Palabras clave
INTRODUCCIÓN
Desde que se confirmó el papel del endotelio como órgano esencial en el control de la hemostasia y el tono vascular1-3, múltiples pruebas han confirmado su papel central en el desarrollo del proceso aterosclerótico4,5. Sabemos que los pacientes con enfermedad coronaria (EC) presentan peores indicadores de función endotelial y conocemos el papel de cada factor de riesgo como determinante de disfunción endotelial6-10. Ésta se ha asociado a fenómenos de adhesión e infiltración celular y de partículas lipoproteínas de baja densidad (LDL) oxidadas implicadas en el proceso de desarrollo de la EC11 siendo factores implicados, además, en su inestabilización12. El endotelio cumple funciones de control de la coagulación y agregación plaquetaria, cuya activación se relaciona con la aparición de complicaciones coronarias13. Los pacientes con acontecimientos coronarios agudos presentan disfunción endotelial más avanzada que los enfermos coronarios estables14. Esto explicaría que en dos recientes estudios de seguimiento la disfunción endotelial se asociara a un mayor riesgo de complicaciones coronarias15,16.
Las medidas preventivas se centran en el control de los factores de riesgo, como sugiere el Framingham Heart Study17. Ensayos de intervención en prevención secundaria, principalmente con estatinas y en menor medida con IECA y antagonistas del calcio, han demostrado una mejoría pronóstica18-20, y algunas de estas terapias pueden mejorar el grado de función endotelial21,22. La dilatación mediada por flujo (DMF) es un método no invasivo, cómodo y económico23 que puede acercarnos al estado de la función endotelial periférica y, además, presenta correlación con la función endotelial coronaria24. Nuestra intención es conocer el grado de DMF que presentan los pacientes coronarios en la práctica clínica según la terapia farmacológica seguida.
PACIENTES Y MÉTODO
Pacientes
Entre enero de 1997 y marzo del 2001 estudiamos a 1.081 pacientes con una edad 68 ± 12 años, siendo el 73% varones diagnosticados de EC por angiografía coronaria, antecedentes de infarto de miocardio previo, angina inestable o angina de pecho estable con pruebas de isquemia miocárdica positivas según las definiciones utilizadas en otros estudios25-27. Los pacientes fueron reclutados sin límite de edad, de manera no seleccionada y consecutiva, entre aquellos referidos para la realización de un ecocardiograma. Excluimos a los enfermos en situación terminal por insuficiencia cardíaca no controlada, infecciones graves intercurrentes o insuficiencia renal avanzada, así como a los que no podían precisar la historia clínica de factores de riesgo o terapias seguidas.
Mediante una encuesta se recogieron los factores de riesgo, entre los que se incluían: sexo varón o menopausia, edad, tabaquismo, hipertensión arterial, diabetes mellitus, hipercolesterolemia e historia familiar coronaria prematura (varón < 55 años o mujer < 65 años) y obesidad (IMC > 30 kg/m²). Confirmamos el tratamiento seguido en al menos los 7 días previos a la realización de la prueba, pues el objetivo del estudio era confirmar la influencia de las medidas farmacológicas en el grado de función endotelial. Por ello, fueron exluidos 416 pacientes que seguían terapia con fármacos de dos o más grupos diferentes. Posteriormente, según el tratamiento seguido, fueron clasificados en 5 grupos: el grupo A incluyó a 81 pacientes control en tratamiento con aspirina u otro antiagregante plaquetario y medidas higiénicas recomendadas en el paciente coronario; el grupo B estaba constituido por 198 pacientes tratados con IECA; en el grupo C fueron incluidos 106 pacientes que recibían antagonistas del calcio; el grupo D incluyó a 145 pacientes con bloqueadores beta, y el grupo E estuvo formado por 135 pacientes tratados con hipolipemiantes, inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) en el 93%.
Estudio de la dilatación mediada por flujo
Los exámenes se efectuaron por la mañana, en ayunas, en condiciones de temperatura estables, con reposo supino previo durante 10 min como mínimo y sin suspender la medicación seguida. La función endotelial se evaluó según una técnica previamente validada23,24,28,29. Se visualizó la arteria braquial con un transductor de 9,5 MHz de alta resolución a través de un ecógrafo Sonotron VingMed CMF800. En todos los pacientes se identificó en la fosa antecubital derecha un segmento no tortuoso y se marcó su localización. Tras optimizar la imagen en profundidad y ganancia se obtuvieron imágenes basales. Con posterioridad inflamos un manguito de presión al menos 3 cm por encima del punto de análisis, 60 mmHg por encima de la presión arterial sistólica y se mantuvo durante 3 min. Obtuvimos el incremento porcentual inmediato de la velocidad del flujo hiperémico y las imágenes de la arteria braquial un minuto después de descomprimir el manguito. A los 10 min de recuperar el diámetro basal se administraron 200 μg de nitroglicerina sublingual y se midió el diámetro de la arteria braquial a los 3 min. Se calculó el valor medio de 5 determinaciones. La DMF fue utilizada como índice de dilatación dependiente del endotelio y la dilatación mediada por nitroglicerina (DMN) representó la dilatación independiente del endotelio. La medición del diámetro arterial braquial se llevó a cabo coincidiendo con la onda R del ECG. En nuestro laboratorio, la variabilidad intraobservador para las determinaciones del diámetro arterial braquial fueron del 0,09 ± 0,06%, interobservador del 0,13 ± 0,08% y la variabilidad para la DMF intraobservador del 2,8 ± 1,54%.
Estudio de laboratorio
En las 2 semanas previas o posteriores a la inclusión se analizaron el perfil lipídico (colesterol total, triglicéridos, cHDL y cLDL) y las cifras de glucemia.
Análisis estadístico
Las variables fueron descritas como media ± DE para las numéricas continuas y por proporciones para las categóricas. Las diferencias entre grupos independientes terapéuticos para variables no categóricas se analizaron mediante análisis de variancia (one-way ANOVA) y para variables categóricas la diferencia de proporciones por χ². El análisis multivariante se llevó a cabo según regresión logística para encontrar predictores independientes de variables categóricas y mediante regresión lineal múltiple stepwise para variables numéricas continuas. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05.
RESULTADOS
Características de los pacientes
Se observó EC crónica en 447 pacientes (67,2%), de los cuales 215 (32,3%) habían sido diagnosticados de infarto de miocardio antiguo, 71 (10,7%) de revascularización coronaria por bypass coronario o 139 (20,9%) por angioplastia percutánea, y 124 (18,6%) de angina crónica estable (tabla 1). Presentaban EC aguda de menos de 2 semanas de evolución 218 pacientes (32,8%), 108 (16,2%) angina inestable, 36 (5,4%) infarto sin onda Q y 79 (11,9%) infarto agudo de miocardio con onda Q. Tenían antecedentes de accidente cerebrovascular 45 pacientes (6,8%) y enfermedad vascular periférica aterosclerótica 29 (4,4%). Las diferencias entre grupos se presentan en la tabla 1. Frente al grupo control, los pacientes con infarto de miocardio antiguo seguían más frecuentemente tratamiento con IECA o antagonistas del calcio (p < 0,05), los sometidos a revascularización percutánea con antagonistas del calcio (p < 0,05) y en los diagnosticados de angina estable era más habitual el tratamiento con antagonistas del calcio, bloqueadores beta e hipolipemiantes (p < 0,05). En los pacientes con angina inestable predominaba el tratamiento con bloqueadores beta o antagonistas del calcio, en el infarto agudo sin onda Q con antagonistas del calcio y en el infarto agudo con onda Q con IECA y bloqueadores beta (p < 0,05).
Las características de cada grupo terapéutico y del grupo total respecto al perfil de riesgo de los pacientes se presentan en la tabla 2. Los pacientes que siguen terapias farmacológicas, especialmente en los grupos de tratamiento con IECA, antagonistas del calcio o estatinas, tienen una edad más avanzada, son más frecuentemente mujeres, diabéticos, dislipémicos o hipertensos y con perfiles lipídicos más adversos.
Los fármacos incluidos en cada grupo y las dosis empleadas se presentan en la tabla 3.
Análisis de la función endotelial. Diferencias entre grupos
Encontramos que la DMF en todos los grupos de tratamiento presentaba valores superiores a los del grupo A. Esta diferencia sólo resultó significativa en el grupo de IECA (3,42 ± 6,01 frente a 0,82 ± 6,04; p < 0,05) y casi estadísticamente significativa en el grupo con terapia hipolipemiante (2,08 ± 5,28 frente a 0,82 ± 6,04; p = 0,08). En los grupos con antagonistas del calcio y bloqueadores beta las diferencias no fueron significativas (p > 0,10). Respecto a la dilatación independiente del endotelio (DMN), no encontramos diferencias significativas entre los grupos. El diámetro arterial braquial y el incremento de velocidad de flujo fueron superiores en todos los grupos de tratamiento frente al grupo control, y la velocidad de flujo fue más elevada, además, en los grupos tratados con antagonistas del calcio y bloqueadores beta frente a los tratados con IECA o estatinas (tabla 4).
Aunque la DMF es una variable continua y cualquier punto de corte es artificioso, nos propusimos por interés práctico buscar un corte que se relacionase con un mayor riesgo coronario. Éste, en teoría, constituiría el objetivo de prevención a cumplir. Hasta el momento, la escala de riesgo de Framingham, obtenida como la puntuación suma según el perfil de factores de riesgo, es la mejor cuantificación del riesgo coronario en pacientes no ateroscleróticos17. Nuestro grupo30,31 había analizado una muestra amplia de pacientes no coronarios con diferentes factores de riesgo, encontrando una correlación significativa de la escala de Framingham con la DMF, lo que sugería su validez como índice de riesgo cardiovascular. Según las tablas de Framingham, un valor mayor de 21 puntos corresponde a un riesgo coronario ≥ 20% a 10 años, considerado moderado-alto (equivalente al de un enfermo coronario estable)17,32. Éste se extrapolaba con una DMF del 4% (fig. 1) y nos pareció lógico establecerlo como punto de corte de riesgo coronario. Otro argumento para establecer este punto fue que otros grupos, como el de Schroeder et al33, encontraron un valor similar de DMF < 4,5% predictor de EC en pacientes con sospecha clínica remitidos a coronariografía. Al analizar el porcentaje de pacientes que conseguían una DMF > 4% encontramos que tanto el grupo B (n = 98; 49,5%) como el grupo E (n = 48; 35,6%) superaron significativamente el objetivo por encima del grupo A (n = 15; 18,5%; p < 0,05), al contrario que los pacientes de los grupos C (n = 30; 28,3%) y D (n = 39; 26,9%) (p > 0,05) (fig. 2).
Fig. 1. Correlación de la escala de riesgo de Framingham y la DMF. El grado de función endotelial valorado por DMF (%), equivalente a un riesgo coronario a 10 años mayor del 20%, (puntuación ≥ 21) es aproximadamente del 4%.
Fig. 2. Porcentaje de pacientes que alcanzan el objetivo de prevención DMF > 4%. *p < 0,05 frente al grupo A.
Predictores independientes del grado de función endotelial
Analizamos mediante regresión lineal múltiple los predictores del grado de DMF, incluyendo en el modelo de análisis, además del tratamiento, el perfil de factores de riesgo que indudablemente influye en el grado de función endotelial (tabla 5). Encontramos que los tratamientos con IECA (β = 0,116; p = 0,039) y estatinas (β = 0,167; p = 0,010) constituían predictores independientes del grado de función endotelial. Mediante regresión logística múltiple analizamos los predictores de una DMF > 4%, incluyendo las mismas variables que en el modelo previo (tabla 6). El tratamiento con IECA aumentaba la probabilidad de normalizar la función endotelial (DMF > 4%) en un 63,21% (odds ratio [OR] = 1,63; IC del 95%, 1,13-3,4; p = 0,0145) y los fármacos hipolipemiantes en un 189,27% (OR = 2,89; IC del 95%, 1,28-6,55; p = 0,0109). Otros predictores independientes del grado de función endotelial fueron la edad (β = -0,208; p = 0,01), el hábito tabáquico (β = -0,124; p = 0,021), la hipertensión arterial (β = -0,133; p = 0,015), el sexo femenino (β = 0,222; p = 0,015) y la menopausia (β = -0,359; p = 0,000). Sin embargo, sólo la edad (OR = 0,95; IC del 95%, 0,9306-0,9788; p = 0,0003), aparte de los tratamientos indicados, fue un predictor independiente de una DMF > 4%.
DISCUSIÓN
Conocer el estado de la función endotelial podría constituir un arma interesante en el tratamiento del enfermo coronario en la práctica clínica. Se estudia por técnicas invasivas que valoran la respuesta vasodilatadora a la acetilcolina5,6. Se han propuesto técnicas alternativas que valoran la vasodilatación arterial periférica con estímulos, como el shear stress hiperémico o el frío, que se supone mediada por el endotelio. Esta suposición se basa en la alteración demostrada en situaciones de riesgo cardiovascular y su correlación con las mediciones por técnicas invasivas24. Sin embargo, desconocemos los mecanismos que median la DMF y si realmente medimos el estado del endotelio. Existen canales de potasio activados por calcio que se abren en respuesta al shear stress hiperpolarizando la célula endotelial y activando por calcio la óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS)34-36. En ratas con déficit de eNOS, la DMF se mantiene normal por prostanoides derivados del endotelio y se altera con indometacina37. Dada la amplia bibliografía que considera la DMF dependiente del endotelio, decidimos utilizarla como método de aproximación al estado de la función endotelial.
Comentario a los resultados
Los datos encontrados sobre el efecto del tratamiento en la DMF son compatibles con los de la bibliografía. El efecto neutro de los antagonistas del calcio sobre la función endotelial confirma los resultados del estudio BANFF38 y podría explicar que, a las dosis habituales, no consiguen demostrar una disminución de los acontecimientos coronarios a pesar de frenar aparentemente la progresión aterosclerótica39-41. Si bien los bloqueadores beta parecen mejorar la función endotelial por sus efectos antihipertensivos directos42, bloqueo alfaadrenérgico43, antioxidante44 o mejorar directamente la función eNOS45, los datos aún son contradictorios e insuficientes46. En nuestro caso tampoco se confirma ningún efecto claro sobre la DMF. Con independencia de sus efectos sobre la DMF, en la actualidad es indiscutible la acción preventiva de los bloqueadores beta en relación con mecanismos independientes de su efecto sobre la función endotelial.
Los IECA sí han conseguido demostrar claros beneficios sobre la función endotelial21,38, así como una disminución de los acontecimientos coronarios20. A diferencia del estudio BANFF, y aunque no hemos llevado a cabo un análisis diferencial entre distintos IECA, el efecto favorable parece presentarse de manera global en el grupo, a pesar de que se han publicado resultados dispares de la acción de los IECA sobre la función endotelial. Es posible que ésta dependa de su liposolubilidad, dando lugar a diferentes bloqueos de la ECA tisular21,38. Nuestros resultados sugieren que, en la población heterogénea global con EC, los IECA como grupo ofrecen un efecto beneficioso sobre la DMF. Esto podría concordar con la presencia de resultados clínicos favorables en ensayos aleatorios con diferentes IECA en pacientes con infarto de miocardio previo47,48.
Los hipolipemiantes, sobre todo las estatinas, han demostrado ampliamente18,19 mejorar el pronóstico en pacientes coronarios, y constituyen la piedra angular de las medidas de prevención secundaria. Han demostrado un efecto normalizador de la función endotelial en pacientes con hipercolesterolemia49,50 y con enfermedad coronaria con o sin hipercolesterolemia51. Incluso un estudio reciente con pravastatina (RECIFE)22 en pacientes coronarios agudos demuestra un beneficio a corto plazo en la DMF, paralelamente al efecto sobre los lípidos, los factores hemostásicos y las concentraciones de endotelina. Asimismo, concuerda con los efectos beneficiosos demostrados en pacientes tratados de manera temprana con dosis elevadas de estatinas52 tras presentar un síndrome coronario agudo. Casi un tercio de nuestros pacientes presentaban EC aguda de menos de 2 semanas de evolución y, al contrario que el estudio RECIFE, que evaluó la DMF a las 6 semanas, encontramos un efecto beneficioso más temprano con IECA o estatinas, independientemente de sus efectos antihipertensivos o hipolipemiantes tardíos. En el análisis univariante, las estatinas conseguían un efecto normalizador menos potente que los IECA en la DMF; al ajustarlo por otras variables, el tratamiento hipolipemiante demostró un efecto beneficioso independiente. Sabemos, según datos del estudio JADE, que en España sólo el 14,7% de los pacientes coronarios presentaban concentraciones adecuadas de cLDL53. Existe una baja indicación de fármacos hipolipemiantes, y cuando se instauran, raramente se alcanzan los objetivos terapéuticos. Nuestros datos indican que las cifras de colesterol total (235 mg/dl) y LDL (158 mg/dl) en el grupo de tratamiento hipolipemiante eran superiores a las del resto de los grupos. Según los resultados de los ensayos CARE18 y LIPID19, sabemos que para conseguir un descenso significativo en el riesgo cardiovascular debemos iniciar el tratamiento con estatinas ante valores de cLDL de 130 mg/dl. Aparte de estos parámetros, adoptados de modo general por todos los programas de prevención secundaria32,54,55, no disponemos de otros instrumentos para dirigir las medidas preventivas. Un paso adelante para optimizar las medidas preventivas podría ser una aproximación al riesgo individual valorando la función endotelial.
Limitaciones del estudio
La disfunción endotelial se ha relacionado con el desarrollo de EC y sería un parámetro lógico que podría dirigir las medidas preventivas. Sin embargo, aunque recientes estudios reducidos parecen confirmar que la disfunción endotelial coronaria valorada por técnicas invasivas puede constituir un predictor de complicaciones cardiovasculares15,16, en la actualidad no existen datos que confirmen que la disfunción endotelial periférica, valorada como DMF, sea un indicador de riesgo. No podemos concluir que un tratamiento que mejore la DMF prediga un mejor pronóstico hasta conocer los resultados de estudios en marcha que confirmen el papel pronóstico de este parámetro.
Otra limitación con la que nos encontramos es la heterogeneidad obligada que tiene toda muestra amplia de pacientes coronarios, con diferencias en la intensidad de la enfermedad aterosclerótica y el perfil de riesgo, que limitan la comparación entre grupos. Para comparar las diferencias en la DMF según el tratamiento debería conocerse la situación basal. Sin embargo, nuestro estudio sólo pretende conocer el resultado de las medidas terapéuticas iniciadas por los cardiólogos sobre la DMF en la práctica clínica. Dadas la amplia gama de fármacos usados en la práctica y la heterogeneidad clínica del enfermo coronario, necesitábamos una muestra muy amplia de pacientes. Resultaba éticamente imposible suspender el tratamiento que seguían por indicación de su médico para valorar la DMF basal y, con posterioridad, reiniciarlo. Sabemos que, globalmente, los enfermos coronarios presentan una disfunción endotelial de grado similar, con independencia de la situación clínica del paciente. De hecho, pacientes ateroscleróticos coronarios y pacientes con angina sin lesiones coronarias presentan grados similares de disfunción endotelial56. Además, corregimos este sesgo mediante análisis multivariante ajustando el efecto del tratamiento con el perfil de factores de riesgo, que sí parece relacionarse con el grado de disfunción endotelial basal31. Por ello, creemos que estas limitaciones metodológicas sólo restan parcialmente validez y nunca interés a nuestros resultados. Además, los pacientes en tratamiento farmacológico, especialmente con IECA, antagonistas del calcio y estatinas, presentaban un mayor número de acontecimientos cardíacos previos y un perfil de factores de riesgo más adverso que el grupo control, lo que confirmaría aún más su efecto beneficioso. Aunque en el análisis univariante el efecto de IECA sobre la función endotelial fue superior al del tratamiento con estatinas y claramente superior a los otros 2 grupos de tratamiento y control, al ajustar con el nivel de riesgo, el beneficio adjudicable al tratamiento con IECA existía, pero era inferior al obtenido con terapia hipolipemiante. Por último, el estímulo vasodilatador es el aumento de la velocidad de flujo, y éste fue superior en los pacientes que seguían tratamiento con bloqueadores beta o antagonistas del calcio, lo que confirma aún más las diferencias encontradas en la DMF a favor de los IECA y las estatinas.
Otra limitación es la variabilidad en los resultados obtenidos en la DMF. Los valores de la DMF y la DMN en nuestra muestra pueden revelar diferencias en valor absoluto con las presentadas por otros autores. Esto se puede explicar por los diferentes intervalos de isquemia de 3-5 min, las dosis de nitroglicerina administrada (200-800 μg) y el tiempo hasta la recogida de las imágenes tras la hiperemia o nitroglicerina57, según algunos estudios. Además, las muestras de pacientes pueden ser heterogéneas entre las distintas publicaciones y la mayoría incluye a pacientes de menor riesgo que la nuestra. Esta variabilidad explicaría la ausencia de puntos de corte para considerar la DMF patológica, por lo que derivamos una valor del 4% basándonos en nuestra experiencia previa31. Además, ha obligado recientemente a la introducción de guías para su realización con el fin de intentar uniformizar los resultados29.
Aportaciones del estudio
Hemos confirmado la posibilidad de aplicar, en la práctica clínica, una técnica de aproximación al estado de la función endotelial. Si bien los datos actuales no confirman la utilidad pronóstica de la DMF, es posible que en un futuro pueda ser un instrumento para el seguimiento de los enfermos coronarios. En este caso, nuestros datos indican su utilidad para controlar el efecto de las terapias empleadas.
CONCLUSION
El análisis de la DMF es una técnica factible y de control en el seguimiento de los enfermos coronarios. A pesar de las limitaciones comentadas, el tratamiento con IECA y estatinas es la medida farmacológica que más normaliza la DMF, en la práctica clínica, en los enfermos coronarios.
Correspondencia: Dr. E. Novo García.
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