La angina crónica estable afecta en torno al 6,7% de las mujeres y el 5,7% de los varones; además, la angina estable supone cerca de un tercio de las formas de cardiopatía isquémica y es uno de los síntomas que más limita la calidad de vida. La ranolazina proporciona una nueva estrategia antianginosa que ejerce su principales acciones previniendo la sobrecarga patológica de sodio y calcio intracelulares desencadenadas por la isquemia miocárdica; como consecuencia, no afecta a la frecuencia cardiaca y la presión arterial ni facilita la aparición de arritmias. La ranolazina aumenta el tiempo de ejercicio hasta la aparición de angina y disminuye el número de crisis de angina y la necesidad de tratamiento con nitratos. El único ensayo clínico realizado en el síndrome coronario agudo sin elevación del ST mostró una reducción significativa en la isquemia recurrente y tendencia a disminuir la mortalidad. Por último, la ranolazina es bien tolerada y no produce efectos secundarios graves ni taquicardias ventriculares.
Palabras clave
Las mejoras en el tratamiento de la fase aguda de la cardiopatía isquémica han reducido enormemente la mortalidad hospitalaria de estos procesos1,2, pero han producido un aumento de la prevalencia de pacientes con cardiopatía isquémica crónica atendidos en las consultas médicas3-5 o remitidos a las unidades de hemodinámica para tratamiento percutáneo de su enfermedad coronaria6,7. Los pacientes con cardiopatía isquémica crónica son, además, un colectivo en el que es especialmente importante instaurar las medidas y los tratamientos de prevención secundaria para conseguir los objetivos de control de los factores de riesgo cardiovascular, puesto que esto mejora significativamente su pronóstico y su calidad de vida8-10.
La angina crónica estable es una de las formas más prevalentes de cardiopatía isquémica. Se estima que en el mundo afecta al 6,7% de las mujeres y el 5,7% de los varones11. En España, diferentes registros han mostrado que la prevalencia de angina estable es del 7,5%12 y que la angina estable supone cerca de un tercio de las formas de cardiopatía isquémica de los pacientes atendidos en consultas externas13. La angina de pecho es uno de los principales limitantes de la calidad de vida de los pacientes con cardiopatía isquémica9, por lo que el control sintomático de estos pacientes es un objetivo primario del tratamiento médico.
PREVALENCIA DE LA ANGINA CRÓNICA ESTABLEUn reciente metaanálisis11 de los estudios que analizaron la angina estable muestra que la prevalencia poblacional media en varones es del 5,7% (0,76%-15,1%) y en mujeres, del 6,7% (0,73%- 14,4%). Además, se observó que en todos los estudios la prevalencia de angina en varones se correla-
ciona con la prevalencia en mujeres (coeficiente de correlación r=0,8), aunque siempre es superior en las mujeres. Por otra parte, se observó que la presencia de angina estable se correlaciona estrechamente con la mortalidad por infarto de miocardio en cada país, tanto en mujeres (r=0,27; p=0,03) como en varones (r=0,42; p<0,01).
En España contamos con el registro PANES (Prevalencia de Angina Estable en España)12, que se realizó en 1995–1996 en una muestra representativa de más de 10.000 individuos con edades de 45 a 74 años. La prevalencia de angina hallada fue del 7,5% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 7%-8%), con diferencias significativas entre las diferentes comunidades autónomas. Al igual que en el citado metaanálisis, la prevalencia de angina fue significativamente superior en las mujeres. El meticuloso diseño del estudio permitió demostrar que había buena correlación entre la prevalencia de angina y la mortalidad por cardiopatía isquémica o enfermedades cardiovasculares en cada comunidad autónoma; igualmente, se observó que la prevalencia de angina se correlacionaba con mayor prevalencia de factores de riesgo cardiovascular.
Más recientemente, el registro TRECE (Tratamiento de la Enfermedad Coronaria en España)13ha demostrado que la angina crónica estable representa cerca de un tercio de los pacientes con cardiopatía isquémica, y es más frecuente en los pacientes atendidos por especialistas en cardiología14. En este registro, los pacientes que referían tener crisis de angina tenían edades similares a las de los asintomáticos y fueron más frecuentemente mujeres, fumadores activos e hipertensos; es importante resaltar que el antecedente de revascularización coronaria, tanto percutánea como quirúrgica, fue igual de prevalente en los pacientes con y sin crisis de angina, y que el control de todos los factores de riesgo fue inferior en los pacientes sintomáticos. Uno de los resultados más relevantes de ese registro fue que a los pacientes que referían angina se les aumentó de forma significativa el número de fármacos durante la visita médica, como era lógico, especialmente los antianginosos como los bloqueadores beta, los nitratos y los antagonistas del calcio, pero también los considerados parte del tratamiento médico óptimo, como antiagregantes y estatinas. El análisis multivariable mostró que la angina se asociaba a la prescripción de más tratamiento médico óptimo de la cardiopatía isquémica (odds ratio [OR]=1,6; IC del 95%, 1,27-2,04; p<0,01).
EFICACIA CLÍNICA DE LA RANOLAZINA EN LA CARDIOPATÍA ISQUÉMICALos mecanismos patogénicos de la isquemia miocárdica y los efectos de la ranolazina ya se han expuesto en otros artículos de esta monografía. Cabe destacar que el principal efecto de la ranolazina es inhibir la corriente tardía de sodio para evitar la sobrecarga intracelular de sodio y calcio (fig. 1). De este hecho se derivan sus dos mecanismos terapéuticos principales: mejorar el flujo coronario y mantener la homeostasis intracelular15,16.
Se han realizado tres ensayos clínicos con ranolazina en el contexto de la angina crónica estable17-19, uno en el síndrome coronario agudo20 y un registro observacional21; las características fundamentales de estos estudios se muestran en la tabla 1. El estudio MARISA (Monotherapy Assessment of Ranolazine in Stable Angina)17 incluyó a 191 pacientes con ergometría limitante por angina aleatorizados a placebo o monoterapia con ranolazina dos veces al día, con dosis de 500, 1.000 o 1.500mg. El objetivo primario del estudio fue evaluar la duración total del ejercicio y los secundarios, el tiempo hasta la aparición de angina y la depresión de 1mm del segmento ST. Se observó un alargamiento medio en el tiempo de ejercicio de 24, 34 y 46s con las dosis de 500, 1.000 y 1.500mg de ranolazina, respectivamente, respecto a placebo.
Principales características de los ensayos realizados con ranolazina en el contexto de la cardiopatía isquémica
| MARISA | CARISA | ERICA | MERLIN-TIMI 36 | |
| Contexto clínico | Angina crónica estable | Angina crónica estable | Angina crónica estable | Síndrome coronario agudo sin elevación del ST |
| Esquema de tratamiento | Monoterapia frente a placebo | Asociaciación a atenolol, amlodipino o diltiazem | Ranolazina o placebo añadidos a amlodipino | Ranolazina frente a placebo |
| Dosis de ranolazina | 500, 1.000, 1.500mg/12h | 750 o 1.000mg/12h | 1.000mg/12h | Infusión intravenosa y 1.000mg/12h |
| Pacientes, n | 175 | 823 | 656 | 6.560 |
| Seguimiento | 1 año | 12 semanas | 6 semanas | 348 días |
| Objetivo primario | Cambios en la duración del ejercicio | Duración del ejercicio físico | Frecuencia de los episodios de angina | Muerte cardiovascular, infarto o isquemia recurrente |
| Principal resultado | Aumento en 24, 34 y 46s en la duración de ejercicio | Aumento del tiempo de ejercicio y aparición de angina e isquemia | Reducción en el número de episodios de angina y necesidad de nitratos | Tendencia a reducción de la mortalidad y reducción de isquemia recurrente |
El estudio CARISA (Combination Assessment of Ranolazine in Stable Angina)18 evaluó el efecto de añadir ranolazina, frente a placebo, en pacientes con angina crónica estable tratados con atenolol, amlodipino o diltiazem. Se evaluaron dos dosis de ranolazina, y el objetivo primario fue la duración del ejercicio físico en pruebas de esfuerzo. Como se muestra en la figura 2, tanto la dosis de 750mg como la de 1.000mg consiguieron un aumento significativo del tiempo de ejercicio respecto a la exploración basal y superior que con placebo. Además, se observó una reducción de los episodios de angina en los pacientes tratados con ranolazina superior que con placebo, con una media de 1 episodio menos por semana.
Evolución en la media de minutos de ejercicio que realizaron los pacientes del estudio CARISA18.
El estudio ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina)19 tuvo como objetivo analizar la reducción de episodios de angina referidos por los pacientes con síntomas de angina crónica estable que tenían enfermedad coronaria o isquemia miocárdica objetivada con pruebas de imagen que ya estaban recibiendo tratamiento con 10mg diarios de amlodipino. Se realizó un seguimiento de 6 semanas, finalizado el cual se observó que los pacientes tratados con ranolazina presentaron menos episodios semanales de angina y menos necesidad de nitroglicerina sublingual (fig. 3); además, se observó menor limitación funcional por la angina, valorada mediante el Seattle Angina Questionnaire, en comparación con placebo y especialmente en los pacientes que tenían más episodios de angina al inicio del estudio.
Cambios respecto a la situación basal en los pacientes tratados con amlodipino (A) y placebo (P) o ranolazina (R) del estudio ERICA.19
El efecto de la ranolazina en el síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST se evaluó en el estudio MERLIN-TIMI 36 (Metabolic Efficiency With Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes)20 Se incluyó a 6.560 pacientes aleatorizados a placebo o a un protocolo de ranolazina intravenosa seguida de tratamiento oral durante 1 año. El objetivo principal fue la combinación de muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio e isquemia recurrente, que mostró una tendencia a aparecer menos frecuentemente en los pacientes tratados con ranolazina (fig. 4); el único objetivo secundario que se.redujo significativamente con ranolazina fue la isquemia recurrente. Un análisis posterior, especificado en el protocolo del estudio, demostró que durante la fase hospitalaria los pacientes tratados con ranolazina presentaron menor incidencia de arritmias ventriculares y extrasistolia supraventricular, pero no de fibrilación auricular (fig. 5)22. A los 12 meses de seguimiento no se observó ninguna diferencia en la incidencia de muerte súbita.
Objetivos primarios y secundarios del estudio MERLIN-TIMI 3620, realizado en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST.
Incidencia de arritmias en el estudio MERLIN-TIMI 3622. ESV: extrasistolia supraventricular; FA: fibrilación auricular; TV: taquicardia ventricular
Otro subanálisis del estudio MERLIN-TIMI 36 analizó los efectos en el metabolismo de los hidratos de carbono en las dos ramas de tratamiento, y se observó que a los 4 meses de seguimiento la ranolazina redujo la glucohemoglobina (HbA1c) del 6,2 al 5,9% (p<0,001), tanto en los pacientes diabéticos como en los no diabéticos23; la reducción fue superior en los pacientes diabéticos, del 7,5 al 6,9% (p<0,001). También se observó que el tratamiento con ranolazina redujo la isquemia recurrente en los diabéticos (OR=0,75; IC del 95%, 0,61-0,93). Por otro lado, la aparición de hiperglucemia>110mg/ dl o HbA1c>6% también se redujo con ranolazina. Además, no se registraron episodios de hipoglucemia atribuibles a la ranolazina.
El efecto del tratamiento con ranolazina en los pacientes con SCASEST y angina previa también pudo analizarse en otro subanálisis, puesto que el 54% de los pacientes incluidos en el estudio MERLIN-TIMI 36 tenían el antecedente de angina previa. En este grupo de pacientes la incidencia de la variable principal fue menor en los pacientes tratados con ranolazina en comparación con placebo (25,2 frente al 29,4%; HR: 0,86; IC del 95%, 0,750,97; p=0,017)24; además, este efecto fue debido principalmente al impacto de la ranolazina sobre la isquemia recurrente. Este resultado es consistente con el resultado en la cohorte total, si bien en este subgrupo la diferencia es mayor y significativa, en comparación con el grupo total del estudio.
Por último, los pacientes que habían completado los estudios MARISA o CARISA fueron invitados a participar en el programa ROLE (Ranolazine Open Label Experience)21, un registro clínico de seguimiento y tratamiento abierto. Los investigadores podían administrar dosis de ranolazina entre 500 y 1.000mg/12h en función de la respuesta clínica de los pacientes, que fueron seguidos durante 2 años. Se comprobó la buena tolerancia al tratamiento crónico con ranolazina y se obtuvo más información sobre los efectos secundarios más frecuentes asociados a este tratamiento. La tasa de abandono a los 2 años fue del 26,6%, y las causas principales fueron la aparición de efectos secundarios (9,7%) y las decisiones del médico responsable o del paciente (6%) o el fallecimiento (4,6%). Se observó que la edad>64 años se asociaba independientemente a mayores tasas de abandono del tratamiento y, por el contrario, la presencia de insuficiencia cardiaca crónica estable se relacionó con mejor cumplimiento terapéutico. Respecto a los hallazgos del electrocardiograma, no se observaron alteraciones significativas en los intervalos PR ni QT. Sí se pudo cuantificar un alargamiento del intervalo QT, una media de 2,4ms respecto al inicio del tratamiento (p<0,01); únicamente 6 pacientes presentaron intervalos QT>500ms y no se observó ninguna taquicardia tipo torsades de pointes. La determinación de concentraciones séricas de electrolitos no mostró ninguna alteración en los días cercanos a detectarse las alteraciones del QT.
Efectos secundariosAnalizando conjuntamente los ensayos en que se ha empleado ranolazina, se puede observar que su tolerabilidad es buena y la aparición de efectos secundarios graves, muy poco frecuente. Hay que destacar que todos los pacientes incluidos en estos ensayos presentaban síntomas limitantes de angina, lo cual explicaría que el efecto secundario registrado más frecuentemente sea la angina de pecho (tabla 2). Como ya se ha mencionado, no se ha atribuido ningún caso de taquicardia ventricular ni muerte súbita al tratamiento con ranolazina; además, ninguno de los efectos secundarios más frecuentes asociados al tratamiento (mareos, náuseas, astenia o estreñimiento) fue grave ni comprometió la situación clínica de los pacientes.
Efectos secundarios registrados en el programa ROLE21
| Efecto secundario | Pacientes, n (%) |
| Angina de pecho | 111 (14,9) |
| Mareo | 88 (11,8) |
| Estreñimiento | 81 (10,9) |
| Edemas periféricos | 62 (8,3) |
| Angina inestable | 53 (7,1) |
| Astenia | 52 (7) |
| Hipertensión | 48 (6,4) |
| Tos | 45 (6) |
| Dolor torácico | 44 (5,9) |
| Náuseas | 42 (5,6) |
| Cefalea | 41 (5,5) |
| Infarto de miocardio | 37 (5) |
| Diabetes mellitus | 37 (5) |
| Lumbalgia | 36 (4,8) |
| Anemia | 34 (4,6) |
| Artralgias | 33 (4,4) |
| Disnea | 32 (4,3) |
| Vértigo | 32 (4,3) |
| Catarro | 31 (4,2) |
| Diarrea | 28 (3,8) |
La ranolazina es una nueva estrategia antianginosa que ejerce su principales acciones previniendo la sobrecarga patológica de sodio y calcio intracelulares desencadenada por la isquemia miocárdica; como consecuencia, no afecta a la frecuencia cardiaca y la presión arterial ni facilita la aparición de arritmias. La ranolazina aumenta el tiempo de ejercicio hasta la aparición de angina y disminuye el número de crisis de angina y la necesidad de tratamiento con nitratos. Se ha demostrado en el SCASEST que reduce la isquemia recurrente, pero no la mortalidad. Además, la ranolazina es bien tolerada y no produce efectos secundarios graves.
CONFLICTO DE INTERESESLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.