Anteriormente se demostró que el tratamiento combinado mediante condicionamiento isquémico remoto (CIR) y tratamiento metabólico (glucosa-insulina-potasio [GIK] o exenatida [un mimético de la incretina péptido de tipo glucagón-1]) produce una protección aditiva contra el infarto en corazones de cerdo in situ, debido a diferentes efectos en distintas vías de cardioprotección1. Sin embargo, cualquier posible efecto proarrítmico de este tratamiento limitaría su aplicabilidad clínica. En este trabajo, se analizan los registros electrocardiográficos obtenidos en nuestro estudio previo1, realizado en un modelo porcino in situ de oclusión coronaria transitoria, con objeto de evaluar los efectos de la combinación de CIR con GIK o con exenatida en las arritmias por isquemia-reperfusión ventricular. Los efectos de estas combinaciones de tratamientos en la arritmogenia ventricular no se habían investigado previamente.
De manera resumida, se utilizaron 46 cerdos de granja de raza híbrida (de 25-30 kg), anestesiados mediante administración intravenosa de propofol-lipuro al 1% y fentanilo, y sometidos durante 40 min a oclusión de la arteria coronaria descendente anterior izquierda seguida de reperfusión durante 2 h (7-10 cerdos por grupo), tal y como ya se ha descrito1. Los animales se incluyeron en los siguientes grupos1: control, CIR, GIK, exenatida, CIR+GIK o exenatida+CIR. Se analizaron los registros electrocardiográficos y hemodinámicos para determinar la incidencia de taquicardia ventricular (TV) (≥ 4 extrasístoles consecutivas de origen ventricular; frecuencia cardiaca>100 lpm; intervalos QRS amplios [> 120 ms]), TV sostenida (duración>30 s) y fibrilación ventricular. Se determinó asimismo la expresión de conexina 43 en extractos cardiacos obtenidos 5 min después de la reperfusión de animales adicionales (4 en cada grupo)1. Los resultados se expresan en forma de media±error estándar de la media. Los datos relativos a las arritmias y la inmunoelectrotransferencia (Western blot) se analizaron mediante pruebas de Kruskal-Wallis no paramétricas y ANOVA jerárquico, y mediante análisis de regresión escalonada y ANOVA de una vía respectivamente.
Contrariamente a lo indicado por estudios previos2,3, en nuestro modelo porcino ninguno de los 3 tratamientos individuales evaluados logró modificar la incidencia de arritmias durante la isquemia-reperfusión miocárdica. Sin embargo, el tratamiento combinado con GIK y CIR redujo significativamente la incidencia total de TV durante la reperfusión (figura 1A), así como el número de TV sostenidas durante esta fase (figura 1B). El análisis factorial demostró que el tratamiento combinado (2 tratamientos) era el más eficaz para reducir el número de TV durante la reperfusión (43,30±7,30, 37,27±4,87 y 22,21±4,08 con ninguno, 1 o 2 tratamientos respectivamente; p<0,05). Sin embargo, una importante limitación de este trabajo es el uso de una sola derivación del electrocardiograma para diagnosticar las TV. Esto podría haber inducido confusión con otras entidades como la taquicardia auricular o los ritmos idioventriculares rápidos. Para minimizar este sesgo, se tuvo cuidado en incluir en la definición de TV criterios como la frecuencia cardiaca y la amplitud del intervalo QRS. Al contrario de lo que ocurría con las TV durante la reperfusión, ninguno de los tratamientos evaluados modificó la incidencia de TV durante la fase isquémica ni la incidencia de fibrilación ventricular durante ninguna de las dos fases.
Número total de TV (A) y TV sostenidas (> 30 s) (B) durante la reperfusión de cerdos de los 6 grupos experimentales. CIR: condicionamiento isquémico remoto; Exe: exenatida; GIK: glucosa-insulina-potasio; TV: taquicardia ventricular. *Diferencias significativas frente a los animales de control (p<0,05).
La conexina 43 miocárdica y su fosforilación desempeñan un papel clave en la arritmogenia4. Un aumento en las concentraciones de conexina 43 o en su fosforilación podría inducir una mejoría en la comunicación intercelular y en la propagación del potencial de acción cardiaco, lo cual podría explicar la reducción en la incidencia de TV durante la reperfusión observada con el tratamiento combinado. Sin embargo, la isquemia-reperfusión se asoció con una marcada desfosforilización de la conexina 43 en el área en riesgo a los 5 min de la reperfusión (figura 2), que no se vio modificada por ninguno de los tratamientos utilizados. En cambio, en estudios previos se ha observado que el CIR se asocia a un aumento en la fosforilación de la conexina 43 en el área en riesgo de corazones de rata 2 h después de la reperfusión5. Nuestros datos descartan, pues, que una mejoría en la comunicación intercelular mediada por los canales de conexina 43 pueda participar en la protección observada contra las arritmias ventriculares.
Expresión total de Cx43 y Cx43-NF en las regiones miocárdicas de control y en el área en riesgo después de 5 min de reperfusión. CIR: condicionamiento isquémico remoto; Cx43: conexina 43; Exe: exenatida; GIK: glucosa-insulina-potasio; NF: no fosforilada. *Aumento significativo (p<0,05) del cociente Cx43-NF/Cx43 total, en comparación con la región de control.
Este estudio pone de manifiesto que una combinación de CIR con tratamientos metabólicos carece de efectos proarrítmicos. De hecho, el tratamiento combinado (sobre todo CIR+GIK) tiene un efecto protector contra las arritmias de reperfusión, independientemente de sus acciones sobre la fosforilación de la conexina 43. A este respecto, aunque se han evaluado diversos tratamientos cardioprotectores experimentales en el contexto clínico de pacientes con infarto agudo de miocardio6, son pocos los que han mostrado mejoras en los resultados clínicos. Sobre la base del presente estudio, resulta difícil garantizar la efectividad de estos tratamientos para los pacientes, pero se prevé que el tratamiento combinado aumente las probabilidades de éxito.
FINANCIACIÓNEstudio financiado por el Ministerio de Ciencia de España (RETICS-RIC, RD12/0042/0021) y por el Instituto de Salud Carlos III (PI14/01431).
CONFLICTO DE INTERESESA. Rodríguez-Sinovas ha tenido un contrato Miguel Servet e I. Barba disfruta de una beca Ramón y Cajal.