Palabras clave
La rilmenidina es un nuevo medicamento antihipertensivo que ejerce su acción a través de un efecto simpaticolítico en el centro vasomotor localizado en el bulbo raquídeo1,2. En estudios experimentales se ha demostrado que la administración de rilmenidina por vía oral o intravenosa a ratones hipertensos reduce el tono simpático, la frecuencia cardíaca y la presión arterial3,4. El efecto simpaticolítico de la rilmenidina se induce por la activación de los receptores de la imidazolina5.
La variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) es un método diagnóstico no invasivo que ha sido utilizado para efectuar una estratificación del riesgo en pacientes con enfermedades cardíacas y extracardíacas. Se han estudiado los efectos del sistema nervioso autónomo cardíaco en la VFC en pacientes con disfunción ventricular, diabetes mellitus y antecedentes de infarto de miocardio6-9. El riesgo se estimó mediante el análisis de los parámetros de dominio de frecuencia y tiempo de la VFC en registros a corto plazo (5 min). Hay diferentes situaciones, como la postura en bipedestación, el ejercicio físico y el estrés mental, que inducen una estimulación simpática y, en consecuencia, modifican los parámetros de la frecuencia cardíaca y de la VFC. Los efectos crónicos de la rilmenidina en la VFC se han estudiado previamente en pacientes con hipertensión10, pero hasta el momento el efecto agudo de la rilmenidina en la VFC es desconocido. Por ello, el objetivo de este estudio es analizar los efectos de la rilmenidina en las funciones del sistema autónomo cardíaco en reposo y durante la realización de un ejercicio leve en voluntarios sanos.
SUJETOS Y MÉTODO
Sujetos
Se incluyó en el estudio a 20 voluntarios sanos (edad media, 26 ± 3 años). Se excluyó del estudio a los posibles participantes en los que se demostró enfermedad coronaria, enfermedades respiratorias, trastornos neurológicos o enfermedades sistémicas, así como cualquier otro trastorno que pudiera influir en la función del sistema nervioso autónomo. Todas las personas que participaron finalmente en el estudio tenían una exploración física, un electrocardiograma de 12 derivaciones en reposo y una prueba de esfuerzo normales. También fueron normales los resultados obtenidos en las pruebas bioquímicas y hematológicas, incluidos la glucemia, el nitrógeno ureico plasmático, los electrolitos séricos y los valores de hemoglobina. Todos los participantes dieron su consentimiento informado para el estudio, cuyo protocolo fue aprobado por el comité de ética de nuestro hospital (Facultad de Medicina, Afyon Kocatepe University, Afyon, Turquía).
Diseño del estudio
Los pacientes fueron evaluados mediante un diseño de grupos cruzados con asignación aleatoria, doble ciego y control con placebo, con 2 sesiones experimentales idénticas separadas por un intervalo de al menos 5 días. La vida media de eliminación de la rilmenidina es de aproximadamente 8 h en las personas sanas11, de manera que 5 períodos de vida media de este fármaco representan aproximadamente 40 h. Los participantes tomaron los fármacos en 2 partes con un intervalo de 5 días entre ellas, equivalente a 15 períodos de vida media en el metabolismo de la rilmenidina. Posteriormente, fueron evaluados por la mañana, después de dormir al menos 8 h y haber tomado un desayuno con bebidas sin cafeína. Todos los parámetros de la VFC se registraron en una habitación en penumbra y con una temperatura agradable (22-24 °C). Los análisis de los parámetros de frecuencia y tiempo de la VFC se calcularon a partir de registros obtenidos a corto plazo (5 min). Tras un período de adaptación de al menos 15 min en reposo y decúbito supino, se registró el electrocardiograma tanto en decúbito supino como durante la realización de ejercicio de handgrip en sedestación durante 5 min. Los participantes realizaron un ejercicio isométrico de handgrip a un 25% de su capacidad voluntaria máxima predeterminada, en un ciclo de contracción de 45 s y reposo de 15 s/min, mediante el uso del dinamómetro hidráulico de mano Jamar (Sammons Preston, Canadá). Los datos basales se obtuvieron antes de la administración de los fármacos (fase prefármaco) y después los participantes recibieron una dosis oral única de 1 mg de rilmenidina o bien placebo con 200 ml de agua. La administración de los fármacos de prueba se realizó de manera aleatoria y con control ciego por parte de los participantes. Dos horas después de la administración del fármaco (fase posfármaco), los sujetos volvieron a realizar los mismos ejercicios ya mencionados. Se obtuvieron determinaciones de la presión arterial en el brazo izquierdo, apoyado a nivel del corazón, por parte de un médico con experiencia en el uso del esfigmomanómetro.
Análisis de la VFC
Los datos del electrocardiograma fueron digitalizados mediante un sistema de conversión analógico-digital (PC-ECG 1200, Norav Medical Ltd, Israel) e introducidos en un ordenador personal. Todos los registros se evaluaron visualmente y se comprobaron manualmente para verificar la clasificación de los latidos. Los latidos anómalos y las áreas de artefacto fueron identificados automática y también manualmente, y luego excluidos. El análisis de los parámetros de tiempo y frecuencia de la VFC se realizó con el programa informático Heart Rate Variability Software (versión 4.2.0, Norav Medical Ltd, Israel). En la evaluación de los parámetros de tiempo, se determinaron el intervalo R-R medio, la desviación estándar del intervalo R-R (DERR) y la media de la raíz cuadrada de las diferencias sucesivas en el intervalo R-R (RCRR). Con respecto a los parámetros de frecuencia, se realizó un análisis de potencia espectral basado en el algoritmo de la transformación rápida de Fourier. Se calcularon 3 componentes de la potencia espectral atendiendo a diferentes amplitudes de banda: frecuencia alta (FA) (0,15-0,4 Hz), frecuencia baja (FB) (0,04-0,15 Hz) y frecuencia muy baja (FMB) (0,03-0,04 Hz). También se calcularon la unidad FB normalizada, la unidad FA normalizada y el cociente FB/FA.
Análisis estadístico
Los datos se presentan como media ± desviación estándar. Se analizaron las variables dependientes al inicio del estudio y tras la administración de placebo o rilmenidina mediante la prueba Wilcoxon Signed Rank, y se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05.
RESULTADOS
Todos los participantes toleraron bien el estudio y no se observaron efectos adversos, como molestias torácicas, palpitaciones, temblor, cefalea o alteraciones del ritmo cardíaco.
La administración de rilmenidina produjo una disminución de las presiones sistólica y diastólica, en comparación con las observadas durante la fase prefármaco tanto en reposo (fase prefármaco, 104 ± 10/67 ± 7 mmHg; fase posfármaco, 98 ± 9/64 ± 8 mmHg; p < 0,05) como durante el ejercicio de handgrip (fase prefármaco, 120 ± 16/83 ± 13 mmHg; fase posfármaco, 113 ± 13/77 ± 9 mmHg; p < 0,05). La administración de placebo no modificó las presiones sistólica o diastólica.
Los valores prefármaco de los parámetros de tiempo y frecuencia en cada grupo no fueron significativamente diferentes en los períodos de reposo y de ejercicio de handgrip. La rilmenidina ocasionó un incremento en los valores del intervalo R-R medios en decúbito supino durante la fase posfármaco, en comparación con la fase prefármaco (fase posfármaco: 929 ms frente a fase prefármaco, 860 ms; p < 0,05). Sin embargo, no hubo diferencias en otros parámetros de tiempo o frecuencia respecto a todas las maniobras que se efectuaron en el grupo de rilmenidina (p > 0,05; tabla 1). La administración de placebo no provocó ninguna modificación en los parámetros de la VFC durante el decúbito supino ni durante el ejercicio de handgrip (p > 0,05; tabla 2).
DISCUSIÓN
La rilmenidina disminuye la presión arterial al activar los receptores adrenérgicos α-2 y los receptores de la imidazolina localizados en el sistema nervioso central12. El efecto antihipertensivo de la rilmenidina sucede cuando se une a los receptores de la imidazolina en la región C113. Además del efecto antihipertensivo de los agonistas del receptor imidazolina (rilmenidina y moxonidina), también se han observado efectos beneficiosos adicionales, como una acción antiarrítmica14. Aunque la rilmenidina ha demostrado producir efectos antiarrítmicos en estudios experimentales, no es un medicamento antiarrítmico aceptado. Los efectos antiarrítmicos de los agonistas del receptor de la imidazolina parecen deberse a la disminución de la actividad simpática o, como consecuencia de la activación del receptor en la región C1, al incremento de la estimulación vagal en esta misma región15.
En estudios con animales de experimentación se ha demostrado que la rilmenidina reduce la presión arterial, la frecuencia cardíaca y los valores de noradrenalina debido a su efecto simpaticolítico. Sin embargo, todavía no se han determinado sus efectos en el sistema nervioso autonómo. La rilmenidina induce efectos simpaticolíticos centrales. Sin embargo, en algunos estudios realizados en ratas modificadas mediante descerebración, se ha demostrado que la rilmenidina también induce un efecto simpaticolítico periférico16,17. Además, algunos autores han señalado que el efecto simpaticolítico de la rilmenidina sucede a través de la activación de los receptores α16,18, mientras que otros sostienen que este efecto se produce por la activación de los receptores de la imidazolina19-21. Incluso en algunos estudios se ha aceptado que el efecto simpaticolítico de la rilmenidina se debe a la activación de ambos tipos de receptor22,23. Otro aspecto controvertido es la localización de los receptores que se unen a la rilmenidina. Sabemos que en el ser humano los receptores de la imidazolina se localizan en la parte anterior y ventrolateral del bulbo raquídeo, mientras que en las ratas espontáneamente hipertensas, la rilmenidina ejerce su efecto mediante su unión a los receptores de la imidazolina localizados en la médula espinal toracolumbar21. Aunque se han realizado varios estudios acerca de los efectos nerviosos autonómicos de la rilmenidina en animales de experimentación, todavía no se conocen sus efectos en el sistema nervioso autónomo del ser humano.
Los principales hallazgos de nuestro estudio son que la administración de 1 mg de rilmenidina por vía oral no modificó los parámetros de la VFC, excepto el intervalo R-R medio, durante el reposo ni durante la realización de maniobras relacionadas con el sistema nervioso autónomo (ejercicio de handgrip) en personas sanas. La administración de rilmenidina sólo incrementó el intervalo R-R medio cuando los participantes permanecían en decúbito supino. Este efecto indica que la rilmenidina sólo aumenta el tono vagal, sin modificar la modulación vagal ni el equilibrio simpático vagal durante el reposo. Sin embargo, la rilmenidina no produjo ningún efecto en el tono vagal durante la realización de ejercicio de handgrip. La razón que puede explicar este hallazgo fue propuesta por Hedman et al24, que señalaron que la disminución de la frecuencia cardíaca (aumento del intervalo R-R medio) no asociada a modificaciones en los indicadores de modulación parasimpática de la VFC (FA y RCRR) puede ser atribuida a un incremento del tono parasimpático. Aunque Goldberger et al25 han señalado que este efecto se observa con niveles saturados y elevados de estimulación aferente parasimpática, nuestros resultados indican que la administración de 1 mg de rilmenidina por vía oral puede ocasionar este efecto con niveles bajos y saturados de estimulación parasimpática.
La ausencia de efectos en los parámetros de tiempo y frecuencia de la VFC tras la administración de una dosis única de rilmenidina durante un ejercicio leve demuestra que este fármaco no influye en el tono ni la modulación simpáticos, ni tampoco en el equilibrio simpático vagal de las personas sanas durante el incremento de la actividad simpática. A pesar de los efectos simpaticolíticos de la rilmenidina ya de mostrados previamente3-5, en nuestro estudio no se pudo demostrar ninguna modificación del equilibrio simpático vagal durante el ejercicio en voluntarios sanos. Estos efectos se pueden explicar por el hecho de que todos los participantes eran sujetos sanos y no mostraban hiperactividad simpática ni hipertensión. Además, la actividad simpaticolítica de la rilmenidina depende de la dosis4, por lo que quizá 1 mg de rilmenidina no fuera una cantidad suficiente para modificar el equilibrio simpático vagal. Así, se podría especular que la administración de dosis mayores de rilmenidina podría modificar el equilibrio simpático vagal en pacientes con aumento de la actividad simpática debido a enfermedades como hipertiroidismo, infarto de miocardio e hipertensión.
Eryonucu et al10 demostraron que los efectos de la administración crónica de rilmenidina no influyen en los parámetros de la VFC en los pacientes con hipertensión. Aunque nuestros participantes presentaban características diferentes, el efecto de la administración de una dosis única de rilmenidina en los parámetros de la VFC fue similar al observado por Eryonucu et al. Los resultados de nuestro estudio confirman los previamente sugeridos por estos autores.
Varios estudios experimentales han señalado los efectos simpaticolíticos de la rilmenidina. En nuestro estudio no se pudo determinar estos efectos. Hay varias posibles razones que podrían explicar la falta de concordancia entre los hallazgos experimentales y clínicos. Es bien sabido que el uso de agentes anestésicos en los estudios experimentales produce un incremento en la actividad simpática basal26. En una situación de aumento de la actividad simpática, los efectos simpaticolíticos de la rilmenidina se hacen más aparentes. Debido a que en los estudios clínicos no se utilizan agentes anestésicos, la actividad simpática sigue siendo normal y la administración de rilmenidina puede no producir efectos simpaticolíticos evidentes en el ser humano. Mientras que en los estudios experimentales el efecto simpaticolítico se ha determinado mediante la reducción de los valores de noradrenalina16,19, en nuestro estudio este efecto se analizó por medio de los parámetros de la VFC. En consecuencia, hay diferencias metodológicas importantes entre los estudios experimentales y las series clínicas. Otra razón podría estar relacionada con las vías de administración del fármaco. En estudios experimentales se ha observado que el efecto obtenido con el uso de la vía intracisternal es superior al conseguido con la vía intravenosa. Mientras que en los estudios experimentales la rilmenidina se ha administrado por vía parenteral, en las series clínicas se ha utilizado la vía oral27. Además, la dosis de rilmenidina utilizada en los estudios experimentales ha sido superior a la de los estudios clínic os.
CONCLUSIONES
La administración de una dosis única de 1 mg de rilmenidina a voluntarios sanos no modifica el equilibrio simpático vagal ni la modulación vagal o simpática durante el ejercicio. Durante el reposo, incrementa el tono vagal sin modificar la modulación vagal. Son necesarios nuevos estudios de investigación para determinar los efectos de diferentes dosis de rilmenidina en las funciones nerviosas autónomas cardíacas en pacientes que sufren enfermedades que cursan con un incremento de la actividad simpática.
AGRADECIMIENTO
Los autores agradecen al especialista en lengua española Oyku Caymaz su ayuda en la traducción al español.
Correspondencia: Dr. E. Onrat.
Assistant Professor of Cardiology. Afyon Kocatepe Universitesi.
Ahmet Necdet Sezer Uygulama ve Arastirma Hastanesi.
Kardiyoloji Anabilim Dali. 03200 Afyon. Turquía.
Correo electrónico: eronrat@aku.edu.tr; drerselonrat@yahoo.com