Durante las últimas dos décadas ha surgido numerosa información que avala la teoría de que la producción de oxidantes y radicales de oxígeno en el corazón postisquémico se eleva considerablemente por diversos mecanismos que interactúan entre las células cardiacas y las endoteliales1. La teoría más aceptada es la que involucra al daño oxidativo con la producción de radicales de oxígeno2.
La cirugía cardiaca y, en concreto, la circulación extracorpórea (CEC) constituyen un escenario ideal para el estudio del daño por isquemia-reperfusión, al ser procesos reproducibles, con isquemia larga y reperfusión controlada3,4. El objetivo del estudio es analizar la evolución que tienen los parámetros de estrés oxidativo y peroxidación lipídica en pacientes pediátricos operados de cirugía cardiovascular, ya que aportaría más luz al manejo de la isquemia-reperfusión en futuras cirugías.
Se incluyó a pacientes menores de 15 años intervenidos de cardiopatía congénita mediante CEC. Se determinaron malondialdehído (MDA), glutatión total (GST), reducido (GSH) y oxidado (GSSG), expresados en nmol/mg de proteína. Se realizaron analíticas en el preoperatorio (PRE), el postoperatorio inmediato (PO1) y el postoperatorio tardío (PO2), tras 18-20 h. Para correlacionar el estrés oxidativo con los tiempos quirúrgicos, se calcularon nuevas variables que representaran los porcentajes de cambio de las variables de estrés oxidativo entre los tiempos PRE y PO1 (_p1), PO1 y PO2 (_p2) y PRE y PO2 (_p3).
Se incluyó a 30 niños (19 niñas [63,3%]), con una mediana [intervalo intercuartílico] de edad de 4,1 [2,7-8,0] años: 11 cierres de comunicaciones interauriculares, 2 cirugías de estenosis pulmonar, 3 correcciones completas de tetralogía de Fallot, 3 correcciones de canales auriculoventriculares, 6 cierres de comunicación interventricular, 2 cirugías de estenosis aórtica, 2 correcciones de corazón univentricular (una mediante técnica de Glenn y otra mediante Fontan) y 1 corrección anatómica de transposición de grandes arterias. El tiempo total de CEC fue una mediana de 79 [52,5-125,5] min, ligeramente menor que en otras series5, y el tiempo de pinzamiento aórtico, 38,5 [22-59] min.
En la tabla 1 se aprecia que la producción de MDA está significativamente aumentada y los diferentes glutationes están significativamente disminuidos en cada tiempo postoperatorio respecto al basal. Para comparar los valores analíticos correspondientes a sistemas antioxidante (glutationes) y de peroxidación lipídica (MDA), se aplicó la prueba no paramétrica de Friedman y se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas (p<0,001). Tras comparaciones múltiples, MDA y GST difieren significativamente (p<0,016) entre sí en los 3 momentos tras utilizar la prueba de Wilcoxon aplicando la corrección de Bonferroni para controlar la tasa de error.
Valores (nmol/mg proteína) de parámetros de defensa antioxidante y de peroxidación lipídica
| Tiempos de extracción | GST | GSSG | GSH | MDA |
|---|---|---|---|---|
| 1 | 3,56±0,77 | 0,33±0,30 | 3,23±0,78 | 0,15±0,04 |
| 2 | 2,56±0,71 | 0,23±0,19 | 2,32±0,69 | 0,21±0,09 |
| 3 | 3,25±0,66 | 0,27±0,18 | 2,99±0,71 | 0,18±0,06 |
| Prueba de Friedman, p<0,001. | ||||
| MDA2-MDA1 | MDA2-MDA3 | MDA1-MDA3 | GST2-GST1 | GST3-GST2 | GST1-GST3 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Z | –3,713 | –3,157 | –3,096 | –4,618 | –4,371 | –2,808 |
| p | 0,0001* | 0,002* | 0,002* | 0,0001* | 0,0001* | 0,05 |
GSH: glutatión reducido; GSSG: glutatión oxidado; GST: glutatión total; MDA: malondialdehído.
El tiempo de CEC tiene cierta correlación significativa con alguna de las variables de estrés oxidativo (tabla 2). La presión arterial de O2 basal del paciente (para así discernir si influye la cianosis de la enfermedad cardiaca) no se correlaciona con cambios en los resultados de estrés oxidativo o de peroxidación lipídica.
Estadísticos de correlación de tiempos de circulación extracorpórea y pinzamiento con variables de defensa antioxidante y peroxidación lipídica (R de Pearson y significación estadística)
| Tiempo de CEC | Tiempo de pinzamiento | |
|---|---|---|
| GST_p1 | ||
| R | –0,398* | –0,389* |
| p | 0,036 | 0,041 |
| GST_p2 | ||
| R | 0,048 | 0,011 |
| p | 0,808 | 0,955 |
| GST_p3 | ||
| R | –0,464* | –0,427* |
| p | 0,013 | 0,023 |
| GSSG_p1 | ||
| R | 0,287 | 0,130 |
| p | 0,138 | 0,510 |
| GSSG_p2 | ||
| R | –0,079 | 0,001 |
| p | 0,688 | 0,995 |
| GSSG_p3 | ||
| R | –0,071 | –0,011 |
| p | 0,720 | 0,955 |
| MDA_p1 | ||
| R | –0,218 | –0,114 |
| p | 0,265 | 0,565 |
| MDA_p2 | ||
| R | 0,000 | –0,037 |
| p | 1,000 | 0,852 |
| MDA_p3 | ||
| R | –0,159 | –0,104 |
| p | 0,418 | 0,599 |
CEC: circulación extracorpórea; GSSG: glutatión oxidado; GST: glutatión total; MDA: malondialdehído.
El conocimiento sobre estrés oxidativo y cirugía cardiaca hasta la fecha se ha asentado principalmente en modelos animales. No se conoce con exactitud cuáles son los sistemas enzimáticos redox que más influyen en la respuesta inflamatoria sistémica. En el modelo de CEC infantil de este trabajo, se aprecia la génesis de estrés oxidativo y de peroxidación lipídica, que es máximo tras el pinzamiento aórtico y mejora tras las primeras 24 h, y que no llega a valores normales tras 24 h, con diferencias significativas entre PRE y PO2. Los radicales de oxígeno son metabolitos altamente tóxicos que causan peroxidación lipídica y daño de las membranas celulares, lo que a su vez conduce a fuga capilar e inducción de moléculas de adhesión en shock. Este proceso puede activar los macrófagos en el hígado y causar la síntesis de mediadores proinflamatorios tales como factor de necrosis tumoral alfa e interleucina en estado de shock6. La peroxidación lipídica es una causa importante de daño oxidativo de membranas celulares y muerte celular. El MDA es un buen indicador de la lesión oxidativa y producto final de la peroxidación lipídica. El glutatión es crucial en la defensa celular contra el daño oxidativo.
Además de su actividad antioxidante, el GST tiene funciones importantes en transporte de aminoácidos por membranas, síntesis y degradación de proteínas, regulación génica y regulación redox celular. La movilización de GST se ha demostrado aumentada en los animales sépticos, con incremento de su utilización, de manera análoga a lo que se puede ver en nuestro modelo de CEC. Por lo tanto, la posibilidad de alterar su disponibilidad es algo muy atractivo, pero aún se carece de ensayos con criterios de valoración clínicamente relevantes.
Se realizó un análisis multivariable (tiempos de CEC y de pinzamiento y edad) mediante regresiones lineales para identificar los verdaderos factores que influyen en los indicadores analíticos de estrés oxidativo y peroxidación lipídica. La duración más larga de la CEC se correlaciona con mayor deficiencia de glutatión tras 18-20 h, lo cual se aprecia también en cuanto se valora la variable de porcentaje de incremento de glutatión entre PRE y PO2.
Una de las limitaciones del estudio es que la muestra recogida es pequeña, debido a la naturaleza de la cirugía estudiada.
Investigar el estrés oxidativo en cirugía cardiaca ofrece una oportunidad única de lograr observaciones en condiciones clínicas relevantes, hasta ahora derivadas de modelos experimentales, y tendría implicaciones terapéuticas importantes, porque prevenir este fenómeno podría mejorar la protección miocárdica y el postoperatorio.