El rasgo clínico característico de la insuficiencia cardiaca (IC) es una reducción grave de la capacidad funcional que limita las actividades cotidianas de los pacientes y es un determinante crucial del mayor riesgo de resultados adversos1. En pacientes con IC crónica y fracción de eyección reducida (IC-FEr), el sacubitrilo-valsartán redujo el riesgo de muerte cardiovascular o primera hospitalización por IC en un 20% comparado con el enalapril tras un seguimiento medio de 27 meses2. No obstante, no hay pruebas que respalden la función de este tratamiento combinado en la mejora de la capacidad funcional a corto plazo.
El objetivo principal de este trabajo es evaluar los efectos a corto plazo del sacubitrilo-valsartán en la capacidad funcional máxima evaluada a partir del consumo máximo de oxígeno (VO2) de pacientes estables con IC-FEr sintomática. El secundario incluye los cambios en la eficiencia respiratoria durante el ejercicio (cocienteVE/VCO2).
Del 1 de marzo al 1 de julio de 2017 se realizó un estudio prospectivo de una cohorte de pacientes con IC crónica visitados en la unidad de IC de un centro de atención especializada en España. Los criterios de inclusión fueron: a) fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 40%; b) clase funcional ≥ II de la New York Heart Association estable; c) capacidad para realizar una prueba inicial de ejercicio válida, y d) tratamiento previo con un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina o un antagonista del receptor de la angiotensina II.
Para los pacientes aptos, el tratamiento con un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina o un antagonista del receptor de la angiotensina II se sustituyó por sacubitrilo-valsartán. Todos los pacientes dieron el consentimiento informado y el comité ético de investigación aprobó el protocolo según los principios de la Declaración de Helsinki y regulaciones nacionales.
En cada visita (evaluación inicial y a los 30 días de inicio del tratamiento con sacubitrilo-valsartán), se llevó a cabo el registro de información demográfica, antecedentes clínicos, constantes vitales, electrocardiograma de 12 derivaciones, pruebas funcionales cardiopulmonares, calidad de vida (cuestionario Minnesota Living with Heart Failure), pruebas analíticas estándares y tratamientos farmacológicos. Se prescribieron dosis de sacubitrilo-valsartán según las recomendaciones establecidas1. Por protocolo, no se produjeron cambios terapéuticos entre las 2 visitas.
La capacidad funcional máxima se evaluó mediante una prueba cardiopulmonar progresiva limitada por síntomas (CORTEX Metamax 3B), en una bicicleta estática ergométrica, empezando con una carga de trabajo de 10W y aumentando paulatinamente a incrementos de 10W cada 1min. Los datos relativos al intercambio de gases y las variables cardiopulmonares se promediaron cada 10 s. Como VO2 máximo, se consideró el valor más alto de VO2 durante los últimos 20 s del ejercicio. El gradiente VE/VCO2 se determinó midiendo el cociente durante todo el ejercicio.
Las variables continuas se expresan como media ± desviación estándar o mediana [intervalo intercuartílico] según corresponda; las variables discretas, como porcentajes. En un diseño ANCOVA, los cambios en el VO2 máximo se analizaron con un modelo de efectos mixtos para medidas repetidas. El modelo incluyó como covariables las dosis de sacubitrilo-valsartán y el valor inicial del VO2 máximo. Se estableció un valor de p bilateral < 0,05 como criterio para la significación estadística.
Se sometió a cribado de idoneidad a un total de 33 pacientes consecutivos con IC-FEr y al final fueron 16 los incluidos en el estudio (figura 1 del material suplementario). Los principales motivos de falta de idoneidad fueron una presión arterial sistólica inicial < 100mmHg (n = 7), una tasa de filtrado glomerular < 30 ml/min/1,73 m2 (n = 5) e incapacidad ortopédica o neurológica para realizar una prueba de ejercicio cardiopulmonar válida (n = 4).
La mediana [intervalo intercuartílico] de edad fue 72 [61-75] años; el 75% eran varones, el 56,3% había sufrido una cardiopatía isquémica y el 37,5% se hallaba en clase funcional III de la New York Heart Association. Las medias ± desviación estándar de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, el VO2 máximo y el cociente VE/VCO2 fueron del 32 ± 8%, 11,6 ± 2,5 ml/min/kg y 42,9 ± 8,3 respectivamente. Para 10 pacientes (62,5%), la dosis inicial de sacubitrilo-valsartán fue de 24+26mg. Las características basales se muestran en la tabla. Utilizando valores brutos, se constató una mejora de al menos un 10% del VO2 máximo inicial en 5 pacientes (31,3%) y del cociente VE/VCO2 en 4 (25%).
Características iniciales de la población del estudio
| Variables | Pacientes incluidos (n = 16) |
|---|---|
| Demografía, antecedentes clínicos y constantes vitales | |
| Edad (años) | 72 [61-75] |
| Varones | 12 (75) |
| Hipertensión | 12 (75) |
| Diabetes mellitus | 6 [37,5] |
| Dislipemia | 14 [87,5] |
| Cardiopatía isquémica | 9 [56,3] |
| NYHA basal III/IV | 6 [37,5] |
| Fibrilación auricular | 9 [56,3] |
| Presión arterial sistólica (mmHg) | 115 ± 20 |
| Presión arterial diastólica (mmHg) | 64 ± 11 |
| Frecuencia cardiaca (lpm) | 70 ± 13 |
| Pruebas analíticas | |
| Potasio sérico (mEq/l) | 4,3 ± 0,4 |
| Sodio sérico (mEq/l) | 139 ± 3 |
| Creatinina sérica (mg/dl) | 1,28 [0,9-1,72] |
| TFGe (ml/min/1,73 m2) | 52,5 [41,7-75,2] |
| Hemoglobina (g/dl) | 14,3 ± 1,5 |
| NT-proBNP (pg/ml) | 2.055 [792-4.283] |
| Ecocardiografía | |
| DDVI (mm) | 68 [63-74] |
| VAI (ml/m2) | 88 [75-126] |
| FEVI (%) | 32 ± 8 |
| Cociente E/e’ | 13 [11-16] |
| TAPSE | 20 [16-22] |
| Tratamiento | |
| Furosemida | 15 (93,8) |
| Bloqueadores beta | 16 (100) |
| Antagonista de la aldosterona | 13 [81,3] |
| Dosis inicial de sacubitrilo-valsartán 24+26 mg | 10 [62,5] |
| Ejercicio | |
| 6-MWT (m) | 315 [255-391] |
| Calidad de vida | |
| Puntuación MLHF | 29 [15-33] |
| Prueba de esfuerzo cardiopulmonar | |
| VO2 máximo (ml/min/kg) | 11,6 ± 2,5 |
| VE/VCO2 | 42,9 ± 8,3 |
| RER | 1,14 ± 0,13 |
6-MWT: prueba de los 6min de marcha; DDVI: diámetro diastólico del ventrículo izquierdo; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; lpm: latidos por minuto; MLHF: puntuación del cuestionario Minnesota Living with Heart Failure; NT-proBNP: fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral; NYHA: clase funcional de la New York Heart Association; RER: tasa de intercambio respiratorio; TAPSE: desplazamiento sistólico del anillo tricúspide; TFGe: tasa de filtrado glomerular estimada por fórmula MDRD (Modification of Diet in Renal Disease); VAI: volumen auricular izquierdo por el método biplano de Simpson modificado; VE/VCO2: relación entre la ventilación minuto y la tasa de eliminación de CO2; VO2 máximo: consumo máximo de oxígeno.
Los valores expresan n (%), media ± desviación estándar o mediana [intervalo intercuartílico].
Comparado con el valor inicial, el VO2 máximo aumentó considerablemente a los 30 días (+Δ = 0,92; intervalo de confianza del 95%, 0,06-1,77; p = 0,035), lo que corresponde a un aumento del 7,9% a partir del valor inicial (figura A). Asimismo se observó una mejora considerable del cociente VE/VCO2 a los 30 días (–Δ = 3,89; intervalo de confianza del 95%, 6,70-1,07; p = 0,007), que corresponde a una reducción del 9,1%, tal como se muestra en la figura B. Al mismo tiempo, se registró una mejora considerable de otros criterios de gravedad, como la calidad de vida y la fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral (el 32,22 y el 5,29% de reducción respectivamente) (figura 2 del material suplementario). No se detectaron cambios considerables en la tasa de filtrado glomerular (figura 2 del material suplementario).
Efectos del sacubitrilo-valsartán en parámetros de la CPET a los 30 días. A: cambios en el VO2 máximo. B: cambios en el gradiente VE/VCO2. CPET: prueba de esfuerzo cardiopulmonar; VE/VCO2: ventilación minuto/producción dióxido de carbono; VO2 máximo: consumo máximo de oxígeno. Ajustado por los valores basales de ambas exposiciones.
Según nuestro conocimiento, este es el primer estudio que indica que el inicio de sacubitrilo-valsartán, principalmente a dosis bajas, podría llevar a un aumento a corto plazo del VO2 máximo. Curiosamente, este efecto favorable se relacionó con una mejoría considerable de otros criterios de gravedad de la prueba funcional cardiopulmonar, como la eficiencia respiratoria. Aunque los mecanismos por los que el sacubitrilo-valsartán podría mejorar la capacidad funcional precoz en la IC-FEr aún están poco claros, nuestra hipótesis es que la inhibición de la neprilisina por el sacubitrilo amplificaría intensamente los efectos hemodinámicos de los péptidos natriuréticos y otros péptidos vasoactivos3, lo que a corto plazo resultaría en una mejora de la tolerancia al ejercicio.
La principal limitación de este estudio es el reducido tamaño muestral y la falta de grupo de control. No obstante, creemos que estos prometedores hallazgos abren una nueva vía de investigación cuyo objetivo es explorar el mecanismo fisiopatológico por medio del cual el sacubitrilo-valsartán mejora la tolerancia al ejercicio en la IC-FEr. De hecho, actualmente está en marcha un ensayo clínico que evalúa el efecto del sacubitrilo-valsartán en la tolerancia al ejercicio durante 6 meses en pacientes con insuficiencia cardiaca (NEPRIExTol) (NCT03190304).
FINANCIACIÓNEste estudio fue financiado en parte por subvenciones de CIBER CV 16/11/00420, 16/11/00403; FEDER y PIE15/00013.