Palabras clave
*El listado de investigadores del estudio OBELICA se detalla al final del artículo.
INTRODUCCIÓN
La insuficiencia cardiaca es un problema médico de gran relevancia. Datos recientes de un estudio poblacional realizado en España indican que la prevalencia de insuficiencia cardiaca es del 7% en la población mayor de 45 años1. Este problema se agrava con la edad, ya que su pronóstico empeora en pacientes ancianos2,3. En las últimas décadas se han desarrollado fármacos que han mejorado el pronóstico de la insuficiencia cardiaca crónica (ICC), como los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (IECA), antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II), antialdosterónicos y bloqueadores beta. Su utilización ha permitido mejorar el pronóstico de estos pacientes4-6, aunque esta mejora sólo se ha traducido en un ligero efecto favorable en la población general de pacientes con ICC7. Una de las razones de este menor efecto positivo del tratamiento en la población general es su infrautilización en la práctica habitual, problema que parece mayor para los bloqueadores beta8. Hay diversas razones para la infrautilización del tratamiento con bloqueadores beta en pacientes con ICC, entre ellas, la menor información sobre su efecto en pacientes ancianos, ya que la edad de los pacientes incluidos en los clásicos ensayos clínicos con bloqueadores beta está en torno a 61 años9-12. Hasta la publicación del estudio SENIORS no había información específica sobre la utilidad de los bloqueadores beta en pacientes mayores de 70 años13. También es bien conocido que la adecuación del tratamiento farmacológico de la ICC es menos correcta por parte de los médicos de atención primaria y otros especialistas que por los cardiólogos14,15, y esto afecta sobre todo a los bloqueadores beta16. Por ello, hemos pretendido evaluar la eficacia de un programa de formación sobre bloqueadores beta para médicos de atención primaria, en pacientes ancianos con insuficiencia cardiaca.
MÉTODOS
Características generales del estudio. Criterios de inclusión
El estudio tuvo un diseño multicéntrico, aleatorizado, comparativo y abierto, y comparó el efecto conseguido por un programa de formación sobre el uso de bloqueadores beta en pacientes de 70 o más años con ICC entre los médicos de atención primaria seleccionados de forma aleatoria para seguir un programa de formación (grupo intervención) y aquellos que no lo siguieron (grupo control). La variable principal de eficacia fue el porcentaje de pacientes que recibían la dosis óptima del bloqueador beta a los 3 meses de seguimiento, entendiendo ésta como la dosis máxima (10 mg/día para bisoprolol y nebivolol, y 50 mg/día para carvedilol) o la dosis máxima tolerada por el paciente debido a hipotensión o bradicardia sintomáticas. Como objetivos secundarios se evaluaron: a) incidencia de ingresos por causas cardiovasculares; b) dosis máxima alcanzada de bloqueador beta, y c) tolerabilidad del bloqueador beta (efectos secundarios). El estudio fue coordinado y controlado por la Agencia de Investigación de la Sociedad Española de Cardiología, y realizado gracias a una beca no condicionada de Menarini. Se incluyó a pacientes de ambos sexos con edad ≥ 70 años, diagnosticados de insuficiencia cardiaca según los criterios de la Sociedad Europea de Cardiología, con independencia de la fracción de eyección ventricular izquierda. Los criterios de exclusión fueron lo siguientes: pacientes menores de 70 años, contraindicaciones absolutas para la toma de bloqueadores beta (hiperreactividad bronquial, bradicardia significativa, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado), pacientes que ya estuvieran tomando la dosis óptima del bloqueador beta o que, a juicio de su médico, requirieran un seguimiento estrecho en la consulta especializada o en la consulta de insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca debida a valvulopatías significativas, participación en un ensayo clínico o negativa a firmar el consentimiento informado.
Tamaño muestral
Aceptando un error alfa de 0,05, el tamaño muestral calculado (630 pacientes, 315 pacientes en cada grupo) permite una potencia mayor del 85% en un contraste bilateral, para detectar una diferencia ≥ 9% entre ambos grupos en la variable principal de eficacia. Se asume una proporción de uso adecuado de bloqueadores beta del 25% en el grupo de pacientes atendidos por médicos que no recibieron la intervención formativa.
Diseño del estudio
Participaron 53 hospitales con sus centros de salud en toda España (11 en Andalucía, 2 en Asturias, 2 en Baleares, 7 en la Comunidad Valenciana, 4 en Canarias, 3 en Castilla-La Mancha, 4 en Castilla y León, 7 en Cataluña, 2 en Extremadura, 3 en Galicia, 5 en Madrid, y 3 en País Vasco). La selección de los hospitales participantes no fue aleatoria, sino que se incluyeron los centros que aceptaron participar en el estudio entre los 70 invitados inicialmente. La asignación de los médicos de atención primaria en cada centro participante al grupo de formación o al control se hizo de forma aleatoria y ciega por el centro coordinador central. En uno de los grupos se realizó la intervención formativa y en el otro no. La intervención consistió en un programa de formación sobre el uso de bloqueadores beta en la insuficiencia cardiaca. Dicho programa incluyó material formativo escrito, basado en las recomendaciones de las guías sobre insuficiencia cardiaca de la European Society of Cardiology (ESC) y de la American Heart Association (AHA)4,5 y una reunión interactiva del investigador principal de cada centro con los médicos de atención primaria seleccionados, en la que se presentó el material formativo y se discutieron los aspectos prácticos del tratamiento con bloqueadores beta. Cada centro participante incluyó a 14 pacientes: se incluyó, de forma consecutiva, a los primeros 7 pacientes cuyos médicos de atención primaria hubieran recibido el programa de formación y los primeros 7 pacientes de médicos aleatorizados al grupo control. El reclutamiento de los pacientes se llevó a cabo durante un periodo de 6 meses. Se revisó a todos los pacientes a los 3 meses en la consulta de cardiología o de insuficiencia cardiaca. Esta revisión fue efectuada por un médico distinto del que llevó a cabo la evaluación inicial en la visita de inclusión, que no conocía el grupo del paciente. En cada visita se recogieron los datos demográficos, clínicos y de tratamiento (tablas 1-3). En la visita final, a los 3 meses, se recogieron también los eventos ocurridos desde la inclusión.
Análisis estadístico
Para el análisis del objetivo principal se realizó una comparación de porcentajes entre los dos grupos mediante la prueba de la χ2 para las variables cualitativas, y mediante el test de Student para las variables cuantitativas. En un modelo de regresión logística paso a paso se evaluó el efecto de ser atendido por médicos del grupo de intervención o no en la probabilidad de recibir tratamiento con bloqueadores beta adecuado, ajustado por potenciales factores de confusión identificados en el análisis univariable y por las variables de relevancia clínica conocidas. Además de las variables que resultaron significativas en el análisis univariable, se incluyeron en el modelo de regresión logística las siguientes variables: edad, sexo, tiempo de evolución de la insuficiencia cardiaca, ingresos previos por insuficiencia cardiaca, clase funcional, presión arterial sistólica, fracción de eyección, tipo de insuficiencia cardiaca (con función sistólica conservada o deprimida), dosis de IECA, dosis de ARA-II, dosis de bloqueadores beta, tratamiento con digital y tratamiento con antialdosterónicos. Para el análisis de los objetivos secundarios se utilizó la prueba de la t de Student.
Aspectos éticos y legales
El estudio fue aprobado por un comité ético de investigación clínica (Hospital General de Alicante), y cumplió la legislación española sobre ensayos clínicos. Los participantes debieron firmar un consentimiento informado. Se exigió el cumplimiento de la legislación española vigente sobre protección de datos.
RESULTADOS
Características basales de los grupos
Se incluyó en el estudio a 627 pacientes, 318 aleatorizados al grupo de formación y 309 al grupo control. Se perdieron 9 pacientes durante el seguimiento, por lo que el análisis incluye los datos de 619 pacientes (312 en el grupo de formación y 306 en el control). Las características clínicas durante el ingreso inicial y los antecedentes más importantes se muestran en la tabla 1; no hubo diferencias significativas entre ambos grupos. La media de edad de los pacientes de ambos grupos fue de casi 78 años; más del 40% de los pacientes eran mujeres. Hubo una elevada prevalencia de hipertensión arterial y diabetes mellitus, y aproximadamente el 40% de los pacientes en ambos grupos había tenido un infarto de miocardio previo (tabla 1). La fracción de eyección fue del 42 ± 13% en el grupo de formación y el 42 ± 14% en el grupo control. En el 61% de los pacientes del grupo formación y en el 60% del grupo control se trató de una ICC con función sistólica deprimida (fracción de eyección < 45%). La tasa de pacientes en que la fracción de eyección era < 35% fue del 47% en ambos grupos. No hubo diferencias entre ambos grupos durante el ingreso inicial en las concentraciones de péptidos natriuréticos ni en las de hemoglobina o creatinina sérica (tabla 1). Tampoco hubo diferencias entre ambos grupos en el tratamiento farmacológico al alta, como se muestra en la tabla 2, con la excepción de que los pacientes del grupo control recibieron en mayor proporción IECA (el 64 frente a 57%) y en menor proporción ARA-II (el 25 frente al 32%). Sin embargo, el porcentaje de pacientes que recibieron IECA y/o ARA-II fue similar en ambos grupos (88%) (tabla 2).
Evolución del tratamiento farmacológico durante el seguimiento
No hubo diferencias en la visita final a los 3 meses en el porcentaje de pacientes que recibían los distintos fármacos, como se observa en la tabla 2. Tampoco hubo diferencias significativas entre el porcentaje de pacientes que seguían recibiendo cada uno de los fármacos en la visita final a los 3 meses respecto a la visita inicial (tabla 2). Se suspendieron los bloqueadores beta en el 6,8% de los pacientes del grupo de intervención y en el 7,1% de los pacientes del grupo control (p = 0,97, sin significación estadística [NS]). La causa de la suspensión en todos los casos fue la aparición de un efecto secundario severo (hipotensión o bradicardia sintomática), y sin diferencias entre los grupos de intervención y control. La incidencia de efectos secundarios graves fue del 9,8% en el grupo intervención y del 9,5% en el grupo control (p = 0,91, NS). El efecto secundario más frecuente fue la hipotensión sintomática (el 4,7 y el 4,4%, respectivamente). No hubo diferencias entre ambos grupos en el fármaco bloqueador beta utilizado. Las dosis de los 3 fármacos al alta y en la visita final, a los 3 meses de seguimiento, para el total de la serie, se muestran en la figura 1. Puede observarse que en la visita final, las dosis medias de los 3 bloqueadores beta aumentaron de forma significativa respecto a la visita inicial. Cuando se compararon las dosis de los 3 bloqueadores beta a los 3 meses del alta entre ambos grupos de estudio, se observó que la media de las dosis de los 3 fármacos fue significativamente mayor en el grupo de intervención respecto al grupo control: bisoprolol, 5,91 ± 0,84 frente a 4,21 ± 0,76 mg/día (p < 0,01); nebivolol, 5,33 ± 0,81 frente a 4,07 ± 0,68 mg/día (p < 0,01); carvedilol, 30,21 ± 4,26 frente a 23,37 ± 4,12 mg/día (p < 0,001) (fig. 2). Se alcanzó la dosis máxima de bloqueador beta en el 25% de los pacientes del grupo de intervención y en el 19% de los del grupo control (p = 0,098). La dosis máxima y/ máxima tolerada fue alcanzada a los 3 meses del alta por el 48% de los pacientes del grupo de intervención y por el 38% de los del grupo control (p = 0,014).
Fig. 1. Dosis media de bisoprolol, nebivolol y carvedilol en la serie total de pacientes al alta (visita basal) y a los 3 meses (visita final).
Fig. 2. Dosis media de bisoprolol, nebivolol y carvedilol en la vista final en los grupos de formación y control.
Eventos durante el seguimiento
Se observó una reducción del 16% en la incidencia general de eventos cardiovasculares y del 25% en la incidencia de reingresos por insuficiencia cardiaca en el grupo de intervención con respecto al grupo control durante los 3 meses de seguimiento (el 16 frente al 19% para los eventos totales y el 9,2 frente al 12,3% para los ingresos por insuficiencia cardiaca, respectivamente en ambos grupos), aunque estas reducciones no alcanzaron la significación estadística (tabla 3).
Predictores de alcanzar la dosis máxima y/o máxima tolerada de bloqueadores beta
Los pacientes que recibían a los 3 meses del alta la dosis máxima o máxima tolerada de bloqueadores beta tenían, en comparación con el otro grupo, menos antecedentes de hipertensión arterial (el 72 frente al 81%, p = 0,017) y de etiología hipertensiva (el 35 frente al 46%, p = 0,006), más prevalencia de infarto de miocardio antiguo (el 47 frente al 38%, p = 0,036) y de etiología isquémica (el 58 frente al 49%, p = 0,044), menor fracción de eyección (el 41 ± 12% frente al 43 ± 14%, p = 0,045) y mayor péptido natriurético cerebral (BNP) al ingreso (538 ± 304 frente a 363 ± 292 pg/ml, p = 0,042) (tabla 4). No hubo diferencias entre ambos grupos en la proporción de pacientes con fracción de eyección mayor o menor del 45%. En el análisis multivariable, estar en el grupo de intervención fue predictor independiente de recibir la dosis máxima y/o la dosis máxima tolerada del bloqueador beta a los 3 meses del seguimiento (odds ratio [OR] = 2,46; intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,29-4,69; p = 0,0005) (tabla 5). Estar en el grupo de intervención fue el predictor independiente más potente.
DISCUSIÓN
Los bloqueadores beta son los fármacos que más reducen la mortalidad en los pacientes con ICC (en torno al 35%)9-12. Sin embargo, dichas recomendaciones contrastan todavía con el importante porcentaje de pacientes que no reciben bloqueadores beta, o que los reciben en dosis inferiores a las recomendadas. Por ello, las medidas encaminadas a difundir de forma específica la utilidad de los bloqueadores beta, sus pautas de uso, dosis recomendadas y manejo de los distintos problemas que puedan ocasionar pueden tener un efecto muy beneficioso para los pacientes que sufren este problema. En nuestro estudio, la utilización de un programa formativo sencillo sobre el uso de bloqueadores beta en la insuficiencia cardiaca realizado en médicos de atención primaria, seleccionados de forma aleatoria, demuestra que es posible mejorar el manejo de los bloqueadores beta por parte de los médicos de atención primaria en pacientes de 70 o más años dados de alta tras un ingreso por insuficiencia cardiaca. El porcentaje de pacientes que recibían la dosis máxima o la dosis máxima tolerada fue mayor en los pacientes cuyos médicos de atención primaria habían sido asignados al grupo de intervención, en comparación con un grupo control que no recibió el programa formativo. Estar en el grupo de intervención fue el predictor independiente más potente de que el paciente recibiera la dosis óptima del bloqueador beta a los 3 meses del alta (odds ratio = 2,46; IC del 95%, 2,29-4,69; p = 0,0005). Esto se asoció a una reducción del 16% en la incidencia de eventos cardiovasculares totales y del 25% en la de reingresos por insuficiencia cardiaca, a los 3 meses de seguimiento tras el alta, para los pacientes del grupo de intervención, aunque estas reducciones no alcanzaron la significación estadística, probablemente debido a la baja tasa de eventos relacionados con el corto tiempo de seguimiento. Hay que decir que en nuestro estudio sólo se incluyó a los pacientes que no tuvieran ninguna contraindicación previa para el uso de bloqueadores beta o que no los toleraran durante su administración previa al alta, pero esto sólo ocurrió en menos del 10% de todos los pacientes ingresados.
Aunque en los últimos años se han comunicado numerosas experiencias sobre programas de intervención en insuficiencia cardiaca16-20, la mayoría se basan en unidades multidisciplinarias de base hospitalaria, coordinadas por cardiólogos y con personal de enfermería especializada, y hay pocas experiencias, y ya antiguas, sobre estrategias basadas en atención primaria21,22. Recientemente, el programa OPTIMIZE-HF ha demostrado que es posible mejorar el tratamiento, farmacológico y no farmacológico, y el pronóstico de los pacientes con ICC tras un ingreso hospitalario, mediante la adopción de medidas educativas y formativas dirigidas a médicos y personal de enfermería, pero también en un entorno básicamente hospitalario23. En este programa, se constató que la prescripción de bloqueadores beta en las dosis adecuadas conllevó una reducción de las tasas de mortalidad y reingresos por insuficiencia cardiaca24, y que no suspender el tratamiento con bloqueadores beta durante un ingreso por descompensación de la ICC también produjo una menor tasa de complicaciones y mortalidad durante el ingreso y tras el alta25.
Limitaciones
Nuestro estudio tiene algunas limitaciones, la principal, sobre todo a la hora de evaluar el efecto del programa de intervención en la morbimortalidad, es su corto tiempo de seguimiento, 3 meses. Se eligió este plazo debido a que el objetivo primario de nuestro estudio era evaluar la influencia de un programa sencillo y corto de formación sobre el uso de bloqueadores beta en una variable principal consistente en el porcentaje de pacientes que recibían la dosis óptima de bloqueador beta por parte de su médico de atención primaria, y en las guías de práctica clínica se recomienda que la titulación de la dosis de estos fármacos sea de forma paulatina durante un periodo de 3 meses para reducir el riesgo de efectos adversos. Por otra parte, aunque los bloqueadores beta están indicados fundamentalmente en los pacientes con ICC sistólica (fracción de eyección deprimida), la mayor parte de los pacientes con ICC y fracción de eyección conservada también reciben estos fármacos, bien por su efecto bradicardizante o bien para el control de la hipertensión arterial y la cardiopatía isquémica (las dos causas principales de este problema). Además, en el estudio SENIORS, en el que se incluyó también a pacientes con ICC y fracción de eyección conservada, el efecto de los bloqueadores beta fue similar en pacientes con fracción de eyección deprimida o conservada13. Por ello, se decidió no excluir a los pacientes con fracción de eyección conservada, aunque en el programa de formación impartido a los médicos de atención primaria se discutieron en profundidad estos aspectos.
CONCLUSIONES
De los resultados de nuestro estudio, puede concluirse que la utilización de los bloqueadores beta en la ICC puede mejorarse mediante programas sencillos de formación dirigidos a médicos de atención primaria, ya que se consigue obtener dosis óptimas en casi la mitad de los pacientes, y en una proporción significativamente mayor que la del grupo control; esta intervención es el factor predictor más potente de alcanzar la dosis óptima del fármaco. Los bloqueadores beta pueden utilizarse con seguridad en este grupo seleccionado de pacientes ancianos, que no tienen contraindicaciones para su uso, y en los que el tratamiento lo inicia un cardiólogo en el hospital. Aunque debido al corto tiempo de seguimiento no se alcanzó la significación estadística, la incidencia de eventos cardiovasculares y de reingresos por insuficiencia cardiaca se redujo entre un 15 y un 25% a los 3 meses en los pacientes del grupo de intervención. Queda por conocer si estos resultados se mantendrán a largo plazo, lo que exige la realización de otros estudios diseñados a tal fin.
AGRADECIMIENTOS
Los autores desean agradecer el esfuerzo de todos los investigadores participantes, sin cuyo trabajo no hubiera sido posible realizar este estudio. Asimismo, nuestro agradecimiento al personal de la Agencia de Investigación de la Sociedad Española de Cardiología y a Laboratorios Menarini por su desinteresada contribución al proyecto.
INVESTIGADORES PRINCIPALES DEL ESTUDIO OBELICA
Álvarez Auñón, Amparo. Anguita Sánchez, Manuel. Arcos, Enrique de los. Arrarte Esteban, Vicente. Bardají Mayor, Juan Luis. Berrazueta Fernández, José R. Bertomeu Martínez, Vicente. Bierge Valero, David. Bover Freire, Ramón. Cabeza Láinez, Pedro. Castro Fernández, Antonio. Cremer, David. Fernández Lázaro, Luis Antonio. Fuente Galván, Luis de la. Fuertes Alonso, Jorge. García de Andoain, José María. García de la Villa, Bernardo. García González, Juan Pedro. García Quintana, Antonio. Giménez Cervantes, Diego. Gómez Barrado, José Javier. Gómez Belda, Ana B. González Juanatey, Carlos. González Llopis, Francisco. Guevara Zuazo, Justo. Hernández Alfonso, Julio. Hernández Fernández, Isidro. Iglesias Río, Enrique. Lozano Palencia, Teresa. Martín Santana, Antonio. Martínez Dolz, Luis. Matas González. Mayordomo López, Juan. Molina Laborda, Eduardo. Navarro Lostal, Carmen. Núñez Villota, Julio. Ortiz de Murúa, José Antonio. Pabón Osuna, Pedro. Pascual Figal, Domingo. Pastor Torres, Luis. Pérez de Juan, Miguel Ángel. Planas, Francesc. Quintas Ovejero, Laura. Río Ligorit, Alfonso del. Rodríguez García, Miguel Ángel. Rodríguez Padial, Luis. Roig Minguell, Eulalia. Romero Caballero, Dolores. Romero Menor, César. Roure Fernández, Julia. Ruiz-Valdepeñas, Luis. Sánchez Vega, Eugenio. Soto Priore, Adriana.
Full English text available from: www.revespcardiol.org
ABREVIATURAS
ICC: insuficiencia cardiaca crónica.
IECA: inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina.
ARA-II: antagonistas de los receptores de la angiotensina II.
Este trabajo ha sido realizado gracias a una beca no condicionada de Menarini S.A.
Correspondencia: Dr. M. Anguita.
Damasco, 2, 2.o 9. 14004 Córdoba. España.
Correo electrónico: manuelp.anguita.sspa@juntadeandalucia.es
Recibido el 23 de septiembre de 2009.
Aceptado para su publicación el 19 de enero de 2010.