia cardiaca6,23-25. En nuestro estudio, la enfermedad de Chagas se comparó con una población homogénea en cuanto a la etiología de la miocardiopatía dilatada (solamente se incluyó la MDI). Además, nuestro estudio incluyó algunas variables pronósticas ecocardiográficas nuevas importantes, como las presiones de llenado del VI y los parámetros de la función del VD, que no se habían incluido en los estudios previos26. La adición del factor consistente en que la enfermedad de Chagas fuera la causa subyacente de la miocardiopatía dilatada mejoró significativamente la utilidad pronóstica de un modelo que incluía variables clínicas e índices ecocardiográficos convencionales de la función sistólica y diastólica del VI, así como la función del VD. Aunque con frecuencia se excluye a los pacientes con enfermedad de Chagas de los ensayos aleatorizados en los que se analiza el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, nuestro estudio confirmó en la enfermedad de Chagas la utilidad de varios nuevos parámetros pronósticos descritos como factores predictivos de la mortalidad por todas las causas en la miocardiopatía dilatada13-14,23-25,27-30.
El principal diagnóstico diferencial de la MDC es la miocardiopatía idiopática4. El peor pronóstico de la MDC puede estar relacionado con una mayor cantidad de destrucción del miocardio en esta enfermedad en comparación con la MDI, aunque esta cuestión es algo controvertida11. Tal vez la persistencia de la actividad de miocarditis, ya sea por la participación directa del parásito o por mecanismos inmunitarios, además de la distribución difusa de las lesiones histológicas, puede contribuir en cierta medida a producir una evolución más desfavorable de la MCD11,31. De hecho, se ha demostrado que la fibrosis miocárdica se correlaciona de forma inversa con la FEVI y el estado clínico32. El valor diagnóstico de la etiología de Chagas puede atribuirse también a la gravedad de las arritmias ventriculares33, la carga que supone para el sistema nervioso autónomo y anomalías de perfusión miocárdica31,34,35. Además, la activación neurohormonal por sí sola puede conducir a un círculo vicioso de remodelado progresivo en la cardiopatía de Chagas crónica36.
Valor pronóstico de los parámetros ecocardiográficos en la miocardiopatía dilatada
La ecocardiografía es la exploración diagnóstica más útil en los pacientes con insuficiencia cardiaca, y proporciona medidas de la función ventricular y una evaluación del pronóstico4,17. La FEVI, que es la variable pronóstica utilizada de manera convencional, está relacionada con un curso clínico variable, y otros parámetros, como las presiones de llenado del VI, el volumen auricular izquierdo y la función del VD, mejoran la exactitud de la estratificación pronóstica37-39. Sin embargo, los estudios en que se ha investigado el valor pronóstico de estos parámetros ecocardiográficos en pacientes con enfermedad de Chagas son escasos. En nuestro estudio, el grado de disfunción diastólica predijo la supervivencia en pacientes con MDC o con MDI, de manera similar a lo que se ha descrito en otras etiologías de la insuficiencia cardiaca14,37,40-42. Aunque se ha demostrado que el cociente E/E' es superior a las concentraciones de BNP para el diagnóstico de la sobrecarga de volumen41, estos parámetros no se mantuvieron en el modelo final. El volumen auricular izquierdo se asocia a las concentraciones de BNP en la enfermedad de Chagas43, y tiene una profunda repercusión en los episodios cardiacos adversos.
Se ha demostrado claramente que la función del VD está relacionada con el pronóstico en los pacientes con insuficiencia cardiaca tanto isquémica como no isquémica13,44-45. El presente estudio confirma el valor pronóstico de la disfunción VD en pacientes con MDC o MDI. La afección del VD se considera un dato característico de la miocardiopatía de Chagas46-48, y en estudios previos se ha señalado que el peor pronóstico de la cardiopatía de Chagas podría estar relacionado con la disfunción del VD existente en esa enfermedad6-7,10. Nuestro estudio no respalda plenamente esta explicación, puesto que los parámetros ecocardiográficos utilizados para evaluar la función del VD fueron similares en los dos grupos. Sin embargo, los pacientes con MDC presentaron una presión arterial pulmonar sistólica inferior a la de los pacientes con MDI. Nuestros pacientes con disfunción del VD presentaban una afección biventricular más amplia y esto puede deberse al proceso anatomopatológico primario.
Limitaciones del estudio
La aplicabilidad de nuestros resultados a la población general de pacientes con insuficiencia cardiaca se ve limitada por el hecho de que se trata de una cohorte de referencia. En general, el tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardiaca en Sudamérica no es uniforme3.
Los pacientes tratados con desfibrilador implantable o terapia de resincronización cardiaca fueron censurados para el análisis en el momento de la implantación. En consecuencia, podría haberse introducido un sesgo sistemático que comportara un factor de confusión en el pronóstico de los pacientes. Sin embargo, estos importantes factores de confusión se abordaron en parte mediante la inclusión de todos los pacientes en el análisis, independientemente del uso de dispositivos. Aun así, no hubo diferencias en la mortalidad.
Aunque el modelo de riesgos proporcionales de Cox mostró una asociación marcada entre la miocardiopatía de Chagas y la mortalidad, no puede establecerse una relación causa-efecto definitiva entre estas variables, puesto que en los estudios de cohorte no puede descartarse un efecto de confusión para todas las variables importantes de confusión residuales, medidas o desconocidas.
Implicaciones clínicas
La enfermedad de Chagas es un problema de salud importante en algunas zonas del mundo. El hecho de que generalmente se interprete la enfermedad de Chagas como un trastorno exótico limitado a Sudamérica reduce la concienciación de los clínicos respecto a ella y es probable que muchos pacientes con enfermedad de Chagas estén siendo diagnosticados actualmente de forma errónea como afectados por una miocardiopatía dilatada idiopática49.
Identificar la causa subyacente de la miocardiopatía dilatada es crucial, puesto que la insuficiencia cardiaca secundaria a la miocardiopatía de Chagas tiene una supervivencia peor que la de la MDI. En consecuencia, dado el escaso número de corazones disponibles para trasplantes, es posible que deba considerarse a los pacientes con enfermedad de Chagas en el grupo de alto riesgo con prioridad para la recepción del trasplante cardiaco.
CONCLUSIONES
Este estudio pone de relieve que la etiología de Chagas se asocia a una supervivencia peor que la de la MDI, de manera independiente de otros indicadores de mal pronóstico en la insuficiencia cardiaca, como la clase funcional de la NYHA, la FEVI, la función del VD y el volumen auricular izquierdo. La identificación de la causa subyacente de la miocardiopatía dilatada tiene importancia pronóstica, principalmente para los pacientes con miocardiopatía de Chagas. Además, la evaluación ecocardiográfica aporta una información pronóstica importante en pacientes con miocardiopatía dilatada y debe utilizarse en la práctica clínica.
ABREVIATURAS
MDC: miocardiopatía dilatada de Chagas.
MDI: miocardiopatía dilatada idiopática.
VI: ventrículo izquierdo.
FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo.
VD: ventrículo derecho.
Full English text available from: www.revespcardiol.org
Correspondencia: Dra. M.C.P. Nunes.
Departamento de Clínica Médica. UFMG.
Av. Professor Alfredo Balena, 190. Santa Efigênia. 30130 100 - Belo Horizonte, MG. Brasil.
Correo electrónico: mcarmo@waymail.com.br
Recibido el 29 de julio de 2009.
Aceptado para su publicación el 25 de enero de 2010.