El embarazo en el síndrome de Marfan (SM) incrementa el riesgo de eventos aórticos. La evidencia clínica actual es escasa y no existe un consenso específico sobre el tratamiento óptimo de estas pacientes. Se presenta nuestra experiencia multicéntrica.
MétodosEntre enero de 2004 y enero de 2020, 632 pacientes con SM mantuvieron revisiones periódicas en unidades de Marfan. Durante este periodo se identificó a todas las mujeres gestantes y se analizó la incidencia de eventos aórticos durante el embarazo y el puerperio.
ResultadosSe hallaron 133 embarazos de 89 mujeres (8 con cirugía de aorta previa). No hubo mortalidad materna. Cinco mujeres sufrieron eventos aórticos durante el tercer trimestre del embarazo y el puerperio (2 disecciones tipo A, 1 disección tipo B y 2 crecimientos significativos de la aorta (≥ 3 mm). La incidencia de eventos aórticos fue del 3,7%. Se evidenció una mayor tendencia a eventos con diámetros aórticos pregestacionales ≥ 40 mm (p=0,058). La mortalidad fetal fue del 3%. El 37,6% de los partos se realizaron mediante cesárea.
ConclusionesLas mujeres con SM tienen un incremento del riesgo de eventos aórticos en el embarazo, especialmente durante el tercer trimestre y el periodo posparto. Se debería valorar, en centros de referencia, la cirugía aórtica profiláctica pregestacional con diámetros aórticos ≥ 40 mm. Es importante un diagnóstico precoz, un estudio pregestacional de toda la aorta, la administración de bloqueadores beta y un estrecho seguimiento durante el embarazo, especialmente durante el último trimestre y el posparto.
Palabras clave
El síndrome de Marfan (SM) es la enfemedad genética más frecuente asociada con defectos del tejido conectivo1–4. El pronóstico se determina principalmente por la afección de la aorta (especialmente la raíz aórtica), que predispone a dilatación progresiva, rotura o disección, lo que constituye la causa más frecuente de mortalidad y una reducción de la esperanza de vida de estos pacientes5–7.
El riesgo de complicaciones aórticas se incrementa durante el embarazo debido a los cambios hemodinámicos y hormonales, con aumentos del gasto cardiaco y la concentración de estrógenos/progesterona que condicionan un mayor estrés cardiovascular8,9.
Estudios recientes en embarazadas con SM evidencian una incidencia de disección aórtica de un 3-8%10,11, y el riesgo se incrementa de 5 a 23 veces el de las mujeres con SM no embarazadas12,13 y 20.000 veces el de la población general14. El diámetro de la aorta es el principal factor de riesgo, pero incluso las mujeres con una raíz aórtica<40mm presentan un riesgo de disección del 1%15,16.
La guía europea vigente recomienda la cirugía aórtica antes del embarazo con diámetros aórticos> 45mm17 y entre 40 y 45mm si existen factores de riesgo (antecedentes familiares de disección aórtica precoz o rápido crecimiento aórtico). En cambio, la guía estadounidense de la American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) recomienda la cirugía aórtica antes del embarazo en todos los casos con diámetros aórticos> 40mm18.
Todas estas indicaciones se basan en una experiencia clínica limitada a series de casos, estudios observacionales y revisiones19–21. Además, más del 50% de los diagnósticos de SM en estos estudios se realizaron durante o después del embarazo, y no aprovechan las actuales recomendaciones de prevención y tratamiento médico22,23.
Se presenta nuestra experiencia multicéntrica en unidades de Marfan y se analiza la incidencia de eventos aórticos durante el embarazo y el puerperio.
MÉTODOSEstudio observacional y retrospectivo en pacientes diagnosticados de SM según los criterios diagnósticos de Gante y estudio genético. Se incluyó a pacientes de la unidad de Marfan del Hospital Universitario Puerta de Hierro (Madrid) y del Hospital Universitario Vall d’Hebron (Barcelona). Estas unidades ofrecen un completo cribado diagnóstico y familiar y un tratamiento multidisciplinario con seguimiento periódico que aplica las actuales recomendaciones de prevención y tratamiento en el SM (administración de bloqueadores beta o losartán, limitación relativa de la actividad física, controles ecocardiográficos y angiografía por tomografía computarizada/resonancia magnética periódicos y cirugía preventiva con diámetros aórticos ≥ 50mm (≥ 45mm si hay factores de riesgo)24.
El comité ético de nuestro hospital aprobó este estudio y todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito al análisis retrospectivo de los datos.
PacientesEntre enero de 2004 y enero de 2020, 632 pacientes con SM mantuvieron revisiones periódicas en estas unidades de Marfan, de los que 323 eran mujeres. Las principales características clínicas recogidas incluyeron la edad materna, antecedentes personales/familiares, diámetros aórticos preparto y periparto, medicación durante el embarazo, tipo de parto y complicaciones periparto, incluida la aparición de eventos aórticos.
Eventos aórticosLos eventos aórticos se definieron como disección aórtica (DAo) o rápido crecimiento de la raíz aórtica (RCA) (≥ 3mm) con necesidad de cirugía aórtica durante el embarazo o el periodo posparto.
Se recogieron sistemáticamente todos los datos ecocardiográficos o angiografía por tomografía computarizada/resonancia magnética de los diámetros aórticos periparto.
Los diámetros aórticos se calcularon por ecocardiografía midiendo la raíz aórtica (senos de Valsalva y unión sinotubular) y aorta ascendente en diástole, perpendiculares al eje largo de la aorta, de pared a pared interna aórtica (técnica «edge to leading edge») en los planos del eje largo paraesternal y apical de 5 cámaras.
En la angiografía por tomografía computarizada/resonancia magnética, se midieron los diámetros máximos ortogonales de los diferentes segmentos aórticos.
Seguimiento durante el embarazoA todas las embarazadas se les recomendó tratamiento con bloqueadores beta suspendiendo el losartán si lo estaban tomando. Se realizaron controles ecocardiográficos cada 4-8 semanas en función de los diámetros aórticos pregestacionales (controles mensuales en caso de diámetro aórtico> 40 mm) y un seguimiento clínico mensual hasta el tercer mes posparto. Posteriormente las pacientes siguieron las revisiones habituales en la unidad de Marfan cada 6-12 meses.
Análisis estadísticoLas variables continuas se expresan como media±desviación estándar o mediana [intervalo intercuartílico], en función de la distribución normal de la muestra, y las variables cualitativas, mediante porcentajes. Estas variables se compararon utilizando las pruebas de la t de Student o de la U de Mann-Whitney para las variables continuas y la prueba de la χ2 o la exacta de Fisher para las variables categóricas para determinar la presencia de predictores de riesgo de eventos aórticos durante el embarazo y el posparto.
La probabilidad de supervivencia actuarial se calculó mediante el método Kaplan-Meier. Valores de p <0,05 se consideraron estadísticamente significativos. El tratamiento de datos con su almacenamiento y análisis estadístico se efectuó utilizando el programa estadístico SPSS v.23.0 (SPSS Inc., Estados Unidos).
RESULTADOSPacientesSe sigue en nuestras unidades a un total de 323 mujeres con SM. El 27,5% tuvo al menos un embarazo durante el seguimiento. Hubo un total de 133 embarazos en 89 mujeres con SM.
Las características clínicas y de las pruebas de imagen pregestacionales se muestran en la tabla 1. La media de edad fue 28,4±12,5 años y 8 mujeres (9%) tenían cirugía aórtica previa (una de ellas por DAo tipo A y el resto, electiva). Antes de referir deseos de embarazo, el 52,8% de las pacientes recibían tratamiento médico específico (bloqueadores beta, losartán o ambos). Durante el embarazo y el puerperio, el 82% de las pacientes recibieron bloqueadores beta. El diámetro medio de la raíz aórtica pregestacional fue 36,5±6,1mm y el 81,1% tenía unos diámetros de raíz aórtica <40mm.
Características clínicas y de imagen (ecocardiografía transtorácica, tomografía computarizada, resonancia magnética) pregestacionales de las pacientes
| Pacientes (n=89) | |
|---|---|
| Edad (años) | 28,4±12,5 |
| Superficie corporal (m2) | 1,8±0,4 |
| Tratamiento médico pregestacional | |
| Ninguno | 42 (47,2) |
| Atenolol | 24 (26,9) |
| Losartán | 19 (21,4) |
| Combinación (atenolol + losartán) | 4 (4,5) |
| Tratamiento médico gestacional | |
| Ninguno | 16 (18) |
| Atenolol | 62 (70) |
| Metoprolol | 11 (12) |
| Disección aórtica previa | 4 (4,5) |
| Tipo A | 1 (25) |
| Tipo B | 3 (75) |
| Cirugía aórtica previa | 8 (9) |
| Raíz aórtica | 6 (71,4) |
| Aorta torácica | 1 (14,3) |
| Raíz/aorta ascendente/arco | 1 (14,3) |
| Cirugía no aórtica previa | 2 (2,2) |
| Antecedentes familiares de SM | 64 (72) |
| Estudio genético | 57 (64) |
| FEVI> 50% | 88 (98,9) |
| Diámetros de los senos de Valsalva (mm-mm/m2) | 36,5±6,1-20,4±4,7 |
| Diámetro <40 mm | 73 (81,1) |
| Diámetro ≥ 40 mm | 16 (18,9) |
| Diámetros de la aorta ascendente (mm) | 28,5±6,3 |
| Diámetro del arco aórtico (mm) | 22,2±5,0 |
| Diámetro de la aorta descendente (mm) | 17,2±5,2 |
| Insuficiencia aórtica ≥ II | 5 (5,6) |
| Válvula aórtica bicúspide | 4 (4,5) |
| Prolapso mitral | 25 (28,1) |
| Foramen oval permeable | 9 (10,3) |
FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; SM: síndrome de Marfan. Los valores expresan n (%) o media±desviación estándar.
Cinco mujeres presentaron eventos aórticos: 2 DAo A, 1 DAo tipo B y 2 RCA (≥ 3 mm). La incidencia de eventos aórticos fue del 3,7% (tabla 2).
Características periparto de las pacientes
| Pacientes (n=89) | |
|---|---|
| Embarazos, n | 133 |
| 1 | 55 |
| 2 | 26 |
| 3 | 6 |
| 4 | 2 |
| Eventos aórticos | 5 (3,7) |
| Disección aórtica tipo A | 2 (40) |
| Disección tipo B | 1 (20) |
| Rápido crecimiento aórtico | 2 (40) |
| Mortalidad materna | 0 |
| Mortalidad fetal | 4 (3,0) |
| Parto | |
| Cesárea | 50 (37,6) |
| Vaginal | 83 (62,4) |
| Complicaciones del neonato | 17 (12,8) |
| Bajo peso | 14 (82,3) |
| Sufrimiento fetal | 3 (17,7) |
Salvo otra indicación, los valores expresan n (%).
El 80% (4/5) de los eventos se produjeron con diámetros aórticos <45mm y ocurrieron durante el tercer trimestre y en el periodo posparto (tabla 3).
Características de las pacientes con eventos aórticos durante el embarazo
| Edad (años) | Tipo de evento aórtico | Evento aórtico previo | Tiempo gestacional | Raíz aórticaAorta ascendenteArco aórticoAorta descendente, valor absoluto (mm)/indexado (mm/m2) | Tratamiento médico | Parto | Tratamiento |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 40 | DAo tipo A | DAo tipo B | 3.er trimestre (30 semanas) | 43/26,128/16,919/11,516/9,7 | BB | Cesáreadiferida | Bentalla emergente |
| 30 | DAo tipo A | No | 3.er trimestre (32 semanas) | 37/20,526/14,422/12,219/10,5 | No | Cesárea | Bentall emergente |
| 31 | DAo tipo B | No | Posparto (3. semana) | 45/24,724/13,225/13,736/18,8 | BB | Cesárea | Tratamiento conservadorDavidb 6 meses después |
| 32 | RCA | No | 3.er trimestre (34 semanas) | 39/21,1 → 45/24,329/15,621/11,317/9,2 | BB | Cesárea | David electivo 4 meses después |
| 42 | RCA | No | 3.er trimestre (34 semanas) | 42/22,1 → 47/24,728/15,724/12,619/10 | BB | Cesárea | David electivo 3 meses después |
BB: bloqueador beta; DAo: disección aórtica aguda; RCA: rápido crecimiento aórtico.
Ninguna paciente tenía cirugía aórtica previa y únicamente 1 paciente que sufrió una disección tipo A tenía antecedentes de disección aórtica tipo B.
El diámetro medio de la raíz aórtica tras la gestación fue de 37,2±6,6mm, lo que evidencia un ligero incremento del diámetro aórtico medio posgestacional de 0,7±0,16mm.
Entre todas las variables clínicas preoperatorias analizadas, se evidenció una mayor tendencia a los eventos aórticos con diámetros aórticos pregestacionales ≥ 40mm y diámetros ajustados por superficie corporal ≥ 25 mm/m2 (p=0,058 y p=0,067 respectivamente).
SeguimientoEl seguimiento clínico y ecocardiográfico fue del 100%, con una media de 8,1±2,6 años (mediana, 8,6 años).
Se intervino a 18 pacientes de forma electiva (17 pacientes de sustitución de raíz aórtica con conservación de la válvula y 1 paciente de sustitución de aorta descendente por una disección aórtica tipo B crónica). El diámetro medio de la raíz aórtica en estas pacientes fue 47,7±3,8mm.
Durante el seguimiento, 2 pacientes fallecieron (una paciente de 55 años con antecedentes de sustitución valvular mitral electiva falleció 9 años después del embarazo por un accidente cerebrovascular y una paciente de 53 años intervenida de sustitución valvular mitral y raíz aórtica por disección aórtica aguda tipo A falleció 10 años después del embarazo por un accidente cerebrovascular).
Tres pacientes presentaron DAo tipo A y 2, DAo tipo B.
Comparadas con las mujeres no embarazadas, se evidenció que las embarazadas eran significativamente más jóvenes y tenían en mayor porcentaje un tratamiento médico específico y cirugía aórtica electiva (tabla 4).
Análisis univariante, embarazadas frente a no embarazadas
| Embarazadas (n=89) | No embarazadas (n=234) | p | |
|---|---|---|---|
| Edad (años) | 28,4±12,5 | 37,2±14,5 | 0,04 |
| Superficie corporal (m2) | 1,8±0,4 | 1,7±0,4 | 0,95 |
| Tratamiento previo, n (%) | 47 (53,1) | 107 (45,7) | 0,06 |
| Diámetros de senos de Valsalva (mm) | 36,5±6,1 | 36,3±6,9 | 0,97 |
| Disección aórtica, n (%) | 8 (8,9) | 16 (6,8) | 0,08 |
| Cirugía aórtica electiva, n (%) | 18 (20,2) | 36 (14,9) | 0,05 |
| Mortalidad durante el seguimiento | 2 (2,2) | 6 (2,5) | 0,45 |
Al analizar específicamente la variable combinada (eventos aórticos, cirugía aórtica electiva y muerte) entre el subgrupo de mujeres sin eventos aórticos durante el embarazo y las no embarazadas, no se encontraron diferencias significativas entre unas y otras (el 29,8 y el 24,8% respectivamente; p=0,42).
La supervivencia a 1, 5 y 10 años fue del 100, el 99,1±0,9 y el 96,3%±2,9% de las mujeres embarazadas y el 99,5±0,5, el 97,4±1,2 y el 96,8%±1,3% de las no embarazadas (figura 1).
La fracción libre de eventos aórticos combinados (disección aórtica y cirugía electiva) a 1, 5 y 10 años fue del 85,5±4, el 77,3±4,8 y el 77,3%±4,8% de las mujeres embarazadas y el 97,9±1, el 89,5±2,2 y el 84,8%±2,7% de las no embarazadas (figura 2).
DISCUSIÓN
Este es el primer estudio español y una de las series publicadas con más casuística que analiza el riesgo de eventos aórticos en el periparto de mujeres con SM seguidas en unidades de Marfan y aplica las actuales recomendaciones de prevención y tratamiento24.
Actualmente, la experiencia publicada sobre el riesgo de eventos aórticos durante el embarazo en el SM es escasa y en su mayoría basada en mujeres sin seguimiento pregestacional en unidades específicas. Además, en casi la totalidad de las series se analiza exclusivamente el riesgo de DAo, sin aportar otros eventos aórticos de relevancia clínica como el crecimiento aórtico durante el embarazo11,13,23,25.
En nuestro estudio se observó una incidencia de eventos aórticos totales durante el embarazo del 3,7% (2 DAo tipo A, 1 DAo tipo B y 2 RCA), y específicamente la incidencia de DAo fue del 2,2%. Esta incidencia es menor que la observada en la mayoría de los estudios previos (1,9-7,9%)11–13,23,25. Estas diferencias se podrían explicar por el estrecho seguimiento de estos pacientes en unidades específicas, con una mayor administración de bloqueadores beta periparto, que en nuestra serie fue del 82%. En consonancia, Cauldwell et al.25, en un estudio multicéntrico realizado en Reino Unido, presentan una incidencia de DAo del 1,9% en 151 mujeres con SM embarazadas, de las que el 64,2% recibió tratamiento con bloqueadores beta. Sin embargo, Lind et al.26 indican 5 DAo en 44 mujeres sin tratamiento con bloqueadores beta (147 embarazos), y en el registro GenTAC13, la incidencia de eventos aórticos fue del 4,4% con menos del 50% de las pacientes en tratamiento con bloqueadores beta periparto.
Se observó un crecimiento medio del diámetro aórtico de 0,7mm, más relevante en el tercer trimestre y el posparto. Renard et al.27 también observaron que el mayor incremento de los diámetros aórticos se producía en el periodo posparto, y luego se estabilizaba. Este hecho pone de manifiesto la importancia de extender la monitorización de estas pacientes durante el periodo periparto.
La reducida incidencia de eventos aórticos imposibilitó la determinación de predictores de riesgo, y únicamente se evidenció una tendencia a mayor riesgo con diámetros aórticos pregestacionales> 40mm. La proporción de pacientes con diámetros aórticos ≥ 40 y <40mm que sufrieron eventos aórticos fue del 18,7 frente al 2,7% (odds ratio [OR]=3,32; p=0,058).
En el registro multicéntrico inglés25, los 5 casos de DAo se produjeron con diámetros aórticos <45mm. Kim et al.11, en una revisión retrospectiva en 852 mujeres con SM (1.112 embarazos), observaron 88 DAo, y el 63% de ellas tenían diámetros aórticos ≥ 40mm.
Estos hallazgos están en concordancia con la guía americana18, que recomienda la cirugía profiláctica previa al embarazo en SM con diámetros aórticos> 40mm, en contraposición con la guía europea vigente, que mantiene la recomendación con diámetros aórticos> 45mm17.
Es importante destacar que, incluso en pacientes con raíz aórtica no dilatada o cirugía de raíz aórtica previa al embarazo, persiste el riesgo de DAo. Cauldwell et al.25 observaron una incidencia de DAo tipo B del 3,4% en mujeres con SM embarazadas que se habían sometido una cirugía previa de la raíz aórtica. Por ello, se debería realizar una angiorresonancia magnética o tomografía computarizada pregestacional para valorar toda la aorta de estas pacientes.
La mayoría de los partos fueron vía vaginal (62%), pero la vía del parto no es un factor de riesgo de eventos aórticos. Otros autores también comunican que la vía vaginal en el parto de mujeres con SM es segura11,23,25,28. Se considera que se debe recurrir a la cesárea según las indicaciones específicas que considere el obstetra y para casos con eventos aórticos previos o diámetros de aorta ≥ 40mm.
Al igual que la mayoría de los estudios publicados, todos los eventos aórticos observados en nuestro estudio ocurrieron durante el tercer trimestre del embarazo y el posparto, en correlación con la fisiología del embarazo, donde el incremento de las demandas cardiovasculares presentan un pico a las 32 semanas y se mantienen durante los primeros 3 meses del posparto8,29. Habashi et al. han evidenciado una posible asociación de la oxitocina (con un incremento de su concentración en los últimos meses del embarazo que se mantiene durante la lactancia) con el riesgo de eventos aórticos30. Todo ello enfatiza la importancia del seguimiento y la monitorización del embarazo de las pacientes con SM, especialmente en el tercer trimestre y el periodo posparto.
Limitaciones del estudioEste trabajo tiene las limitaciones estadísticas inherentes a un estudio observacional y retrospectivo. No se realizó una monitorización sistemática de las cifras tensionales perigestacionales, lo que imposibilitó determinar una posible asociación en la aparición de eventos aórticos. Sin embargo, gracias al seguimiento en unidades específicas del SM, los datos se recogieron prospectivamente y con un 100% de seguimiento. Pese a ser una de las mayores series publicadas de mujeres con SM embarazadas, la reducida casuística limitó la potencia estadística de los resultados. Por esta razón, el desarrollo de estudios prospectivos y multicéntricos que engloben mayor casuística podría ayudar a evidenciar posibles predictores de riesgo de eventos aórticos durante el embarazo en estas pacientes.
CONCLUSIONESLa gestación condiciona un riesgo incrementado de sufrir eventos aórticos para las mujeres con SM, especialmente en el tercer trimestre y el posparto. La probabilidad de una DAo aumenta cuando los diámetros de la raíz aórtica pregestacionales superan los 40mm, con lo que se puede valorar la cirugía profiláctica en centros de experiencia. Es importante un diagnóstico precoz, un estudio pregestacional de toda la aorta, la administración de bloqueadores beta y un estrecho seguimiento durante el embarazo, especialmente durante el último trimestre y el posparto.
FINANCIACIÓNNo ha habido ningún tipo de financiación para la elaboración de este manuscrito.
CONTRIBUCIÓN DE LOS AUTORESC.E. Martín: concepción, adquisición de datos, diseño, análisis y redacción del manuscrito. A. Evangelista y G. Teixidó: adquisición de datos y revisión del contenido del manuscrito. S. Villar, S. Serrano-Fiz, V. Ospina, S. Mingo, V. Moñivas, D. Martínez y J. Villarreal: revisión del contenido intelectual del manuscrito. A. Forteza: concepción, interpretación y revisión del contenido intelectual del manuscrito.
CONFLICTO DE INTERESESNo existen conflictos de intereses.
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Aunque el riesgo de complicaciones aórticas en el SM se incrementa durante el embarazo, la experiencia clínica actual está limitada a series de casos, estudios observacionales y revisiones. Además, más del 50% de los diagnósticos de SM en estos estudios se realizaron durante o después del embarazo, y no pudieron aprovechar las actuales recomendaciones de prevención y tratamiento médico en unidades específicas.
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Este es el primer estudio español y una de las series publicadas con más casuística que analiza el riesgo de eventos aórticos (disección aórtica aguda y rápido crecimiento aórtico) en el periparto de mujeres con SM seguidas en unidades de Marfan. Aunque la incidencia de disección aórtica aguda observada fue relativamente baja (2,2%), dicho riesgo tiende a incrementarse con diámetros de la raíz aórtica pregestacionales> 40mm. Es importante un diagnóstico precoz, un estudio pregestacional de toda la aorta, la administración de bloqueadores beta y un estrecho seguimiento durante el embarazo, especialmente durante el último trimestre y el posparto.