Palabras clave
INTRODUCCIÓN
La diabetes mellitus es un potente predictor de reestenosis y complicaciones isquémicas tras el implante de stents coronarios1. Ligeras elevaciones de los valores de glucemia en ayunas2, requerimiento de insulina3,4 o un control subóptimo de la glucemia4,5 pueden tener un impacto significativo en el pronóstico clínico.
Los stents farmacoactivos (SF) han mostrado reducciones importantes en el riesgo de reestenosis6,7 y como consecuencia de ello ha surgido un interés creciente por el tratamiento de lesiones coronarias en escenarios complejos. Los subanálisis realizados en pacientes diabéticos procedentes de los grandes ensayos clínicos con SF han indicado importantes reducciones en el riesgo de reestenosis y de nuevas revascularizaciones8,9. Sin embargo, a pesar de la disponibilidad de SF, los pacientes diabéticos muestran un mayor riesgo que los no diabéticos10,11. La hiperinsulinemia y la insulinorresistencia han sido implicadas en una variedad de mecanismos moleculares que podrían predisponer a que los diabéticos tengan mayores tasas de reestenosis12-14. Además, el pronóstico angiográfico tras el implante de stents recubiertos de rapamicina (SRR) podría estar influido por la modalidad de tratamiento de la diabetes8.
Ciertas variables anatómicas en vasos nativos tienen un alto riesgo de reestenosis y plantean cuestiones acerca de su mejor tratamiento, particularmente cuando se presentan varias de éstas a la vez, en la enfermedad multivaso, o en diabéticos. El objetivo del presente trabajo es analizar el impacto de la diabetes y el tipo de tratamiento en la reestenosis angiográfica y el pronóstico clínico en pacientes con anatomías coronarias complejas tratados con SRR.
PACIENTES Y MÉTODO
Población de estudio
Entre mayo de 2002 y agosto de 2003 se realizaron 1.379 procedimientos de revascularización percutánea en nuestro centro. De ellos, 231 pacientes con un total de 260 lesiones coronarias complejas y con isquemia demostrada fueron tratados con el implante de SRR (Cypher®, Cordis, Johnson & Johnson Company) y se incluyeron en un registro prospectivo.
Se incluyeron lesiones coronarias con al menos una de las siguientes características:
1. Estenosis significativa del tronco común.
2. Bifurcaciones.
3. Lesiones largas (>18 mm).
4. Lesiones calcificadas.
5. Estenosis del segmento proximal de la descendente anterior (DA).
6. Lesiones reestenóticas, preferentemente reestenosis intra-stent.
7. Oclusiones totales.
8. Lesiones ostiales.
9. Estenosis en vasos pequeños (< 2,75 mm) en concurrencia con alguna de las condiciones anteriores.
Procedimiento
Todos los pacientes recibieron tratamiento con aspirina y clopidogrel. La dosis de carga de 300 mg de clopidogrel se administró siempre antes de la angioplastia a los pacientes que no lo recibían previamente. Se administró heparina a dosis de 100 U/kg, o 70 U/kg si el paciente recibía inhibidores de la glucoproteína IIb-IIIa. La utilización de éstos durante el procedimiento se dejó a criterio del hemodinamista. El procedimiento de implante se llevó a cabo según la práctica habitual de nuestro laboratorio15. Se definió infarto periprocedimiento de acuerdo con 3 criterios: a) aparición de nuevas ondas Q tras el procedimiento; b) elevación de la creatincinasa, o c) elevación de la troponina T al menos 2 veces en dos muestras extraídas inmediatamente antes de la angioplastia y 12-18 h después de ésta.
Seguimiento
En el momento del alta, los pacientes recibieron aspirina y clopidogrel 75 mg/día durante 6 meses. Se propuso seguimiento angiográfico al sexto mes a todos los pacientes. Se les informó del procedimiento y sus objetivos, y se obtuvo consentimiento informado de todos los que fueron revaluados. Se contactó con los pacientes en los meses 1, 6 y 12.
Análisis angiográfico
El análisis cuantitativo se realizó con el sistema MEDIS® versión 5.2 (Leiden, Holanda) que incluye el paquete Drug Eluting Stent Analysis-QCA y que permite el análisis correspondiente al segmento del stent y de sus márgenes proximal y distal. El análisis lo realizó de forma ciega un observador de nuestro grupo sin acceso a los datos clínicos de los pacientes.
Definiciones y objetivos de análisis
Los objetivos angiográficos fueron la pérdida tardía en el segmento del stent (in-stent) y la reestenosis binaria angiográfica (in-segment) a los 6 meses. Se consideró reestenosis cuando la estenosis angiográfica en el segmento del stent o en sus márgenes proximal y/o distal era > 50%.
Se registraron todas las muertes y se intentaron identificar las causas mediante el contacto con la familia o con el médico responsable. Se consideraron muertes cardíacas las muertes súbitas, por infarto agudo de miocardio (IAM) y por insuficiencia cardíaca.
Se consideró IAM en el seguimiento a la concurrencia de dolor precordial prolongado y la aparición de nuevas ondas Q o elevaciones significativas de la creatincinasa o la troponina. Se pidió a los clínicos responsables que remitiesen a los pacientes del registro para ser sometidos a un nuevo cateterismo en caso de que presentasen nuevos eventos durante el período de seguimiento. El objetivo era identificar si el evento estaba relacionado con el vaso diana y, en ese caso, identificar el mecanismo (reestenosis, trombosis del stent, progresión de enfermedad). Se consideró que la trombosis del stent era segura cuando se constató angiográficamente y probable cuando un evento podía ser producido por una trombosis pero no había confirmación angiográfica.
El objetivo primario de análisis clínico fue el fracaso del vaso diana (FVD), definido como la ocurrencia de alguno de los siguientes acontecimientos en el seguimiento: muerte cardíaca, infarto de miocardio relacionado con el vaso diana y revascularización del vaso diana. Con este objetivo pretendíamos analizar la incidencia de eventos adversos relacionados con la decisión clínica de tratar la lesión causante con SRR. Otros objetivos secundarios de análisis clínico fueron la revascularización de la lesión diana y la incidencia de IAM en otras localizaciones.
En algunos casos con reestenosis angiográfica a 6 meses se podría realizar una nueva revascularización; esto podría resultar en una sobrestimación de la incidencia real de revascularización de la lesión diana, por lo que recomendamos una nueva revascularización únicamente en casos de reestenosis sintomática o en casos de reestenosis muy crítica en los que se pudiese esperar la aparición de síntomas poco después de la angiografía.
Diseño del estudio y análisis estadístico
Este trabajo representa un análisis a posteriori del pronóstico clínico y angiográfico de una cohorte de pacientes con lesiones coronarias complejas tratadas con SRR en función de la modalidad de tratamiento de la diabetes. Para este propósito, el grupo de estudio se dividió en tres: los pacientes no diabéticos (ND, 133 pacientes), los pacientes no insulinodependientes (DMNID, 52 pacientes) y los insulinodependientes (DMID, 46 pacientes). DMNID eran pacientes con el diagnóstico de diabetes tipo 2 que recibían tratamiento dietético (15 pacientes) o con antidiabéticos orales (37 pacientes) en el momento de inclusión. DMID eran pacientes con diabetes que requerían insulina antes de la inclusión, la gran mayoría eran diabéticos tipo 2 de larga duración que recibieron insulina por fracaso del tratamiento con antidiabéticos orales.
Las variables continuas se expresan como media ± desviación estándar y las cualitativas como porcentajes. Las variables continuas se compararon con la prueba de ANOVA y en el caso de comparaciones múltiples con la prueba de Bonferroni. Las variables cualitativas clínicas y angiográficas se compararon con la prueba de la χ². La incidencia de reestenosis y eventos adversos en los tres subgrupos se comparó con la prueba de asociación lineal. El análisis de supervivencia libre de FVD se realizó con el método de Kaplan- Meier. En los pacientes que tuvieron dos o más eventos del objetivo compuesto se consideró el tiempo hasta el primer evento. Para comparar las curvas de supervivencia se utilizó la prueba de rangos logarítmicos.
Puesto que el estudio no era aleatorizado, esperamos importantes diferencias en las características basales de los 3 grupos, lo que reflejaría el distinto perfil clínico y angiográfico de estos pacientes. Para analizar la relación entre diabetes y pérdida tardía realizamos un análisis de regresión múltiple escalonada, entre diabetes y reestenosis con un análisis de regresión logística, y entre diabetes y el FVD con un análisis de regresión de Cox. En estos modelos se planeó la inclusión del tipo de diabetes y todas las variables de confusión que mostraban diferencias en la distribución por grupos. Se utilizó el software SPSS 11.0 (Chicago, Illinois). Se consideraron significativos los valores de p < 0,05 y, en el caso de comparaciones múltiples, los valores de p < 0,016.
RESULTADOS
Características basales clínicas, angiográficas y del procedimiento
Las características clínicas de los pacientes se presentan en la tabla 1 y el análisis coronario cuantitativo en la tabla 2. Las variables angiográficas cualitativas (tabla 3) mostraron prevalencias mayores de afección de DA proximal en ND, de lesiones largas en la DMID y de lesiones de grado B2 o C en diabéticos.
Las características del procedimiento fueron homogéneas en los tres grupos (tabla 4), se observó una tendencia no significativa de los DMID a requerir mayores longitudes de stent y mayor necesidad de solapamiento de stents. Los antiagregantes plaquetarios IIb-IIIa se usaron con mayor frecuencia en la DMID. La incidencia de infarto periprocedimiento no difería en los tres grupos. Se obtuvieron las dos muestras para las determinaciones enzimáticas en 107 (80,4%) ND, 38 (73,1%) DMNID y 37 (80,4%) DMID (p = NS).
Seguimiento angiográfico al sexto mes
Tras 180 ± 12 días de seguimiento, 202 pacientes (87%) con 230 lesiones (88%) fueron revaluados angiográficamente.
Pérdida tardía
La pérdida tardía intra-stent no difería de forma significativa entre diabéticos (0,20 ± 0,63) y no diabéticos (0,096 ± 0,54; p = NS), aunque fue significativamente superior en DMID (0,35 ± 0,71 mm) en relación con ND (0,096 ± 0,54; p = 0,016) y DMNID (0,058 ± 0,52; p = 0,017). En el análisis univariable, la pérdida tardía también se relacionó con el sexo femenino (varón, 0,09 ± 0,51 mm, frente a mujer, 0,30 ± 0,74 mm; p = 0,016), el tabaquismo activo (no 0,18 ± 0,60 mm, frente a sí, -0,01 ± 0,44 mm; p = 0,048) y la insuficiencia renal (no, 0,12 ± 0,55 mm, frente a sí, 0,35 ± 0,84 mm; p = 0,086). El único determinante independiente de la pérdida tardía fue la DMID (R² = 0,04; B = 0,28; IC del 95%, 0,10-0,46; p = 0,003).
Reestenosis binaria
No se encontró ningún caso de reestenosis de bordes. No hubo diferencias significativas en la tasa de reestenosis entre diabéticos (10,8%) y no diabéticos (6,5%; p = NS). En la figura 1 se presenta la incidencia de reestenosis angiográfica en función del tipo de diabetes, apreciándose una tendencia significativa hacia una mayor reestenosis con el incremento de la complejidad de la diabetes (p = 0,05). En el análisis univariable, la diabetes en general no se asoció de forma significativa con la reestenosis (RR = 1,73; IC del 95%, 0,67-4,49; p = NS), pero la DMID sí lo hizo (RR = 2,89; IC del 95%; 1,09-7,65; p = 0,02), como también lo hicieron las variables sexo femenino (RR = 3,65; IC del 95%, 1,40-9,49; p = 0,005), fracción de eyección deprimida (RR = 3,00; IC del 95%, 1,13-7,98; p = 0,022) y la hipertensión (RR = 2,71; IC del 95%, 0,87-8,47; p = 0,07). En el análisis multivariable, únicamente el sexo femenino fue un predictor independiente de reestenosis (odds ratio [OR] = 3,42; IC del 95%, 1,31-8,94; p = 0,012)15.
Fig. 1. Incidencia de reestenosis binaria en pacientes no diabéticos (ND), diabéticos no insulinodependientes (DMNID) e insulinodependientes (DMID). Se aprecia un incremento de la incidencia de reestenosis con la mayor complejidad de la diabetes.
Evolución clínica a un año
Se obtuvo información sobre la evolución clínica a 1 año en el 99,1% de los pacientes. Los eventos clínicos adversos tras un seguimiento medio de 357 ± 83 días se presentan en la tabla 5. El objetivo primario de FVD no fue significativamente superior en diabéticos (12,2%) que en no diabéticos (7,7%; p = NS). Sin embargo, al considerar el tipo de tratamiento, la incidencia de FVD en la DMID (17,4%) fue superior que en la ND (7,7%) o la DMNID (7,7%), esta vez en el límite de la significación estadística (p = 0,07).
Seis pacientes (2,6%) murieron. Tres pacientes murieron de forma súbita en su domicilio. Dos fallecieron por insuficiencia cardíaca, uno tras un infarto con ascenso del segmento ST por probable trombosis subaguda del stent y otro por un edema agudo de pulmón a los 5 meses. La última muerte se debió a un ictus a los 9 meses.
Once pacientes (4,7%) precisaron nueva revascularización en la lesión diana. Una fue debida a una trombosis tardía confirmada de stents ubicados en una bifurcación en relación con la retirada del clopidogrel por una cirugía menor a los 4 meses en un paciente no diabético. Las otras se realizaron por reestenosis significativas; 3 se presentaron clínicamente como síndromes coronarios agudos y 7 fueron reestenosis críticas o sintomáticas en el cateterismo de control. Dos pacientes requirieron revascularización del vaso diana fuera de los límites del stent por progresión de enfermedad distal a éste.
Ocho pacientes (3,4%) tuvieron infartos de miocardio relacionados con el vaso diana. Dos fueron trombosis subagudas probables, ninguno de los dos en relación con la interrupción de la doble antiagregación, y una fue la trombosis tardía confirmada. Dos fueron reestenosis críticas y 3 fueron debidas a progresión de enfermedad distal a los stents.
El análisis de supervivencia (fig. 2) mostró que los pacientes con DMID (82,1%) tuvieron menor supervivencia libre de FVD que los ND (92,3%) o con DMNID (92,3%). En comparación con la DMNID, las diferencias con la DMID no fueron estadísticamente significativas (p = 0,1), y en comparación con ND casi alcanzaron significación (p = 0,06).
Fig. 2. Supervivencia libre de fracaso del vaso diana a 1 año. No diabéticos en línea continua, diabéticos no insulinodependientes (DMNID) en línea discontinua y diabéticos insulinodependientes (DMID) en línea punteada. Se puede apreciar el comportamiento prácticamente idéntico de los pacientes ND y DMNID.
En el análisis univariable, la diabetes en general no se relacionó con la presencia de FVD (RR = 1,67; IC del 95%, 0,69-4,05; p = NS), pero sí lo hizo la DMID (RR = 2,51; IC del 95%, 0,98-6,41; p = 0,048) y el sexo femenino (RR = 2,98; IC del 95%, 1,22-7,27; p = 0,013). En el análisis multivariable únicamente el sexo femenino se relacionó de forma independiente con un peor pronóstico (hazard ratio [HR] = 2,78; IC del 95%, 1,21-6,43; p = 0,016).
DISCUSIÓN
Los principales hallazgos de este análisis son: a) los pacientes con DMID tuvieron una mayor pérdida tardía en el stent y tasas más elevadas de reestenosis que los ND y los DMNID; b) al año de seguimiento, los pacientes con DMID tuvieron una tendencia en el límite de la significación estadística hacia una mayor incidencia de muerte, una mayor incidencia de FVD y una menor supervivencia libre de FVD que los ND o DMNID; c) a pesar de todo ello, en escenarios de alto riesgo de reestenosis, los SRR se comportaron bien en la DMID, con una tasa de reestenosis a 6 meses del 16,3% y una supervivencia libre de eventos a 1 año del 82,1%; d) la DMID no se relacionó de forma independiente con la reestenosis ni con el pronóstico.
Diabéticos y stents coronarios: de los stents convencionales a los stents recubiertos
Los estudios que han comparado la angioplastia con balón frente al implante de stent en pacientes diabéticos han mostrado mejores resultados en los segundos1,16; sin embargo, a pesar del stent, los pacientes diabéticos siguen teniendo un mayor riesgo que los pacientes no diabéticos1,10,17.
Las experiencias con SF en humanos han mostrado su utilidad en la reducción del fenómeno de reestenosis y eventos clínicos6,7. Actualmente, la atención se ha centrado en determinar si estos resultados se podrían mantener en escenarios más complicados10-12,18-21. En pacientes diabéticos, los subanálisis de los principales ensayos clínicos con SF también han mostrado reducciones del riesgo de reestenosis y eventos clínicos8-11,22; por tanto, parecen una buena alternativa para los pacientes diabéticos, si bien se precisan más datos en lesiones más complejas que las evaluadas en los ensayos anteriores y que se observan con frecuencia en pacientes diabéticos.
Comparación con estudios previos
En este trabajo, los pacientes ND tuvieron tasas de reestenosis y FVD del 6,3 y el 7,7%, respectivamente, similares al 7,8 y 7,7% de los DMNID. Por el contrario, los pacientes con DMID tuvieron una reestenosis del 16,3% y FVD del 17,7%. Estos resultados en la DMID son mejores que los comunicados con los stents convencionales, con tasas de reestenosis angiográfica del 39,6% a 6 meses23 y una incidencia de eventos mayores del 39,8% a 1 año3. Además, la tasa de revascularización de la lesión diana a 1 año en los pacientes con DMID de nuestro estudio fue del 6,5%, en comparación con el 29,2% a los 6 meses en el estudio de Schöfer et al23 o el 28% a 1 año en el estudio de Abizaid et al3, ambos con stents convencionales. Estos buenos resultados en diabéticos en relación con las series previas pueden, en parte, estar también relacionados con la utilización de inhibidores IIb-IIIa, que en nuestros pacientes con DMID ha llegado al 50,0%, ya que estos fármacos han mostrado ser eficaces en diabéticos24. Por otra parte, es importante resaltar que los resultados en ND y DMNID fueron similares, mientras que los DMID mostraron un peor pronóstico. El tratamiento insulínico ha mostrado ser un importante predictor de nueva revascularización y peor pronóstico con stents convencionales3,4 y también con SF8. La hiperinsulinemia y la insulinorresistencia se han implicado en una variedad de mecanismos moleculares que podrían predisponer a que los diabéticos tengan mayores tasas de reestenosis. Las acciones de la insulina en el crecimiento y la proliferación celulares están mediadas por dos cascadas enzimáticas; la vía del fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3-K) y la vía de la mitogen-activated protein-kinase (MAPK)12. La vía PI3-K está normalmente sobreactivada en pacientes diabéticos, pero en situaciones de severa insulinorresistencia la vía MAPK se convierte en preponderante y la PI3-K se regula a la baja13. La vía PI3-K se modula por señales que implican la proteína mTOR (mammalian target of rapamycin), por lo que la rapamicina puede inhibirla14. En diabéticos, la rapamicina podría inhibir los procesos de proliferación dependientes de la vía PI3-K, pero en diabéticos severos con una importante insulinorresistencia, cuando la vía MAPK está al alza, los efectos biológicos de la rapamicina podrían estar atenuados.
Stents recubiertos de rapamicina en diabéticos
El ensayo clínico DIABETES25 ha sido el primer estudio aleatorizado que ha evaluado la eficacia de los SRR en pacientes diabéticos. En este ensayo, los DMID tratados con SRR tuvieron el mismo grado de reducción de los parámetros de reestenosis que los pacientes diabéticos tratados con agentes orales. Mientras que en nuestro estudio a 6 meses la pérdida tardía en DMID fue de 0,35 mm, en el ensayo DIABETES fue de -0,001 mm a 9 meses. Puesto que los SF pueden retrasar el proceso de proliferación neointimal, sería posible que a más largo plazo las diferencias fueran incluso mayores. Esta diferencia en la pérdida tardía en la DMID entre ambos estudios se podría explicar por un potencial reestenótico de las lesiones de este registro: a) en nuestro estudio, el criterio de inclusión fue la presencia de lesiones complejas de alto riesgo de reestenosis; b) en el ensayo DIABETES se excluyeron ciertos escenarios de alto riesgo de reestenosis, como las oclusiones crónicas, las bifurcaciones, las reestenosis intra-stent o la insuficiencia renal, que por el contrario no se excluyeron en nuestro estudio y que fueron bastante prevalentes, particularmente en la DMID, y c) la longitud de las lesiones en nuestros pacientes diabéticos fue superior. Otra cuestión que se plantea es por qué hay diferencias entre la DMID y la DMNID en nuestro estudio mientras que no las hay en el ensayo DIABETES. Nuestro estudio es un registro prospectivo no aleatorizado y, por tanto, con diferencias en las características basales clínicas y angiográficas entre los tres grupos de análisis, lo que refleja las características diferenciales que presentan estos enfermos en la vida real. Por ello, no podemos excluir que, globalmente, el peor perfil clínico y angiográfico de los ptes DMID pueda haber contribuido a estas diferencias; además, el hecho de haber incluido hasta un 28,8% de diabéticos tratados con dieta entre los DMNID puede haber contribuido a asemejar su evolución a la de pacientes ND y, al mismo tiempo, a disminuir la gravedad de éstos respecto de los DMID.
Otros estudios han encontrado también diferencias. En un subanálisis del estudio SIRIUS8, el tratamiento insulínico en comparación con el tratamiento con dieta y/o antidiabéticos orales se relacionó con una mayor incidencia de reestenosis (el 35 frente al 12,3%; p < 0,001) y eventos adversos (el 15,8 frente al 6,5%; p < 0,001).
Estos resultados no permiten extraer conclusiones definitivas respecto a si hay diferencias en la eficacia de los SRR en función del tipo de tratamiento de la diabetes, y menos aún atribuirlas a una diferencia en la eficacia biológica de la rapamicina o bien a la confluencia de múltiples factores prorreestenóticos. Estas hipótesis deberían confirmarse en nuevos estudios, ya que es de gran interés, en la época de los SF, conocer qué fármacos funcionan mejor en diversas situaciones26. Cabe destacar que el único predictor independiente de reestenosis y peor evolución clínica haya sido el sexo femenino15.
Limitaciones
A pesar de que el registro se ha llevado a cabo de forma prospectiva para evaluar SRR en lesiones complejas, este análisis se ha realizado a posteriori. No se trata de un estudio aleatorizado, lo que determina importantes diferencias en las características basales de los tres grupos y, por tanto, que sean poco comparables. Así pues, el peor comportamiento de los diabéticos insulinodependientes podría obedecer a la influencia de variables con un efecto de confusión. No obstante, abordamos un aspecto de gran actualidad e interés que no ha sido extensamente evaluado en estudios aleatorizados con SRR. Finalmente, más detalles sobre la duración y la severidad de la enfermedad, parámetros relativos al control glucémico y/o la insulinorresistencia hubieran sido de gran valor para establecer la utilidad real de los SRR en pacientes diabéticos.
CONCLUSIONES
En una cohorte de pacientes con lesiones de alto riesgo de reestenosis tratadas con SRR, los pacientes DMID mostraron una tendencia a presentar una mayor pérdida tardía en el stent, mayores tasas de reestenosis y peor evolución clínica al año en comparación con los pacientes ND o con DMNID. No obstante, no se ha podido constatar una asociación independiente del tipo de diabetes con el pronóstico.
Recibido el 24 de enero de 2005.
Aceptado para su publicación el 8 de noviembre de 2005.
Correspondencia: Dr. A. Berenguer Jofresa.
Jorge Comín, 3 esc. 2, pta. 9. 46015 Valencia. España.
Correo electrónico: berenguer_alb@gva.es