Palabras clave
INTRODUCCIÓN
Los pacientes con hipertensión arterial esencial de grado moderado o severo son una minoría dentro de la población de hipertensos en general pero presentan la mayor incidencia de complicaciones por accidente cerebrovascular, cardiopatía o nefropatía, constituyendo un verdadero problema terapéutico 1,2 . En estos pacientes fracasan muchas veces los fármacos efectivos en el sujeto con hipertensión leve, o la asociación de éstos en un régimen de múltiples dosis y fármacos, que casi siempre se acompaña de mayor incidencia de reacciones adversas. Los cambios en el estilo de vida resultan insuficientes para lograr un descenso significativo de la presión arterial (PA). Además, la presencia de otros factores de riesgo para enfermedad arterial coronaria y cerebrovascular, como diabetes y dislipemias, contribuye a complicar la elección de una terapéutica efectiva que no provoque cambios bioquímicos indeseables. La hipertrofia ventricular izquierda (HVI), presente en la mayoría de los pacientes con hipertensión moderada y severa, agrava el pronóstico, como factor de riesgo independiente 3 .
El presente estudio se diseñó para evaluar la respuesta al tratamiento con nifedipino en su presentación de liberación osmótica (nifedipino-L-Os) de hipertensos de grado moderado y severo. Con este sistema de liberación osmótica a nivel gastrointestinal se obtiene un suministro de nifedipino a velocidad esencialmente constante, determinando concentraciones séricas estables durante el período de dosificación de 24 h 4 . En este grupo de pacientes se investigaron la eficacia y la seguridad de nifedipino-L-Os a largo plazo y como monoterapia, y su capacidad de mejorar la sintomatología manifestada al inicio del tratamiento. También se buscó evaluar los posibles cambios en la estructura del ventrículo izquierdo a través de sucesivos controles ecocardiográficos.
PACIENTES Y MÉTODOS
Se seleccionaron 30 pacientes de la Consulta Externa de la Unidad de Hipertensión Arterial del Servicio de Cardiología del Hospital Central de Maracay que cumplían los siguientes criterios de inclusión: edad entre 20 y 65 años, PA diastólica (PAD) al final de la fase placebo superior a 105 mmHg y frecuencia cardía-
ca (FC) en reposo menor de 100 lat/min. Se excluyeron los pacientes con hipertensión arterial (HTA) secundaria, infarto de miocardio reciente, angina de pecho inestable o insuficiencia cardíaca, renal o hepática, embarazo o lactancia, diarrea crónica o antecedente de haber participado en algún ensayo clínico en los 30 días previos a la inclusión en el presente estudio.
Se consideró como HTA moderada aquella en la que la PAD estaba comprendida entre 105 y 114 mmHg y HTA severa cuando la PAD era igual o superior a 115 mmHg, según el Consenso del Comité Nacional Conjunto sobre Detección, Evaluación y Tratamiento de la HTA para 1988, ya que tanto la aprobación del protocolo del estudio como la incorporación de los primeros pacientes fueron previas a la publicación del Consenso de 1992 5 .
La PA fue medida con un esfigmomanómetro de mercurio tras 5 min de reposo, y en dos ocasiones, con 5 min de intervalo, obteniéndose el promedio de ambas medidas. El control se efectuó siempre en sedestación, por la mañana y después de 24 h de administrada la última dosis del medicamento.
Se obtuvo el consentimiento escrito de los participantes previa información sobre la naturaleza de la investigación, de acuerdo a lo establecido en la Declaración de Helsinki según la modificación de Hong Kong (1989). El protocolo del estudio fue aprobado por la comisión técnica del hospital.
Diseño del estudio
Se trató de un estudio abierto precedido de la omisión de la medicación anterior (2-3 días) y de una fase placebo de una semana (en ocasiones más corta, sobre todo en sujetos con hipertensión severa). El período de tratamiento activo se dividió en tres fases: 1)fase de titulación , de tres meses de duración, iniciándose el tratamiento con 30 mg de nifedipino-L-Os e incrementando la dosis, en caso necesario, a 60 y 90 mg en los controles quincenales sucesivos, buscando lograr una PAD igual o menor a 95 mmHg, o descenso de 10 mmHg con respecto a la PAD registrada al final del placebo; 2)fase de mantenimiento, de tres meses de duración, con controles mensuales, y 3)fase de seguimiento a largo plazo, de seis meses de duración, con controles mensuales (fig. 1). En cada visita se midieron la PA y la FC y se evaluó el cumplimiento del tratamiento mediante el recuento de las tabletas devueltas. Se interrogó sobre cambios en la calidad de vida y sobre la aparición de episodios adversos. Al finalizar cada fase del proyecto se realizaron los siguientes análisis de laboratorio: orina y hematología completas, determinación de lípidos plasmáticos y electrólitos, además de electrocardiograma y ecocardiograma modo M, dirigido por eco bidimensional.
| Fig. 1. Diseño del estudio. Pacientes hipertensos de grado moderado y severo tratados con nifedipino de liberación osmótica. |
Cálculo de la masa ventricular izquierda (MVI)
Se realizaron ecocardiogramas a todos los pacientes con un equipo comercial, utilizando los procedimientos habituales para la visualización del ventrículo izquierdo. En los registros que resultaron técnicamente adecuados se obtuvieron las medidas de acuerdo a las recomendaciones de la American Society of Echocardiography para minimizar la variabilidad y asegurar la comparabilidad 6 . Se calculó la MVI según la fórmula de la Penn Convention (Devereux modificada): MVI = (DVId + GS + PPVI) 3 (DVId) 3 * 1,04 13,6 : (dimensión interna del ventrículo izquierdo en diástole + grosor del septum interventricular + grosor de la pared posterior) 3 (dimensión interna del ventrículo izquierdo en diástole) 3 * 1,04 13,6 7 . El índice de la MVI (iMVI) fue usado para ajustar los cambios del tamaño cardíaco según el peso y altura del individuo, dividiendo la MVI por la superficie corporal. Valores superiores a 134 g/m 2 de iMVI en los varones y de 110 g/m 2 en las mujeres fueron considerados como evidencia de HVI 8 . Los ecocardiogramas fueron analizados por un solo observador que no conocía el orden de los registros. El coeficiente medio de variación intraobservador de la medida de la MVI fue del 5,95% (intervalo de confianza del 95% [IC del 95%]: 4,14-7,74%).
Análisis estadístico
Para las muestras que pasaron el test de normalidad se usó el test de Student para datos apareados, siendo el paciente su propio control y expresándose los datos como promedio ± desviación estándar. Para las muestras que no pasaron el test de normalidad se usó el test de Wilcoxon, siendo los datos expresados como mediana y rango. El nivel de significancia fue fijado a p igual o menor de 0,05 (contraste bilateral).
RESULTADOS
Datos demográficos y características clínicas
De los 30 pacientes incluidos, 15 eran mujeres y 15 varones. El diagnóstico de HTA se había realizado entre uno y cinco años antes en 8 casos, entre seis y diez años antes, en 16 y más de diez años antes en seis pacientes. Todos habían recibido diversos fármacos antihipertensivos que, en el momento de ser seleccionados para el estudio, resultaban inefectivos. Las combinaciones más usadas eran: apresolina o minoxidil con betabloqueantes y diuréticos, inhibidores de la enzima conversiva más diuréticos, asociados o no a calcioantagonistas. Casi todos ellos habían usado nifedipino en su forma de absorción rápida (10 mg sublingual). Durante el lavado y la fase placebo se les indicó recurrir a este fármaco en caso de presentar una emergencia hipertensiva. En más del 50% de los pacientes se acortó la fase placebo para comenzar el tratamiento activo ante el hallazgo de cifras de PAD alarmantes (120 a 150 mmHg). Al comienzo de la fase de titulación un paciente fue retirado por incumplimiento del protocolo y dos por evidencias de hipertensión secundaria. Otro paciente fue excluido, en este caso por efectos colaterales, ya que presentó cefalea severa que obligó a omitir el tratamiento con el fármaco en estudio. De los 26 pacientes restantes, catorce tenían hipertensión severa (53,8%) y doce moderada (46,3%). Quince eran mujeres y once varones, con edad promedio de 48 ± 7,7 años. La distribución según raza fue la siguiente: uno de raza negra, cinco de raza blanca y 20 mestizos. El índice de la masa corporal (IMC) fue de 27,4 ± 4,1 kg/m 2 , y siete pacientes eran francamente obesos (IMC = 30-33 kg/m 2 ). Cuatro eran diabéticos (tres tratados con hipoglicemiantes orales y uno con dieta). El colesterol total fue superior a los 200 mg/dl en veinte pacientes, dos de ellos con más de 300 mg/dl, y nueve presentaban hipertrigliceridemia superior a 200 mg/dl. Según criterios electrocardiográficos, 8 (30%) presentaban HVI.
De estos 26 pacientes, uno más habría de ser retirado en el décimo mes de seguimiento: en este caso la presencia de edema pretibial provocó su exclusión. Los datos demográficos y las características clínicas se presentan en la tabla 1.
| Respuesta de la presión arterial La PA promedio al final de la fase placebo se halló en 188 ± 22/118 ± 10 mmHg. Al finalizar la titulación (doce semanas de tratamiento), descendió a 144 ±14/91 ± 6 mmHg, aunque a los 15 días de iniciado el tratamiento activo se obtuvo una reducción significativa (158 ± 23/99 ± 10 mmHg; p < 0,0001). A los 12 meses (visita 17) la PA fue 140 ± 11/90 ± 6 mmHg. Los cambios en la PA al final de las distintas fases del ensayo se presentan en la figura 2, demostrándose una reducción sostenida en todos los pacientes. No hubo modificaciones de importancia en la FC. |
| Fig. 2. Variaciones de la presión arterial (media ± desviación estándar, percentiles 75 y 25) en respuesta a la monoterapia con nifedipino de liberación osmótica en pacientes con hipertensión arterial moderada y severa. |
Dosis
La dosis promedio de nifedipino-L-Os como monoterapia durante la fase de seguimiento prolongado fue de 70 ± 25 mg/día en pacientes con hipertensión severa y de 43,6 ± 20 mg/día en pacientes con hipertensión moderada. De los 25 pacientes que concluyeron el tiempo de observación, nueve se encontraban bajo el régimen de 90 mg diarios (ocho con HTA severa y uno con HTA moderada); seis pacientes recibían 60 mg diarios (tres en cada grupo) y los diez restantes (tres con HTA severa y siete con HTA moderada) se controlaron con 30 mg diarios. Ningún paciente requirió de medicación antihipertensiva asociada para llegar a una respuesta tensional satisfactoria.
Índices ecocardiográficos basales y finales
En sólo dieciséis pacientes se obtuvieron registros ecocardiográficos adecuados técnicamente para las mediciones necesarias. La mediana del iMVI en dieciséis pacientes fue de 157,3 g/m 2 al comienzo del estudio (trece con HVI por ecocardiograma). En todos los casos estudiados hubo reducción de la MVI. A los 12 meses, la mediana del iMVI fue de 148,3 g/m 2 (p < 0,001, test de Wilcoxon no paramétrico), sin cambios en los diámetros ventriculares izquierdos sistólico y diastólico (fig. 3). El grosor de la pared posterior del ventrículo izquierdo (PPVI) se redujo de 12,1 ± 2,32 mm a 10,1 ± 1,38 mm (p < 0,0019) y el septo interventricular de una mediana de 12 a 10,85 mm (p = 0,01). No hubo cambios en la fracción de eyección ni en la fracción de acortamiento circunferencial: el 72,4% frente al 71,1% y el 40,3% frente al 40,0%.
| Fig. 3. Modificaciones en el índice de masa ventricular izquierda (iMVI) en respuesta a la monoterapia con nifedipino de liberación osmótica en pacientes con hipertensión moderada y severa. |
Perfil de seguridad
El ECG y las determinaciones sanguíneas, urinarias, enzimáticas, de lípidos y de electrólitos no presentaron cambios relevantes tras un año de tratamiento: no se hallaron aumentos o descensos anormales en los parámetros estudiados (hemoglobina, leucocitos, eosinófilos, neutrófilos, linfocitos, SGOT, SGPT, fosfatasa alcalina, urea, creatinina, sodio, potasio, glicemia y perfil lipídico: colesterol total, triglicéridos y colesterol HDL y LDL).
Episodios adversos
En total, dos pacientes presentaron reacciones adversas de intensidad moderada o severa, relacionadas con el fármaco en estudio, que obligaron a interrumpir el tratamiento: un paciente presentó cefalea severa con las primeras dosis de nifedipino-L-Os que cedió al suspender el tratamiento y reapareció al reiniciarlo. Otro evolucionó favorablemente hasta los diez meses, cuando presentó edema pretibial en relación con el tratamiento: no mejoró con la reducción de la dosis y obligó a su suspensión con la desaparición subsecuente del edema.
En la figura 4 pueden apreciarse los síntomas presentes antes de iniciar el tratamiento en el grupo que completó el estudio. Durante el año de seguimiento dichos síntomas mejoraron notablemente y ninguno de los participantes acudió a una sala de emergencia durante el año de tratamiento con nifedipino-L-Os por sintomatología relacionada con su hipertensión (emergencias hipertensivas) u otros síntomas cardiovasculares.
| Fig. 4. Modificaciones en la sintomatología de los pacientes con hipertensión moderada y severa bajo tratamiento con nifedipino de liberación osmótica. |
DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES
La prevalencia de HTA en la población adulta venezolana se estima en alrededor del 30%, determinada en varias encuestas poblacionales 9 . En particular, se considera que la hipertensión de grado leve ocupa el mayor porcentaje con el 70% y el resto se distribuye entre HTA moderada (20%) y severa (10%) de acuerdo a las cifras aportadas por el Hypertension Detection and Follow-up Program (HDFP) 10 . Estos pacientes presentan un riesgo aumentado de sufrir complicaciones cardíacas y cerebrovasculares, mayor frecuencia de emergencias hipertensivas e importantes limitaciones en la actividad laboral y en la calidad de vida 10,11 . En estos pacientes de «alto riesgo» la reducción de la PA puede promover sustanciales beneficios al disminuir el número de episodios cardiovasculares serios 12 .
En el grupo de individuos estudiado se pudo demostrar una reducción significativa y estable de la PA; al cabo de un año el 70% mantenía cifras tensionales de 140/90 mmHg o menores. Dieciséis de estos pacientes con cifras «normalizadas» a los que se estudió mediante ecocardiografía, presentaron reducción del iMVI, en un rango del 2 al 40% (mediana, 12%) de los valores iniciales, sin cambios en los índices
de función sistólica ventricular izquierda: fracción de eyección y fracción de acortamiento circunferencial. Nuestros resultados son comparables a los obtenidos por Phillips et al 13 en 15 pacientes con hipertensión severa tratados durante un año con nifedipino-L-Os, grupo que también registró mejoría de la función diastólica ventricular izquierda demostrada por eco-Doppler. La HVI es el más poderoso factor de riesgo independiente para presentar episodios futuros (cardíacos o infartos cerebrales) 14,15 . La regresión de la HVI no va acompañada de deterioro de la función contráctil del corazón y, además, tiende a restablecer la relación adecuada entre masa miocárdica e irrigación coronaria 15 . Otros beneficios consisten en la mejoría de la alterada función diastólica, sobre todo mediante el uso de calcioantagonistas 14 . También la reducción de la MVI ha demostrado estar asociada a una disminución en el número de arritmias ventriculares y en su severidad 17,18 .
Como en la decisión terapéutica debe contar el perfil completo del paciente, la neutralidad metabólica demostrada por nifedipino-L-Os es un elemento importante cuando se trata a hipertensos con enfermedades coexistentes o factores de riesgo asociados, como el grupo en estudio. La HTA puede considerarse como un sistema integrado de factores de riesgo cardiovascular. Su tratamiento implica, como fin primordial, prevenir sus secuelas: el infarto de miocardio, la remodelación hipertrófica del ventrículo izquierdo, la insuficiencia cardíaca, las arritmias letales y el accidente cerebrovascular 19 .
En conclusión, 25 pacientes con hipertensión severa y moderada lograron un control adecuado de las cifras tensionales con nifedipino-L-Os y, además, en el grupo de pacientes en el que se determinó el iMVI se produjo una evidente regresión del grado de hipertrofia.
El uso de un fármaco como monoterapia y en una sola dosis diaria que asegure una buena respuesta terapéutica es un factor adicional en facilitar el seguimiento del tratamiento con menores probabilidades de episodios adversos y reducción del costo.
AGRADECIMIENTO
Agradecemos al Dr. Ricardo Montoreano (BIOMED-Universidad de Carabobo) sus valiosos comentarios.