Palabras clave
INTRODUCCIÓN
La anemia crónica (AC) es una complicación frecuente tras el trasplante cardiaco (TC), al igual que tras el trasplante de otros órganos sólidos como riñón, hígado o pulmón1-4. La prevalencia es variable, y se han descrito cifras entre el 01 y el 91,6%5. Esta enorme discrepancia en la literatura puede tener relación con diferencias en los valores de hemoglobina (Hb) para definir anemia, en el tiempo de evolución tras el TC evaluado, en el protocolo de inmunosupresión o en el manejo de la anemia post-TC.
La etiología de la anemia del post-TC no es bien conocida, aunque parece ser multifactorial1,5,6; entre las causas propuestas figuran la inmunosupresión (en especial los fármacos antiproliferativos)7, el sangrado perioperatorio, la reducción en la absorción intestinal de nutrientes (hierro, vitamina B12 y ácido fólico), la insuficiencia renal con déficit en la producción de eritropoyetina8 (como consecuencia del síndrome cardiorrenal de la insuficiencia cardiaca avanzada previa al TC y/o nefrotoxicidad de algunos inmunosupresores, principalmente los inhibidores de la calcineurina9), una respuesta inadecuada a la eritropoyetina endógena, extracciones sanguíneas frecuentes, infecciones virales y el tratamiento con fármacos inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (IECA). Asimismo, el tratamiento crónico con antiagregantes plaquetarios que con frecuencia reciben estos pacientes y, ocasionalmente, con anticoagulantes, en ocasiones puede favorecer la persistencia de la anemia por sangrado oculto.
Según Müller et al6, la concentración de hemoglobina en el primer año tras el TC tiene significado pronóstico a largo plazo, aunque esta observación no ha sido reproducida en otros estudios5.
Finalmente, no hay consenso sobre el tratamiento y la prevención de la anemia post-TC, por lo que el manejo es diferente en cada centro, y por lo general se utilizan medidas extrapoladas de estudios de manejo de la anemia en insuficiencia cardiaca o en insuficiencia renal10,11.
El objetivo de nuestro estudio ha sido mejorar el conocimiento de la AC post-TC, analizar la prevalencia de anemia al alta y a 1, 3, 6, 12, 24, 60 y 120 meses tras el TC, evaluar los factores predisponentes de AC a 1 año del TC y determinar su significado pronóstico a medio y largo plazo.
MÉTODOS
Pacientes
Se trata de una cohorte de pacientes consecutivos con TC, en el Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo de La Coruña, entre enero de 1991 y marzo de 2005 (n = 481). Los pacientes entraron en la cohorte el día del TC, con seguimiento hasta marzo de 2006 o hasta su fallecimiento si éste ocurrió antes.
Las características demográficas se muestran en la tabla 1. Se excluyó a los pacientes menores de 16 años (n = 24).
Hemoglobina
Se recogieron de forma retrospectiva las concentraciones de hemoglobina disponibles en diferentes momentos post-TC: al alta y a 1, 3, 6, 12, 24, 60 y 120 meses tras el TC. Se definió anemia como Hb < 12 g/dl tanto en varones como en mujeres8,11. En el postoperatorio inmediato, los pacientes recibieron transfusión de concentrados de hematíes si presentaban anemia sintomática o Hb < 6 g/dl12,13.
Otros parámetros de laboratorio
La insuficiencia renal crónica (IRC) fue considerada leve si la creatinina sérica estaba entre 1,5 y 2,49 mg/dl; moderada si la creatinina sérica era ≥ 2,5 mg/dl sin necesidad de diálisis ni trasplante renal, y severa si los pacientes requerían diálisis o trasplante renal9.
Protocolo de profilaxis y tratamiento del citomegalovirus
Se realizó profilaxis durante las 4 semanas post-TC, con ganciclovir intravenoso inicialmente y posteriormente con valganciclovir oral. En adelante se realizó monitorización mediante antigenemia de citomegalovirus (CMV) y terapia anticipada según protocolo descrito14.
Inmunosupresión
La inmunosupresión basal se ha ido modificando con el tiempo. Todos los pacientes recibieron terapia de inducción, que de 1991 a 2000 fue con muromonab-CD3 (OKT3) (5 mg/día; media, 4 dosis/paciente). En 2000 se empezó a utilizar basiliximab (2 dosis de 20 mg, días 0 y 4 post-TC) en algunos pacientes y desde 2002, el basiliximab (y ocasionalmente daclizumab) ha reemplazado totalmente al OKT3.
La inmunosupresión basal desde 1991 hasta abril de 1998 se hizo con ciclosporina (CsA), azatioprina (AZA) y prednisona. En 1995 se introdujo el micofenolato mofetilo (MMF) como tratamiento de rescate en sustitución de AZA, y en 1998 éste reemplazó a la AZA en la inmunosupresión basal. En noviembre de 1997 se introdujo el tacrolimus en sustitución de la CsA como tratamiento de rescate o por efectos adversos a la CsA15.
Los episodios de rechazo agudo (biopsia endomiocárdica con grado ≥ 3A o 2R ISHLT16) se trataron con bolos de 250 mg a 1 g de metilprednisolona/día, durante 3 días. Si el rechazo era persistente y/o conlleva deterioro hemodinámico, se utiliza OKT3 y/o timoglobulina. En el rechazo mediado por anticuerpos (humoral), además de bolos de esteroides, se realizaron plasmaféresis seriadas y en ocasiones se administró rituximab.
Otros tratamientos
La profilaxis y el tratamiento de la anemia ferropénica, desde el post-TC inmediato hasta la normalización de la concentración de hemoglobina en sangre, se realizó en todos los pacientes con sulfato ferroso 80 mg y ácido fólico 350 μg (Tardyferon®). En caso de sospecha de mala absorción del hierro oral y una vez descartadas las pérdidas digestivas y las neoplasias, se administró hierro-sacarosa intravenoso (Venofer®) en dosis de carga y mantenimiento. Los pacientes con anemia e IRC moderada con depósitos de hierro normales (hierro, 59-158 μg/dl; ferritina, 30-400 ng/dl; saturación de transferrina, 20%-55%) son tratados con eritropoyetina recombinante humana o darbepoetina alfa (Aranesp®)7.
Además, se trató a los pacientes con protectores gástricos (ranitidina u omeprazol), diuréticos en caso de sobrecarga hídrica, antihipertensivos (IECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II [ARA-II], bloqueadores alfa, antagonistas del calcio), aspirina, calcio, vitamina D y estatinas (pravastatina, atorvastatina, fluvastatina o simvastatina).
Análisis estadístico
Las variables cuantitativas continuas analizadas fueron expresadas con media y desviación típica, y la comparación de grupos fue evaluada con la prueba de la t de Student. Las variables cualitativas se expresaron en porcentajes, y las comparaciones se evaluaron mediante la prueba de la χ2. Los valores de hemoglobina tenían distribución normal. La asociación entre anemia y factores predisponentes a esta afección (edad y sexo del receptor y del donante, inmunosupresión inicial con AZA frente a MMF, diabetes mellitus a 12 meses del TC, incidencia de rechazo leve o moderado del injerto [≥ 3A], tratamiento con IECA o IRC leve o moderada) fue examinada mediante modelos logísticos condicionales. El análisis multivariable de factores relacionados con la supervivencia se llevó a cabo por regresión proporcional de Cox, ajustando por variables clínicamente seleccionadas como edad y sexo del receptor, insuficiencia renal e inmunosupresión con AZA frente a MMF.
Para el análisis se utilizó el paquete estadístico SPSS para Windows, versión 14.0 (SPSS Inc, Chicago, Illinois, Estados Unidos). Se consideró estadísticamente significativos los valores de p < 0,05. El estudio se ha realizado cumpliendo la ley de protección de datos personales y de acuerdo con las recomendaciones internacionales sobre investigación clínica de la Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial.
RESULTADOS
La media de edad de los 457 pacientes incluidos en el estudio en el momento del TC fue de 55 ± 10,7 años, y 383 (83,8%) eran varones. La cardiopatía que motivó el TC fue isquémica en el 42,2%, miocardiopatía dilatada idiopática en el 41,1%, valvular en el 9,8% y de otro tipo en el 6,9% (tabla 1). El 15,3% de los receptores (n = 70) tenían 65 o más años en el momento del TC y el 32,8%, creatinina ≥ 1,5 mg/dl.
El número de valores de Hb incluidos en el análisis fueron: 334 al alta, 339 al mes, 333 a los 3 meses, 326 a los 6 meses, 324 a los 12 meses, 317 a los 24 meses, 215 a los 60 meses y 66 a los 120 meses.
Prevalencia de anemia crónica
La prevalencia de anemia en los primeros meses post-TC fue elevada, del 90,5% al alta hospitalaria y del 75,5% al mes de la cirugía (fig. 1). Durante el primer año tras el TC, la prevalencia de AC disminuyó progresivamente, aunque de forma más significativa en varones que en mujeres, con una diferencia estadísticamente significativa a los 6, 12, 24 y 60 meses (el 33,5 frente al 55,2%; el 24,9 frente al 58,6%; el 25,9 frente al 49,1%, y el 17,8 frente al 47,1%, respectivamente). En el post-TC tardío, la prevalencia de anemia se redujo y fue de un 20-30% en los varones y alrededor del 50% en las mujeres en los 5 años posteriores al TC.
Fig. 1. Promedio de hemoglobina tras el trasplante cardiaco.
Diferencias entre sexos
En la figura 1 se muestra que a partir de los 3 meses tras el TC, los valores de Hb en las mujeres eran inferiores a los de los varones. A partir de los 6 meses post-TC esta diferencia fue estadísticamente significativa.
Factores predisponentes a la anemia a los 12 meses
Los factores de riesgo de AC fueron analizados a 1 año, debido a que, al igual que otros autores, lo consideramos un tiempo suficiente para equilibrar factores de confusión del postoperatorio inmediato del paciente con TC.
Entre los factores asociados con anemia crónica a 1 año, encontramos: IRC leve o moderada (la IRC estaba presente en un 53% de los pacientes con AC frente al 35,4% de los pacientes sin AC; p = 0,03); el sexo femenino (un 34% de mujeres con AC frente a un 10,8% sin AC; p < 0,01); la edad del receptor (el 24% de los pacientes de 65 o más años con AC frente al 13,9% sin AC; p = 0,02) y la inmunosupresión basal con MMF (el 67% de los pacientes con MMF y AC frente al 55,2% sin AC; p = 0,04) (tabla 2).
Las variables recogidas en la tabla 2 fueron incluidas en un análisis de regresión logística para confirmar predictores independientes de AC a los 12 meses del TC. Los predictores independientes identificados fueron: IRC leve o moderada (OR = 2,8; intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,5-5; p = 0,01); el sexo femenino (OR = 6,4; IC del 95%, 3,1-13,2; p ≤ 0,01), y la inmunosupresión basal con MMF respecto a AZA (OR = 2,6; IC del 95%, 1,4-4,8; p = 0,03).
La prevalencia de anemia a 12 meses del TC resultó independiente del sexo del donante, la edad del receptor, la cardiopatía del receptor, la diabetes mellitus a 12 meses del TC, incidencia de rechazo leve o moderado del injerto (≥ 3A), infección por CMV en el primer año del TC y del tratamiento con IECA.
Supervivencia
El tiempo de seguimiento medio de nuestra cohorte fue de 5,2 ± 4 años.
El tiempo de vida medio general fue de 12,3 años; 11,5 años en los pacientes con AC frente a 13 años en aquellos sin AC (diferencia no significativa). La AC a 1 año del TC no se asoció con diferencias en la supervivencia a largo plazo. Las supervivencias de los pacientes con AC frente a la de aquellos sin AC a los 24, 60 y 120 meses post-TC fueron del 93 frente al 94%, el 84 frente al 86% y el 58 frente al 73%, respectivamente (p = 0,66) (fig. 2). El análisis de regresión de Cox no identificó asociación entre ninguno de los factores de riesgo mencionados anteriormente y la supervivencia a medio y largo plazo de los pacientes.
DISCUSIÓN
En nuestra serie de 457 pacientes, la prevalencia general de AC en el primer año tras el TC fue de un 30%. Esta cifra fue mayor en las mujeres (el 58,6% en mujeres frente al 24,9% en varones). La prevalencia fue muy elevada en el primer mes tras el TC (75,5%) y disminuyó gradualmente tras el tratamiento sustitutivo que incluía sulfato ferroso y ácido fólico. Hemos identificado como factores de riesgo de anemia a 1 año del TC el sexo femenino, la insuficiencia renal o el tratamiento inmunosupresor (MMF frente a AZA).
Prevalencia
La prevalencia de anemia tras el TC en nuestra serie difiere de la registrada en otras series, y esto puede deberse a las diferencias en el momento del post-TC elegido para analizar la AC y a los valores de hemoglobina utilizados para definir anemia. Nosotros hemos definido anemia como Hb < 12 g/dl, de acuerdo con otros trabajos8, uno de ellos español11.
Hunt et al1 comunicaron en 1992 una prevalencia de anemia a los 6, 12, 18, 24 y 36 meses tras el TC del 0%, cifra muy diferente a la reflejada en las publicaciones actuales, si bien estos autores definían anemia como Hb ≤ 10 g/dl, lo que subestima el diagnóstico de anemia leve y moderada. En dicho trabajo las mujeres presentaban concentraciones de hemoglobina más bajas, lo que concuerda con nuestros resultados.
Müller et al6, que utilizaron una definición de anemia como Hb < 14 g/dl, comunicaron una prevalencia del 72%. En ese trabajo tenían en cuenta el valor de hemoglobina en cualquier momento del primer año tras el TC, utilizando el valor más bajo para cada paciente, a diferencia de nuestro estudio, en el que se hicieron determinaciones consecutivas en el tiempo post-TC.
Finalmente, Gleissner et al5 comunicaron en 2004 una prevalencia de anemia del 91,6%, tras analizar un promedio de los valores de hemoglobina entre 7 y 12 meses y definiendo anemia como Hb < 14 g/dl en varones y < 13,5 g/dl en mujeres. Esta prevalencia de anemia no es comparable con nuestros resultados, ya que se había realizado un promedio de valores de hemoglobina y no un análisis de diferentes períodos post-TC.
En definitiva, con lo expresado previamente, resulta difícil comparar los diferentes estudios sobre prevalencia de anemia en pacientes con TC, teniendo en cuenta, además, el reducido tamaño muestral de estas series (99 pacientes en la serie de Hunt et al1, 60 en la serie de Müller et al6 y 156 en la serie de Gleissner et al5).
Factores de riesgo y tratamiento
Nuestra observación de que la insuficiencia renal post-TC es un factor de riesgo de anemia post-TC concuerda con la serie de Gleissner et al5, que además encontraron una correlación altamente significativa entre la cifra de hemoglobina y el aclaramiento de creatinina estimado por la fórmula de Cockroft-Gault.
La insuficiencia renal es una complicación frecuente tras el TC, de una etiología multifactorial que incluye, fundamentalmente, el síndrome cardiorrenal anémico17 del paciente con insuficiencia cardiaca terminal en espera de TC, al que se añade el daño renal post-TC (circulación extracorpórea y el tratamiento inmunosupresor).
El sexo femenino es un conocido factor de riesgo de anemia en otras enfermedades como la insuficiencia cardiaca18,19, y en el estudio de Hunt et al1 observaron cifras de hemoglobina menores en mujeres post-TC. Sin embargo nunca se había comunicado el sexo femenino como factor de riesgo independiente de anemia post-TC. Este hecho puede estar favorecido porque las mujeres sólo representan entre el 20 y el 30% de estas cohortes.
Por otro lado, al tomar un único valor de hemoglobina para definir anemia tanto en mujeres como en varones, aumentó el porcentaje de mujeres con anemia de nuestra cohorte, y alcanzó la significación estadística a los 12 meses del TC.
Cabe destacar que el sexo femenino también es un factor de riesgo de anemia en pacientes con trasplante renal20,21.
Nuestra observación de que el tratamiento con MMF frente a AZA es factor de riesgo independiente de anemia a 1 año no concuerda con lo comunicado en otros estudios. Eisen et al22 y Kobashigawa et al23, en el único estudio aleatorizado multicéntrico que compara MMF frente a AZA en TC, no apreciaron diferencias significativas en los valores de hemoglobina tanto a 1 año como a los 3 años de seguimiento. No obstante, en dicho estudio sólo el 50% de los pacientes incluidos continuaron con la medicación asignada (MMF o AZA) hasta el final del seguimiento.
Aunque en un estudio donde se comparó AZA y MMF en pacientes con trasplante renal sin disfunción del injerto el MMF se asoció a mayores cifras de hemoglobina a los 6 meses24, otros concuerdan con nuestra observación respecto a la relación entre MMF y anemia21,25.
Vanrenterghem et al25 comentan como inesperada la relación entre MMF y anemia, ya que el MMF no tendría efecto antiproliferativo en la médula ósea excepto en la linfopoyesis26.
Shah et al21, también en pacientes con trasplante renal, comunicaron una relación entre disfunción del injerto, cambio de inmunosupresión a MMF y anemia, aunque la verdadera asociación causal sería disfunción del injerto y anemia.
Wang et al27, en un reciente metaanálisis de 20 estudios que incluyeron a 6.387 pacientes con trasplante renal tratados con MMF, no encontraron diferencias estadísticamente significativas en el desarrollo de anemia entre sujetos tratados con 2 o 3 g/día de MMF o cualquier dosis de AZA.
Finalmente, nuestras observaciones parten de un estudio no aleatorizado, por lo que se debería confirmarlas en otros estudios.
Tratamiento
La anemia carencial de los primeros meses tras el TC, consecuencia del sangrado y la desnutrición del período perioperatorio, se corrige fácilmente con tratamiento sustitutivo (hierro oral y ácido fólico). De hecho, al año del TC sólo un 31% de nuestros pacientes tenían anemia. En estos pacientes es necesario descartar otras afecciones (entre ellas, pérdidas digestivas y/o neoplasias) y un tratamiento individualizado. En los casos de anemia ferropénica resistente al hierro oral, puede ser útil el hierro intravenoso, al igual que ocurre con pacientes con insuficiencia renal crónica no dialítica28.
Supervivencia
La AC ha mostrado ser factor de riesgo de mortalidad en varias enfermedades cardiovasculares, principalmente en la insuficiencia cardiaca18,19,29-31. Sin embargo, en nuestra serie, la post-TC no ha mostrado influir en la supervivencia, lo que es acorde con las observaciones de Gleissner et al5. En este sentido, se podría decir que el significado pronóstico de la anemia en la insuficiencia cardiaca se pierde tras el TC; la anemia queda como una complicación posquirúrgica frecuente, pero con buena respuesta al tratamiento sustitutivo en la mayoría de los casos.
Limitaciones
Aunque no fue el objetivo de este estudio, no disponemos de los valores séricos de eritropoyetina ni se recogieron datos de estudio del hierro, la morfología de los hematíes o de punción de médula ósea, por lo que los comentarios sobre etiología son meramente especulativos. Tampoco utilizamos valores de hemoglobina diferentes para definir anemia entre varones y mujeres, a diferencia de otros autores.
CONCLUSIONES
La anemia crónica en pacientes con TC es un problema muy frecuente en el período postoperatorio y al alta, pero va disminuyendo con el tiempo y el tratamiento adecuado. El sexo femenino, el tratamiento con MMF frente a AZA y la insuficiencia renal predisponen a anemia al año del TC. La anemia a 1 año del TC no influye en la supervivencia a largo plazo.
Full English text available from: www.revespcardiol.org
ABREVIATURAS
AC: anemia crónica.
Hb: hemoglobina.
IRC: insuficiencia renal crónica.
MMF: micofenolato mofetilo.
TC: trasplante cardiaco.
Este trabajo ha sido financiado en parte por la Red Cardiovascular RECAVA, Ministerio de Sanidad y Consumo, Instituto de Salud Carlos III.
Correspondencia: Dra. M.G. Crespo-Leiro.
Servicio de Cardiología. Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo.
As Xubias, s/n. 15006 A Coruña. España.
Correo electrónico: mcrelei@canalejo.org
Recibido el 6 de febrero de 2007.
Aceptado para su publicación el 30 de julio de 2007.