Carta científica Efecto cardioprotector del bloqueador beta de acción ultracorta esmolol en isquemia/reperfusión experimental

Sr. Editor:

Se ha demostrado que la administración intravenosa de metoprolol durante una isquemia prolongada se asocia con menor tamaño del infarto (TI) en modelos animales^1,2 y también en el ensayo clínico METOCARD-CNIC³. La guía de práctica clínica recomienda (IIa A) la administración de bloqueadores beta (BB) por vía intravenosa (i.v.) en el momento de la presentación inicial de los pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST) y estabilidad hemodinámica⁴. Sin embargo, en algunos casos no se prescriben BB i.v. a los pacientes con IAMCEST por temor a la posible aparición de insuficiencia cardiaca aguda. Hay BB que tienen una semivida muy corta, lo que aporta la ventaja teórica de que, tras detener la infusión, sus efectos cronotrópicos e inotrópicos negativos desaparecen en cuestión de minutos. Dado que no todos los BB son capaces de reducir el daño por isquemia/reperfusión², es necesario evaluar la capacidad de cardioprotección de los BB de acción corta en un contexto experimental controlado.

El esmolol es un BB con gran selectividad beta 1, acción ultrarrápida e inicio de acción rápida (60 s), que alcanza una fase de equilibrio estable a los 6 min de la administración en bolo. Estas propiedades farmacológicas hacen que el esmolol sea un candidato idóneo para el contexto del IAMCEST cuando la inestabilidad hemodinámica sea un posible motivo de preocupación. El objetivo de este estudio es evaluar la capacidad cardioprotectora (reducción del tamaño del infarto) de una infusión de esmolol durante una isquemia en curso en un modelo porcino de IAMCEST de cara anterior. Los efectos beneficiosos del esmolol se evaluaron mediante técnicas modernas de resonancia magnética cardiaca (RMC) tomadas en 2 momentos diferentes: 7 y 45 días después de la reperfusión. El objetivo primario del estudio fue el tamaño del infarto indexado el día 7: la extensión del realce tardío de gadolinio normalizado respecto al área en riesgo (AER). El AER se cuantificó mediante una tomografía computarizada cardiaca realizada durante la oclusión índice de la descendente anterior izquierda (DAI) siguiendo una metodología descrita con anterioridad⁵. Los objetivos secundarios principales fueron el tamaño del infarto indexado el día 45 y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en las 2 exploraciones de RMC.

El protocolo experimental fue aprobado por el comité de bienestar animal local y de la Comunidad de Madrid. Los experimentos se llevaron a cabo según lo establecido en la legislación vigente. Antes del experimento de isquemia/reperfusión, se llevó a cabo un estudio de dosis-respuesta en 5 animales para determinar la velocidad de infusión de esmolol más apropiada: la que alcanzaba una reducción de un 10% de la frecuencia cardiaca sin inestabilidad hemodinámica sostenida (250 μg/kg/min).

Se sometió a 15 cerdos macho de raza LargeWhite a oclusión con catéter de la DAI durante 40 min, seguida de reperfusión. Se aleatorizó a los animales a administración de esmolol (n = 8) o a control (infusión del vehículo, n = 7). La infusión se inició (sin bolo) 20 min después de la oclusión de la DAI, y se mantuvo durante un total de 60 min (es decir, se interrumpió 40 min después de la reperfusión). Dado que el objetivo principal del estudio es evaluar las propiedades del esmolol limitantes del infarto, no se modificó la velocidad de infusión durante el protocolo, ni siquiera en los cerdos que presentaron inestabilidad hemodinámica.

Tres animales (2 del grupo de esmolol y 1 del grupo de control) murieron durante la inducción del IAMCEST. Los 2 cerdos del grupo de esmolol murieron como consecuencia de inestabilidad hemodinámica grave causada por la infusión de esmolol, mientras que el cerdo del grupo de control murió a causa de una fibrilación ventricular resistente al tratamiento. Otros 3 animales (2 del grupo de esmolol y 1 del grupo de control) murieron entre la RMC del día 7 y la del día 45.

El AER medida en la tomografía no mostró diferencias entre los grupos (el 36,4% ± 6,1% frente al 33,7% ± 3,6% del ventrículo izquierdo (VI) en los grupos de esmolol y de control respectivamente; p = 0,385) (figura 1A). El tamaño del infarto fue significativamente menor en el grupo de esmolol tanto en la RMC del día 7 (el 64,4% ± 11,8% frente al 84,1% ± 9,4% del AER; p = 0,01) como en la del día 45 (el 52,9% ± 9,1% frente al 71,5% ± 12,7%; p = 0,04) (figura 1B). Los animales del grupo de esmolol mostraron una tendencia no significativa a una FEVI superior tanto en la RMC del día 7 como en la del día 45 (día 7, el 39,7% ± 4,1% frente al 34,0% ± 6,2%; p = 0,091; día 45, el 43,4% ± 6,6% frente al 35,3% ± 11,8%; p = 0,264) (figura 1C). No hubo diferencias en cuanto a la obstrucción microvascular o la extensión del edema.

Figura 1.

A: área en riesgo (porcentaje de la masa del VI) en la exploración por tomografía computarizada durante la oclusión coronaria índice. B: tamaño del infarto indexado (porcentaje del AER con realce tardío de gadolinio) en la RMC a los 7 y a los 45 días. C: FEVI en diferentes momentos. AER: área en riesgo; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; RMC: resonancia magnética cardiaca; VI: ventrículo izquierdo. Las cajas representan mediana [intervalo intercuartílico]; los círculos, datos individuales.

En estas condiciones experimentales, una infusión continua de esmolol iniciada durante la isquemia prolongada se asoció con menor TI y una tendencia a la mejora de la FEVI. La cifra numéricamente superior de muertes debidas a inestabilidad hemodinámica durante el IAMCEST índice puede explicarse por el protocolo experimental, que tenía como objetivo abordar las propiedades del esmolol para limitar el infarto. Se planteó la hipótesis de que, en un contexto clínico, estos efectos adversos no se producirían, ya que la infusión puede reducirse o incluso suspenderse cuando aparecen signos de insuficiencia cardiaca aguda. No se sabe si esta infusión individualizada del esmolol reducirá el tamaño del infarto, pero es muy plausible. La principal limitación de este estudio es la pérdida del 50% de los animales del grupo de esmolol y del 29% de los del grupo de control. Este estudio experimental complementa los estudios clínicos previos que indican que el esmolol puede proteger el corazón durante un IAMCEST⁶. Dado que no todos los BB ejercen efectos limitadores del infarto², los efectos observados con el esmolol no pueden atribuirse a otros BB de acción corta.

En conclusión, este estudio muestra que una infusión de esmolol es capaz de reducir el TI indexado en un modelo experimental del IAMCEST y muestra una tendencia a mejoría de la FEVI. Sin embargo, existen motivos de cautela en cuanto a la seguridad por lo que respecta a la inestabilidad hemodinámica, que se deberá evaluar con mayor detalle.

FINANCIACIÓN

Este estudio fue financiado por una beca de la Sociedad Española de Cardiología Investigación Traslacional 2017. J. Nuche ha recibido una beca predoctoral Jordi Soler Soler de CIBERCV. El CNIC cuenta con el apoyo del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), el Ministerio de Ciencia e Innovación y la Fundación Pro CNIC, y es un centro de excelencia Severo Ochoa.

CONTRIBUCIÓN DE LOS AUTORES

J. Nuche: diseño del protocolo, realización de experimentos, análisis de los datos y redacción de la versión inicial del manuscrito. S. Huertas: realización de experimentos. C. Galán-Arriola: realización de experimentos. Análisis de los datos. P. López-Ayala: realización de experimentos. Revisión crítica del manuscrito. M. Lobo: realización de experimentos. B. Ibáñez: diseño conceptual del estudio. Gestión de la financiación. Revisión crítica del manuscrito.

CONFLICTO DE INTERESES

Ninguno.