Palabras clave
INTRODUCCION
La evolución vertiginosa que están experimentando la biología molecular y la genética humana ha llevado a la identificación de los defectos genéticos responsables de muchas enfermedades. La cardiología ha tardado en incorporar estas técnicas; sin embargo, los avances en cardiología molecular han sido espectaculares: en unos pocos años se han descubierto numerosos genes causantes de enfermedades cardíacas familiares; la terapia cardíaca se ha beneficiado de los medicamentos fabricados mediante la ingeniería genética como rTPA y urokinasa y muchos proyectos con terapia génica están ya en marcha alrededor del mundo, como los estudios para la prevención de la reestenosis después de la angioplastia coronaria o para la corrección de hiperlipemia. En estos próximos años asistiremos a numerosos descubrimientos de los mecanismos básicos en el campo de la hipertrofia del miocito cardíaco, hipertensión, arteriosclerosis, infarto de miocardio y arritmias, por citar algunos. La medicina se beneficiará de todos estos avances con la mejor estratificación de los individuos con diferentes riesgos genéticos y mejores opciones terapéuticas y preventivas. Se está haciendo imprescindible adquirir los conocimientos básicos en biología molecular para una mejor comprensión de este fascinante campo que influirá, sin duda, en la práctica clínica en el futuro.
GENES: UNIDADES DE HERENCIA
Toda la información genética está contenida en la molécula de ADN. Ésta está formada por 4 tipos distintos de nucleótidos, que se repiten hasta un total de 3.000 millones. En esta larga molécula se encuentran las unidades de herencia, denominadas genes. Los genes representan menos de un 10% del ADN total, pero cada uno contiene el material necesario para la síntesis de una proteína, que en último término es la unidad funcional en el cuerpo humano (fig. 1).
El funcionamiento del organismo está basado en la síntesis perfecta de todas las proteínas necesarias. Esta síntesis viene determinada por el orden que sigue la secuencia de nucleótidos en el ADN. Cada grupo de tres nucleótidos de la secuencia codifica un determinado aminoácido. Éste es un proceso en cadena; los primeros tres nucleótidos codifican el primer aminoácido y los tres siguientes el segundo y así consecutivamente hasta el final. La inserción, deleción o el cambio en el orden de los nucleótidos puede producir la síntesis de una proteína diferente o defectuosa. Estas alteraciones se denominan mutaciones (fig. 2).
Que el individuo desarrolle o no una enfermedad a causa de la mutación dependerá de la importancia de la proteína en la función global del cuerpo humano. Por lo tanto, un cambio en uno de los 3.000 millones de nucleótidos puede significar una enfermedad en el individuo. Si la mutación afecta al ADN de una célula germinal o reproductiva, se transmitirá a las siguientes generaciones causando una enfermedad hereditaria.
ENFERMEDADES HEREDITARIAS
Los genes se disponen a lo largo de los cromosomas siguiendo un orden lineal, cada uno en su propia zona o locus específico. En el genoma humano existen unos 70.000 genes que están distribuidos en 23 pares de cromosomas localizados en el núcleo celular (22 autosómicos y 1 par sexual) y un único cromosoma mitocondrial. De cada par de cromosomas, uno es heredado del padre y el otro de la madre, formando un par homólogo. Cada cromosoma homólogo tiene los mismos genes. Así, tenemos dos copias de cada gen, denominadas alelos, uno en cada cromosoma del par. Los cromosomas sexuales determinan el sexo del individuo: dos cromosomas X el sexo femenino y un X y un Y el masculino.
Las enfermedades hereditarias se clasifican en tres grandes categorías:
1. Alteraciones cromosómicas con la deleción o adición de una parte o un cromosoma entero.
2. Enfermedades poligénicas, que son la mayoría, en la que la enfermedad se debe a la interacción de diferentes genes.
3. Enfermedades monogénicas. Éstas son heredadas de acuerdo con las leyes de Mendel. Los patrones de herencia de las enfermedades monogénicas son autosómica dominante, autosómica recesiva, ligada a X y mitocondrial (fig. 3).
a. Enfermedades autosómicas dominantes. Sólo uno de los alelos heredados es defectuoso y el otro es normal. El carácter dominante de la enfermedad significa que con un solo alelo afectado por una mutación ya se puede provocar la enfermedad. Las mutaciones autosómicas dominantes son heredadas por el 50% de los hijos. Cada generación tiene afectados y tanto los varones como las mujeres pueden heredar y transmitir la enfermedad.
b. Enfermedad autosómica recesiva. Requiere que los dos alelos heredados de los padres sean defectuosos para que el hijo herede la enfermedad. Es una forma, por lo tanto, menos común que la autosómica dominante. El 25% de los hijos están afectados y el 50% serán portadores de la enfermedad sin desarrollarla (sólo tendrán uno de los genes defectuosos).
c. Enfermedades ligadas al sexo. Las mujeres son las portadoras en uno de los cromosomas X. Los varones la padecen al heredar dicho cromosoma.
d. Enfermedades mitocondriales. Están siempre transmitidas por la mujer porque el cromosoma mitocondrial es heredado sólo de la madre. Por lo tanto, no se produce transmisión de varón a varón.
COMPRENSION DE LA ENFERMEDAD ADQUIRIDA A TRAVÉS DE LA ENFERMEDAD HEREDITARIA
Muchos centros en el mundo han dedicado sus esfuerzos a la identificación de los genes causantes de las enfermedades hereditarias monogénicas. Con el estudio de la forma familiar de una enfermedad monogénica analizamos una forma pura, en la que sólo una única causa, en este caso un gen, es responsable del desarrollo de la patología. Estas enfermedades son, en general, poco frecuentes en la población, pero las razones para realizar este esfuerzo de identificación son varias (tabla 1).
En primer lugar, la identificación de este gen nos ofrece una importante información, desde la función fisiológica del gen normal hasta la fisiopatología del gen defectuoso y su interacción con las estructuras adyacentes. En segundo lugar, los genes y los mecanismos fisiológicos implicados en la forma familiar también pueden participar en el desarrollo de las formas adquiridas. Finalmente, toda esta información permite dilucidar la base molecular para el desarrollo de mejores métodos diagnósticos y terapéuticos tanto en la forma familiar de la enfermedad como en la adquirida (fig. 4).
Las enfermedades monogénicas cardíacas que han sido mejor estudiadas son las miocardiopatías, sobre todo la hipertrofia, y el síndrome del QT largo. Los avances en los conocimientos de estas dos enfermedades y las correlaciones de la genética con los factores pronósticos y terapéuticos hacen ya imprescindibles los estudios genéticos en los individuos afectados.
ARRITMIAS
Las arritmias cardíacas son una de las mayores causas de mortalidad y morbilidad en la población, especialmente en aquellos pacientes con enfermedad car díaca previa. La muerte súbita suele afectar 400.000 personas al año en los EE.UU., la mayoría por fibrilación ventricular 1 . En un 80% de estos pacientes el episodio está relacionado con enfermedad arterosclerótica coronaria, pero un 5% de los pacientes con muerte súbita no tienen evidencia de anormalidad estructural en el tejido cardíaco, lo que indica el papel de otros factores en la arritmogénesis 2 .
Las arritmias, como todas las enfermedades, resultan de la interacción de factores ambientales y genéticos (fig. 5).
En las últimas décadas se han adquirido conocimientos importantes acerca de los factores arritmogénicos ambientales tanto estructurales como arterosclerosis coronaria y miopatías ventriculares, como de los factores funcionales, sobre todo cambios hemodinámicos y electrolíticos. La participación de los factores genéticos en las arritmias ha sido bien documentada a través de publicaciones de familias con distintos tipos de arritmias 3-5 . Sin embargo, no ha sido hasta esta última década, con la introducción de la biología molecular en la cardiología, que se ha podido averiguar el sustrato genético de algunas de estas arritmias.
Las complicaciones arrítmicas se evitan mientras se produzca una interacción perfecta entre los diferentes factores. Este equilibrio sólo se mantiene en el individuo sin predisposición genética importante mientras el corazón esté sano. Un cambio estructural como la dilatación o la isquemia, o una anormalidad genética previa, pueden ser suficientes para romper este equilibrio con resultados devastadores para el paciente. Los mecanismos básicos que predisponen a las arritmias en los pacientes con y sin enfermedad cardíaca previa no han sido aún bien definidos. La identificación de los genes causantes de la enfermedad familiar pura es, sin duda alguna, uno de los métodos más efectivos para dilucidar esta base patogénica.
Las arritmias familiares pueden clasificarse en dos grandes grupos dependiendo de su asociación con otras enfermedades cardíacas: primaria, en la que la arritmia se presenta de forma aislada y secundaria, en la que la arritmia se debe a una miocardiopatía familiar de base (tabla 2).
ARRITMIAS Y MIOCARDIOPATÍA
Miocardiopatía dilatada
Existen muchas causas de miocardiopatía dilatada: virales, nutricionales, relacionadas con el consumo de alcohol y también por transmisión genética. La prevalencia de miocardiopatía dilatada idiopática se estima en 36,5 por 100.000. Los estudios sistemáticos de los familiares de pacientes con miocardiopatía dilatada indican que al menos un 20% de los casos son hereditarios 6 . Las arritmias que presentan los pacientes con miocardiopatía familiar suelen ser las mismas que en las formas adquiridas, con defectos en la conducción aurículo e intraventricular, arritmias ventriculares y fibrilación auricular. Estos pacientes normalmente desarrollan un deterioro progresivo de la función ventricular y fallecen debido a insuficiencia cardíaca o arritmias. La mortalidad a los 5 años es de un 40 a un 80%. Las arritmias suelen deberse sobre todo al aumento del diámetro ventricular y a los cambios morfológicos 7 .
Base genética
Los patrones de herencia de las formas familiares son varios: a) enfermedad autosómica dominante, de la que se han descrito loci en los cromosomas 1, 9 y 10 9-11 ; b) enfermedad ligada al cromosoma X, en la que se ha descrito el gen de la distrofina como causante de la enfermedad hasta el momento 12 . Las mutaciones en este gen, sin embargo, no son una causa común de miocardiopatía dilatada, y c) enfermedades mitocondriales; estas enfermedades típicamente afectan a otros órganos además del miocardio 13 (tabla 1).
En la actualidad se han descrito dos loci de miocardiopatía dilatada conjuntamente con arritmias primarias sin que una sea la causante de la otra. Estas familias presentan la enfermedad de forma autosómica dominante. En 1994 se encontró el primer locus de miocardiopatía dilatada con bloqueo auriculoventricular en el cromosoma 1 14 . En 1996 se localizó el segundo locus en el cromosoma 3. En este caso la familia sufrió una disfunción del nodo sinusal, desde bradicardia sinusal asintomática a paro cardíaco 15 .
Miocardiopatía hipertrófica
La miocardiopatía hipertrófica es una enfermedad del miocardio caracterizada por hipertrofia ventricular izquierda, aumento de la función sistólica y disminución de la relajación diastólica, sin causa externa que la origine. Las manifestaciones clínicas son diversas. El paciente puede presentarse asintomático o con insuficiencia cardíaca y muerte súbita 16 . Es la causa más frecuente de muerte súbita en los pacientes jóvenes, especialmente en atletas. La mortalidad es mayor en los pacientes jóvenes que en los adultos y, a menudo, la primera manifestación de la enfermedad es precisamente la muerte súbita 17,18 .
Base genética
En 1990 se descubrió el primer gen causante de la enfermedad. Desde entonces se han identificado 5 genes y más de 70 mutaciones con la característica común que todas las proteínas afectadas pertenecen a la estructura sarcomérica del músculo cardíaco. Se han descrito mutaciones en la miosina beta (cromosoma 14) 19 , proteína C ligada a la miosina (cromoso ma 11) 20 , troponina T (cromosoma 1) 21 , tropomiosina (cromosoma 15) 21 y cadenas ligeras de la miosina beta (cromosomas 3 y 12) 22 . Además, se ha localizado una forma de miocardiopatía hipertrófica asociada al síndrome de Wolff-Parkinson-White como arritmia primaria en el cromosoma 7 sin que se haya descubierto aún el gen afectado 23 (tabla 3).
CORRELACIÓN FENOTIPO-GENOTIPO
El fenotipo de la enfermedad es la hipertrofia del ventrículo izquierdo, que afecta especialmente al septo interventricular. Sin embargo, se ha observado que existe una gran variabilidad entre las diferentes familias. Se han intentado correlacionar las diferentes mutaciones con las variaciones en el grado de hipertrofia, muerte súbita, edad de inicio de la enfermedad, etc. Gracias a estas correlaciones se han deducido dos importantes conclusiones a partir de estos estudios.
En primer lugar, las mutaciones tienen un diferente significado pronóstico (fig. 6) 24 .
Las mutaciones de la miosina beta Arg403Gln, Arg453Cys y Arg719Trp son mutaciones malignas asociadas con una alta incidencia de muerte súbita. La media de vida en las familias con estas mutaciones es de alrededor de 30 años. Los pacientes tienen un alto grado de hipertrofia y un 50% de mortalidad. Las mutaciones Leu908Val, Gly256Glu y Val606Met están, en general, asociadas con una baja incidencia de muerte súbita (tabla 4). Las mutaciones en el gen de la troponina suelen estar asociadas con una alta incidencia de muerte súbita y a una escasa hipertrofia ventricular 25 .
En segundo lugar, las mutaciones no predicen el fenotipo completo de las familias. En una misma familia puede haber individuos con mayor grado de hipertrofia y muerte súbita que otros o que familias con la misma mutación. Por lo tanto, en este sentido se asume la intervención de genes modificadores. Uno de los genes que ha recibido mayor atención en los últimos años es el gen que codifica la enzima conversiva de la angiotensina. Este gen tiene dos formas diferentes, una con una inserción de 287 bases de nucleótidos y otras sin la inserción 26 . El genotipo homozigoto para la deleción presenta concentraciones más altas de enzima circulante 27 y es mucho más frecuente en los pacientes con miocardiopatía hipertrófica y sobre todo en las familias con una alta incidencia de muerte súbita 28 . No se ha deducido aún la base biológica del gen y su relación con el riesgo de muerte súbita.
NECESIDAD DE EVALUACIÓN GENÉTICA
Las mutaciones representan diferentes niveles pronósticos que hacen imprescindible su identificación en todos los pacientes. Los parámetros clínicos por sí solos son poco sensibles y específicos como indicadores de muerte súbita. Los únicos que tienen algún valor predictivo de mortalidad son una historia previa o historia familiar de muerte súbita 29 , historia de síncope 29 , taquicardia ventricular sintomática detectada en el Holter, taquicardia ventricular inducida en un estudio electrofisiológico 30 e isquemia miocárdica en los estudios de percusión con talio en pacientes jóvenes 31 (tabla 5). Estos datos clínicos no son suficientes para una buena estratificación del riesgo de muerte súbita.
Un estudio genético es, por lo tanto, clave en las familias con la enfermedad por varias razones (tabla 6): a) existe un 50% de posibilidades de heredar el gen portador de la enfermedad. La identificación de los no portadores significa poder seguir una vida normal sin restricciones, por ejemplo, deportivas, tanto para éstos como para la futura generación; b) las correlaciones clínicas, y entre ellas los resultados ecocardiográficos, son poco sensibles.
Un resultado negativo en la eco no es indicativo de buen pronóstico ni de la ausencia de la enfermedad. Los pacientes con mutaciones en troponina T presentan un alto riesgo de muerte súbita y normalmente no tienen hipertrofia ventricular; c) permite el diagnóstico genético definitivo en aquellos individuos en quienes existen unos factores externos que pueden simular la enfermedad, con importantes repercusiones de prevención en la familia; d) la identificación de todas las mutaciones permitirá desarrollar un mejor test genético de diagnóstico, y e) la identificación de las mutaciones y el papel de éstas en la estructura sarcomérica del músculo cardíaco ofrece una valiosa información de la interacción entre los genes defectuosos y la sobreexposición de genes compensadores que provocan la hipertrofia del tejido. Se cree que la hipertrofia es una compensación a la falta de contractilidad de la proteína anormal. La miosina beta tiene una vida media de 5 días, por lo que es posible imaginar que la supresión de la proteína anormal podrá comportar la regresión de la hipertrofia cardíaca. Los estudios con animales transgénicos ya están evaluando esta posibilidad.
Displasia arritmogénica del ventrículo derecho
Es una alteración del miocardio del ventrículo derecho caracterizada por una sustitución progresiva del tejido cardíaco por tejido adiposo y fibroso. La evolución suele ser de epicardio hacia al endocardio. Es una de las causas de muerte súbita juvenil más importantes, sobre todo en algunas zonas como el norte de Italia. El 80% de los casos son diagnosticados antes de los 40 años de edad. Normalmente los individuos afectados presentan arritmias ventriculares sintomáticas que se inician en el ventrículo derecho 32 .
Base genética
La enfermedad tiene dos patrones distintos de herencia. La forma más común es la autosómica dominante, de la que se han identificado hasta el momento tres loci, dos en el cromosoma 14 33,34 y uno en el cromosoma 1 35 . Se ha descrito un síndrome recesivo que está presente sólo en la isla griega de Naxos, denominado precisamente síndrome Naxos. Este síndrome consta de displasia arritmogénica de ventrículo derecho, keratoderma palmoplantar y un cabello rizado típico. El locus ha sido localizado en el cromosoma 17 36 . No se ha descubierto todavía ningún gen.
ARRITMIAS SIN MIOCARDIOPATIA DE BASE
En estas enfermedades las arritmias aparecen de forma primaria, sin miocardiopatía o alteración estructural de base que las origine. Se han descrito familias con afección en las diferentes zonas del tejido cardíaco de conducción. Sin embargo, sólo unas pocas de estas arritmias se han localizado en unos loci cromosómicos. La razón es la dificultad de encontrar familias con suficientes afectados para unos buenos análisis de ligamiento genético. La alta incidencia de muerte súbita en estas enfermedades no permite la formación de familias extensas. Por lo tanto, en algunas de estas enfermedades la localización del locus será difícil. Este artículo se centrará en las enfermedades arrítmicas en las que se ha localizado ya el cromosoma afectado, con especial hincapié en el síndrome del QT largo congénito, la arritmia en la que se ha avanzado más rápidamente con la introducción de la biología molecular.
Bloqueo de rama familiar
Se han encontrado dos loci en el cromosoma 19 responsables del bloqueo de rama familiar. En 1994, Paul Brink localizó una familia en Suráfrica con 51 individuos afectados con diferentes tipos de bloqueo de rama; 22 tenían bloqueo auriculoventricular total y 25 bloqueo de rama derecha 37 . En 1995 Anne de Meeus describió a una familia libanesa en la cual había más de 400 individuos con 52 afectados con anormalidades de la conducción, especialmente bloqueo de rama derecha 38 . No se ha localizado aún ninguno de los genes causantes de la enfermedad.
Fibrilación auricular
La fibrilación auricular es la arritmia más común observada en la práctica clínica. La prevalencia general del 1% aumenta con la edad hasta un 10% en la población de más de 70 años. La complicación más temida es la embolia cerebral y se considera que un tercio de todas las embolias se deben a fibrilación auricular 39 .
La base molecular de la fibrilación aún no ha sido determinada. Un método usado para esta identificación es localizar el gen causante de una forma familiar de la enfermedad. No se han realizado estudios sistemáticos de familiares de afectados con fibrilación auricular crónica. Por lo tanto, la prevalencia real de la forma familiar, a pesar de ser considerada poco frecuente, es desconocida. En 1996 localizamos cinco familias españolas en las cuales la fibrilación auricular era heredada de forma autosómica dominante. En estas familias hay un total de 31 personas afectadas con fibrilación auricular, con una edad de diagnóstico de 1 a 35 años. Ninguno de los pacientes presentaba anormalidades ecocardiográficas en el momento del diagnóstico y 30 de los pacientes sufren fibrilación crónica; sólo uno continúa en fibrilación paroxística. Mediante análisis de ligamiento genético, se localizó el gen causante de la enfermedad en el cromosoma 10 40 .
Con la identificación de nuevas familias, el análisis genético ha descartado al cromosoma 10 en algunas de ellas como responsable. Por lo tanto, al igual que en muchas otras enfermedades cardíacas, la fibrilación auricular es también una enfermedad heterogénea, causada por más de un gen.
Síndrome del QT largo
El síndrome del QT largo es una enfermedad caracterizada por episodios de síncope desencadenados normalmente por estrés físico o emocional y arritmias ventriculares malignas, específicamente torsades de pointes y fibrilación ventricular y una prolongación del QT en el electrocardiograma 41 .
Clasificación
El síndrome del QT largo está clasificado en dos grandes grupos: QT largo adquirido y QT congénito. Una de las formas más comunes de QT largo adquirido es el iatrogénico. Normalmente resulta de medicaciones antiarrítmicas, antidepresores o fenotiazinas. También puede deberse a alteraciones electrolíticas como hipopotasemia, hipocalcemia e hipomagnasemia, sobre todo si concurre con alguna de estas medicaciones. La enfermedad congénita ha abierto las puertas a la investigación de la fisiología de los canales iónicos. El estudio en las familias ha permitido descubrir genes que están relacionados tanto con el síndrome familiar como con el síndrome adquirido.
Base genética
El síndrome congénito se divide en dos grandes grupos, dependiendo del patrón hereditario de la enfermedad: a) síndrome autosómico recesivo, descrito por Jervell y Lange-Nielsen en 1957 en el que el QT largo está asociado con sordera 42 , y b) síndrome autosómico dominante descrito por Romano 43 y Ward 44 . No presenta sordera. Al ser autosómico dominante es mucho más común que el primero.
Localización cromosómica
Mediante análisis de ligamientos genéticos se encontró, en 1991, el primer locus de la enfermedad congénita autosómica dominante en el cromosoma 11 45 . El análisis inicial demostró linkage con el locus del gen H-ras-1 , hecho que significa que dicho gen se encuentra en la zona afectada. El H-ras-1 codifica una proteína que participa en la modulación de la corriente cardíaca de potasio. Éste era un candidato excelente, pero el análisis de la secuencia del ADN y estudios posteriores demostraron que no era el gen causante de la enfermedad 46 . En las primeras siete familias analizadas se observó linkage con el cromosoma 11 en todas. Sin embargo, en los dos últimos años se han encontrado tres loci más para la enfermedad, en los cromosomas 3, 7 y 4 47,48 . LQT1 (cromosoma 11) y LQT2 (cromosoma 7) son los más frecuentes y LQT4 (cromosoma 4) el menos común (ha sido descrito sólo en una familia) 48 .
IDENTIFICACION DE LOS GENES (tabla 7)
Para la localización de los genes se pueden usar principalmente dos métodos. Uno de los métodos, denominado de «gen candidato», consiste en analizar los genes en el locus cromosómico de interés que pueden ser responsables de la enfermedad. En el caso de LQT se incluyen genes que codifican canales iónicos car díacos y genes que forman parte de la regulación de la actividad simpática del corazón. Este método fue usado con éxito para identificar mutaciones en dos genes HERG en el cromosoma 7 49 y SCN5A en el cromosoma 3 50 , que causan LQT2 y LQT3, respectivamente. El segundo método consiste en analizar la secuencia de nucleótidos de la zona de interés. Este método sólo es posible si el locus es pequeño (2-3 millones de nucleótidos como máximo). Mediante este método se identificó el gen KVLQT1 en el cromosoma 11, cuyas mutaciones son responsables de LQT1 51 .
El gen HERG codifica la subunidad alfa de un canal de potasio. Estos canales de potasio se organizan en forma de tetrámeros 52 . Un solo canal mutado es suficiente para provocar una alteración significativa en el canal de potasio, que se denomina efecto dominante negativo, ya que una alteración en una de las subunidades ya provoca alteraciones en la repolarización. Se han descrito varias mutaciones en el canal HERG y la reducción de actividad en el canal depende de la mutación. La gravedad de cada mutación ha sido demostrada in vitro, pero no existe correlación clínica entre la disfunción del canal dependiendo de la mutación y la gravedad de la enfermedad 53 .
Las mutaciones en la subunidad alfa del canal de sodio SCN5A son la causa de QT largo tipo III. Se han identificado en la actualidad tras mutaciones. Estas alteraciones provocan una disminución en la rapidez de inactivación del canal, lo que causa una corriente continua de sodio hacia el interior celular. Esta mínima corriente es suficiente para alterar el balance iónico durante la fase plateau y prolongar el potencial de acción. Parece que también hay un diferente grado de gravedad in vitro dependiendo de las mutaciones, pero no se ha podido aún correlacionar con la gravedad clínica de los pacientes 54 .
El gen KVLQT1 se localiza en el cromosoma 11 y codifica una proteína con la estructura característica de un canal de potasio. Esta proteína interacciona con la proteína minK para la formación del canal de potasio Iks 55 . Se han descrito mutaciones en este gen que causan el LQT 1. La afectación homozigota de este canal de potasio provoca el síndrome recesivo (Jerwell y Lange-Nielsen) con la característica sordera de los individuos que han heredado los dos alelos afectados 56 .
Los defectos en KVLQT1, HERG y SCN5A probablemente representan el 90% de los casos identificados de LQT. Es razonable pensar que defectos en otros genes codificadores de canales iónicos cardíacos serán también causa de síndromes de QT largo en otros loci.
CORRELACION GENOTIPO-FENOTIPO
Con la identificación de los diferentes genes y grados de gravedad de la enfermedad se han postulado varias hipótesis de correlación de los datos clínicos con los genéticos para intentar definir mejor los factores pronósticos de la enfermedad.
Moss investigó en 1995 la relación entre los diferentes genes afectados y el patrón de repolarización 57 . Los pacientes con mutaciones SCN5A (LQT3) tenían una onda T de aparición tardía y alta amplitud, significativamente diferente de la onda T moderadamente tardía y de baja amplitud de los afectados en el cromosoma 7 o LQT2. En el LQT1 la onda T tiene un vase amplia y moderada amplitud. A pesar de una buena correlación, estos datos electrocardiográficos no son completamente predictivos del genotipo debido a los múltiples factores genéticos y adquiridos que influyen en la repolarización ventricular. Por lo tanto, hasta este momento no se ha encontrado aún una correlación clara entre los diferentes genes afectados y las características clínicas de los pacientes, por lo que resulta imprescindible la realización de un análisis genético.
TERAPIA DEFINIDA GENÉTICAMENTE
Desde el descubrimiento de los diferentes canales iónicos causantes de la enfermedad, se están investigando diferentes posibilidades terapéuticas, tanto en los pacientes con el canal de sodio afectado como en los que tienen afectado el de potasio. El canal de sodio (cromosoma 3) en los pacientes con síndrome de QT largo congénito tiene una inactivación más lenta, por lo que se postuló la hipótesis que estos pacientes podrían beneficiarse del tratamiento con bloqueadores de sodio. En este estudio, realizado en 1996, se observó que la mexiletina reducía las anormalidades en la repolarización en los sujetos con afectación del canal de sodio. No se observaron cambios en la repolarización en los individuos con afectación de los canales de potasio ni en los controles 58 .
Los canales de potasio tienen una disminución en su actividad en el síndrome de QT largo congénito. Paradójicamente, el aumento de potasio extracelular dentro de un nivel fisiológico aumenta la corriente de potasio hacia el exterior celular durante la repolarización. Compton et al 59 investigaron los cambios en la repolarización en los individuos con afectación del canal de potasio HERG después de la administración de potasio. Con el aumento de la concentración de po tasio dentro de unos valores fisiológicos observaron mejora en la repolarización en los 7 pacientes con LQT 2 (cromosoma 7).
Ninguno de los dos estudios tenía suficiente poder para detectar una mejora en la mortalidad o morbilidad o para indicar un cambio en las opciones terapéuticas de los afectados de síndrome de QT largo congénito. Sin embargo, no cabe duda de que estos estudios representan un paso importante en la terapia guiada por un test genético. Están ya en marcha estudios con un mayor número de pacientes.
IMPLICACIONES PARA EL SINDROME DEL QT LARGO ADQUIRIDO
Con el descubrimiento de los genes causantes de las formas puras de QT largo congénito, se esperaba poder dilucidar algunas de las formas adquiridas. En estos últimos años, los estudios con fármacos antiarrítmicos han permitido averiguar que algunos de ellos provocan prolongación del QT y torsades de pointes precisamente bloqueando el canal de potasio codificado por HERG , como es el caso de los antiarrítmicos de la clase III, algunos antihistamínicos y ketoconazol.
El hecho que sólo unos pocos segmentos de la población tengan un alto riesgo de presentar síndrome del QT largo adquirido sugiere una predisposición genética hacia una respuesta excesiva a los medicamentos.
A QUIÉN DEBE REALIZARSELE UN TEST GENÉTICO
Los criterios diagnósticos de los pacientes con el síndrome del QT largo adquirido están basados en los rasgos electrocardiográficos, la historia clínica y la historia familiar. Las alteraciones electrocardiográficas no son siempre definitivas. El intervalo QT no es sensible y específico al 100% para el diagnóstico. En un estudio, el 5% de los pacientes afectados por el síndrome genéticamente fueron clasificados como normales y el 15% de los normales fueron clasificados como afectados 60 . Este hecho tiene unas implicaciones importantísimas. Al igual que en la miocardiopatía hipertrófica (tabla 6), tener una enfermedad familiar caracterizada por la muerte súbita a una edad joven no permite que los jóvenes de la familia tengan un estilo de vida normal, con restricciones deportivas y continua dependencia de los médicos. El estigma de esta enfermedad es mucho más acusado en los familiares de pacientes que han sufrido una muerte súbita. Con la detección de la mutación familiar se abre la posibilidad de un diagnóstico definitivo en los familiares mediante el estudio genético. Éste es un diagnóstico imprescindible en la actualidad; en primer lugar, por la identificación del 50% de hijos no afectados, lo que les permite tener una vida completamente normal. En segundo lugar, la identificación de las diferentes mutaciones ha abierto nuevas teorías en la patogenia de la enfermedad que, a corto plazo, podrían representar una importante información diagnóstica y terapéutica.
La detección de las mutaciones en los afectados del síndrome tiene que realizarse a todos los niveles: en las familias con bastantes afectados, a través de técnicas de ligamiento genético y en las familias con pocos afectados y en los casos esporádicos a través del análisis de las mutaciones descubiertas en la actualidad.
RESUMEN
El proyecto Genoma Humano tiene previsto descodificar e identificar todos los genes presentes en el genoma en el año 2005. El enorme esfuerzo de diferentes centros de todo el mundo, junto a los avances de las técnicas de laboratorio e informáticas, hará de este sueño una realidad en estos próximos años. Las implicaciones de este proyecto son enormes en todos los campos de la medicina. La cardiología se verá sin duda alguna beneficiada de la identificación de los genes que influyen en el progreso de la enfermedad coronaria, la hipertensión, la enfermedad miocárdica, el ciclo celular cardíaco y, cómo no, en la arritmogénesis, por citar algunos. Son incalculables los conocimientos que podremos adquirir en la fisiopatología de la enfermedad cardíaca. En los últimos 30 años se ha avanzado mucho en la investigación de la enfermedad isquémica y las nuevas técnicas han logrado que su mortalidad se haya reducido en la sociedad occidental. Sin embargo, en el campo de las arritmias, estudios como el CAST ya han advertido que todavía queda mucho camino por recorrer en el tratamiento farmacológico y las nuevas tecnologías como el desfibrilador implantable son, sin duda alguna, efectivos pero meramente paliativos.
La biología molecular nos ha abierto nuevas líneas de investigación en la cardiología. No hay mejor ejemplo en este momento que el síndrome del QT largo. Se ha avanzado espectacularmente en esta enfermedad en los últimos cinco años y es de esperar que en un futuro no muy lejano, parte de los individuos afectados tengan ya diferentes opciones terapéuticas a las actuales.
Para mejorar el diagnóstico, la prevención y sobre todo el tratamiento de las enfermedades cardíacas es imprescindible definirlas a nivel molecular y celular. Sin duda la identificación y el análisis de los genes causantes de enfermedades nos permitirá usar unas mejores opciones preventivas, diagnósticas y terapéuticas que se traduzcan en una mejora de la calidad de vida de los pacientes.
ADDENDUM
Desde la redacción de este artículo se ha identificado otro gen causante de QT largo congénito, el gen se denomina minK y se halla en el cromosoma 21. Este gen interacciona con KVLQT1 para formar el canal de potasio IKs. Se han descrito mutaciones para la enfermedad autosómica dominante y también la afectación de las dos copias del gen causa la enfermedad autosómica recesiva.
Se ha identificado también el primer gen causante del síndrome de BRD, elevación del ST y muerte súbita. Este síndrome fue descrito en 1992 como un subgrupo de las fibrilaciones ventriculares idiopáticas. Se han descubierto mutaciones en el canal de sodio SCN5A causantes de la enfermedad familiar 61 .