Los pacientes diabéticos con síndrome coronario agudo (SCA) tienen mayor reactividad plaquetaria y mayor riesgo de sufrir eventos clínicos a corto y largo plazo en comparación con los no diabéticos. Mientras que la aspirina en diabéticos con SCA parece funcionar igual que en los no diabéticos, el clopidogrel tiene menor efecto inhibitorio en las plaquetas de los pacientes diabéticos. La utilización en fase aguda de potentes antiagregantes como los inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa se ha mostrado especialmente eficaz en los diabéticos con SCA, y también con la doble antiagregación con aspirina más prasugrel se ha demostrado mayor beneficio comparado con aspirina más clopidogrel en los diabéticos. Entre tanto, el desarrollo de otros agentes antiplaquetarios dirigidos contra nuevas dianas en la plaqueta servirá para contrarrestar parte de los múltiples factores de la hiperactividad plaquetaria presente en los diabéticos con SCA.
Palabras clave
adenosindifosfato.
ciclooxigenasa 1.
glucoproteína IIb/IIIa.
síndrome coronario agudo.
SCA con elevación del segmento ST.
SCA sin elevación del segmento ST.
La diabetes mellitus es una seria enfermedad marcada por un elevado riesgo de complicaciones agudas y crónicas que disminuyen la calidad y la esperanza de vida de los pacientes que la sufren. En todo el mundo, se estima que existen más de 180 millones de diabéticos y se prevé que este número se duplique en las próximas dos décadas1. En España hay más de 2,5 millones de diabéticos y la previsión para los próximos años es de incrementos similares2. Cuando a un individuo se le diagnostica diabetes, su expectativa de vida se reduce hasta un 30% y, en la mayoría de los casos, la causa de la muerte va a estar relacionada con una enfermedad cardiovascular, especialmente con la coronaria. De hecho, el riesgo que tienen los diabéticos de sufrir un evento cardiovascular es al menos de 2 a 4 veces superior al riesgo en los no diabéticos3. Además, cuando este evento es un síndrome coronario agudo (SCA), el curso hospitalario en los diabéticos va a ser peor y el riesgo de complicaciones, mayor que en los no diabéticos4.
Esta estrecha relación entre diabetes y enfermedad cardiovascular se explica en parte porque los cambios metabólicos propios de la diabetes causan un estado de activación endotelial, activación plaquetaria e hipercoagulabilidad que altera la homeostasis vascular hacia condiciones proinflamatorias y protrombóticas ideales para el desarrollo de enfermedad aterosclerótica5,6. La trascendencia clínica de estas alteraciones ha quedado bien patente en estudios que muestran que a pesar del tratamiento antiagregante los diabéticos con mayor reactividad plaquetaria tienen un riesgo hasta 3 veces superior de sufrir eventos cardiovasculares a largo plazo en comparación con los diabéticos con menor reactividad plaquetaria7. Por todo ello, ya desde el año 2002 las Guías Europeas para el manejo de los SCA sin elevación del segmento ST (SCASEST)8 consideraron a los diabéticos como pacientes en alto riesgo, independientemente de que tuvieran o no otros marcadores de riesgo, y como tal se insistía ya en la importancia de utilizar en ellos todas las estrategias y todos los tratamientos disponibles para mejorar en lo posible su mal pronóstico. Siendo el tratamiento antiplaquetario uno de los pilares fundamentales en el manejo de los SCA, en este artículo se revisan las particularidades que en los diabéticos tienen los antiagregantes actualmente disponibles y aquellos con perspectivas de optimizar el tratamiento futuro de los pacientes diabéticos que sufren un SCA.
ASPIRINALa aspirina inhibe de forma irreversible la actividad de la COX1 en las plaquetas e interfiere así con el metabolismo del ácido araquidónico y la producción de sustancias proagregantes, como el tromboxano A2. La aspirina es el tratamiento antitrombótico más universalmente empleado en todas las formas de enfermedad cardiovascular. En los diabéticos, la utilización de aspirina en prevención primaria es todavía controvertida. La American Diabetes Association9 recomienda desde hace años la utilización de dosis bajas de aspirina (75-162 mg/ día) para reducir el riesgo cardiovascular en diabéticos tipo 1 o 2 mayores de 40 años o en aquellos que tengan otros factores de riesgo asociados (historia familiar, hipertensión, tabaquismo, dislipemia o albuminuria).
Pero los resultados de estudios recientes, específicamente diseñados para contestar esta pregunta, como el JPAD10 y el POPADAD11, no han sido concluyentes. En la población total del JPAD, el beneficio de la aspirina en la prevención de eventos cardiovasculares en diabéticos después de más de 4 años de seguimiento no fue significativo, aunque sí hubo beneficio en los mayores de 65 años y también en la reducción general de infartos e ictus mortales, que eran objetivos secundarios del ensayo10. En prevención secundaria, la aspirina en diabéticos funciona igual que en los no diabéticos. En los más de 4.500 pacientes diabéticos incluidos en el Estudio Colaborativo de Antitrombóticos (ATC)12, la recurrencia de eventos cardiovasculares se redujo de un 23,5% en el grupo control a un 19,3% en el grupo tratado con aspirina (p < 0,001) y de un 17,2 a un 13,7% en los aproximadamente 42.000 pacientes no diabéticos (p < 0,00001), lo que supone una reducción de 42 eventos cardiovasculares por cada 1.000 diabéticos tratados y de 35 cada 1.000 pacientes no diabéticos tratados con aspirina. Entonces, al igual que en los no diabéticos, la recomendación en diabéticos con SCA es iniciar el tratamiento con una dosis de 250 a 300 mg de aspirina sin recubrimiento entérico y continuar indefinidamente con 75 a 150 mg diarios de aspirina.
CLOPIDOGRELEl clopidogrel es una tienopiridina que actúa inhibiendo de forma irreversible el receptor P2Y12 para el ADP en la superficie plaquetaria. En el estudio CAPRIE13, el clopidogrel comparado con la aspirina fue más eficaz en la prevención secundaria de eventos isquémicos en pacientes con enfermedad vascular periférica, ictus o infarto de miocardio previo y, además, esta ventaja del clopidogrel fue más evidente entre los pacientes diabéticos14. Pero sobre todo es la combinación de aspirina más clopidogrel (doble antiagregación) lo que se ha demostrado más eficaz respecto a la aspirina sola en la prevención secundaria de eventos cardiovasculares en pacientes con SCASEST, como quedó bien patente en el estudio CURE15. En el subgrupo de diabéticos del estudio CURE (2.840 de los 10.000 pacientes incluidos), la incidencia de eventos cardiovasculares al año de seguimiento fue mucho más alta que en los no diabéticos y, aunque la doble antiagregación redujo el número de eventos respecto a la aspirina en los diabéticos, esta diferencia no alcanzó significación estadística, de tal forma que en el ensayo CURE el mayor beneficio de la doble antiagregación se obtuvo fundamentalmente entre los pacientes no diabéticos. También se ha probado la doble antiagregación con aspirina y clopidogrel en pacientes con enfermedad vascular conocida o pacientes con múltiples factores de riesgo (prevención primaria) en el estudio CHARISMA16. Entre los diabéticos sin enfermedad vascular conocida incluidos en el CHARISMA (2.655 de los 15.603 pacientes), la doble antiagregación no fue más beneficiosa que la aspirina sola.
Limitaciones de la doble antiagregación con aspirina y clopidogrel en diabéticosLos pacientes diabéticos presentan una inhibición plaquetaria menor con la doble antiagregación que los pacientes no diabéticos, y son sobre todo los diabéticos que requieren insulina los que peor responden al tratamiento17,18. En todas las listas de factores determinantes de una escasa respuesta al tratamiento antiagregante aparece reiteradamente la diabetes. Tanto para la aspirina como para el clopidogrel, la prevalencia de individuos con «resistencia» o escasa respuesta al tratamiento antiagregante es muy variable de unos estudios a otros y depende de las definiciones utilizadas, las pruebas para medir la función plaquetaria, las dosis del fármaco administradas o las poblaciones estudiadas. Cuando se utiliza una prueba específica para valorar directamente el efecto de la aspirina en la COX1, tanto en diabéticos como en no diabéticos, se encuentra un bloqueo prácticamente completo de la actividad de esta enzima19. A pesar de esto, la reactividad plaquetaria en los diabéticos tratados con aspirina persiste más elevada que en los no diabéticos, y esto se debe a la sobreestimulación de otras vías de activación plaquetaria no afectadas por la aspirina en los diabéticos, aspecto que se comprueba utilizando otros tests de función plaquetaria no específicos de la COX120.
Por otro lado, parece que los diabéticos sí presentan específicamente peor respuesta al clopidogrel debido a factores diversos, como una resistencia a la insulina en las propias plaquetas que reduciría los efectos inhibitorios que la insulina tiene en ellas; una mayor exposición al ADP en las plaquetas; el aumento en la concentración de calcio intraplaquetaria o el incremento del recambio plaquetario descrito en diabéticos21-23. Estudios realizados en pacientes con diabetes tipo 2 han demostrado además que, aun con mayor reactividad plaquetaria respecto a los no diabéticos, los diabéticos siguen presentando una importante variabilidad interindividual en la respuesta al doble tratamiento antiagregante y, lo que es más importante, los diabéticos en que persiste la mayor reactividad plaquetaria tienen un riesgo hasta 3 veces superior de sufrir eventos aterotrombóticos en el seguimiento7.
Para mejorar la respuesta al clopidogrel en diabéticos se ha probado la utilización de dosis más altas de clopidogrel. Así, el estudio OPTIMUS24 mostró que utilizando 150 mg al día de clopidogrel se consigue aumentar el grado de inhibición plaquetaria en los diabéticos, pero persiste una importante variabilidad y un número todavía significativo de pacientes con escasa inhibición plaquetaria. Desde el punto de vista del beneficio clínico, el uso de 150 mg diarios de clopidogrel durante 1 semana en pacientes con SCA no fue superior a las dosis estándar en el recientemente publicado estudio CURRENT OASIS 725, aunque no disponemos de los datos del subgrupo de diabéticos en este ensayo.
PRASUGRELEl prasugrel es una tienopiridina de tercera generación que se administra por vía oral y que, al igual que el clopidogrel, debe sufrir una biotransformación hepática antes de ejercer su efecto, el bloqueo irreversible del receptor P2Y12 en las plaquetas. El prasugrel tiene un perfil farmacocinético y farmacodinámico más favorable que el clopidogrel. La conversión del prasugrel en su metabolito activo es más eficiente y resulta en una inhibición plaquetaria más rápida, potente y predecible y con menor variabilidad interindividual que el clopidogrel, incluso cuando se compara con dosis altas de este26.
Los beneficios clínicos del prasugrel en pacientes con SCA han quedado bien demostrados en el estudio TRITON-TIMI 3827. En este ensayo se incluyó a 3.146 diabéticos, de los que 776 recibían tratamiento con insulina. El prasugrel, comparado con clopidogrel, redujo la incidencia de eventos cardiovasculares en los diabéticos (el 12,2 y el 17%; hazard ratio [HR] = 0,7; p < 0,001) y también en los no diabéticos (el 9,2 y el 10,6%; HR = 0,86; p = 0,02; para la interacción, p = 0,09)28. Este mayor beneficio del prasugrel se observó tanto en los diabéticos tratados con insulina (el 14,3 y el 22,2%; HR = 0,63; p = 0,009) como en los no tratados con insulina (el 11,5 y el 15,3%; HR = 0,74; p = 0,009) (fig. 1). De forma no poco sorprendente, las hemorragias no aumentaron con prasugrel respecto a clopidogrel en los diabéticos (el 2,5 y el 2,6%, respectivamente; HR = 1,06; p = 0,81), lo que arrojó un beneficio neto para el prasugrel respecto al clopidogrel significativamente mayor en los diabéticos (el 14,6 y el 19,2%; HR = 0,74; p = 0,001) que en los no diabéticos (el 11,5 y el 12,3%; HR = 0,92; p = 0,16; para la interacción, p = 0,05). Se ha aprobado recientemente el uso clínico de prasugrel y los datos del TRITON-TIMI 38 hacen que se presente como un tratamiento especialmente eficaz en los diabéticos con SCA tratados con una estrategia invasiva.
Incidencia de eventos isquémicos (muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio o ictus) durante el seguimiento de la población total y los subgrupos con y sin diabetes de pacientes incluidos en los estudios TRITON-TIMI 38 y PLATO29,32. HR: hazard ratio.
El ticagrelor es un agente no tienopiridínico bloqueador del receptor P2Y12 que se administra también por vía oral y tiene una acción directa sobre el receptor plaquetario, es decir, no precisa de metabolización previa para ejercer su acción. Al igual que el prasugrel, el ticagrelor tiene un efecto antiplaquetario más rápido, potente y predecible y con menor variabilidad interindividual que el clopidogrel; por ello, debería ser también un fármaco especialmente atractivo para utilizar en los pacientes diabéticos con SCA.
Los beneficios clínicos del ticagrelor en pacientes con SCA han quedado bien patentes en el estudio PLATO29, que incluyó a 4.662 diabéticos, de los que 1.036 recibían tratamiento con insulina. En los diabéticos, la reducción en la incidencia de eventos cardiovasculares (el 14,1% con ticagrelor y el 16,2% con clopidogrel; HR = 0,88; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,76-1,03) (fig. 1) o en la mortalidad total (el 7 y el 8,7%; HR = 0,82; IC del 95%, 0,77-1,01) y la tasa de hemorragias (el 14,1 y el 14,8%; HR = 0,95; IC del 95%, 0,81-1,12) coincidían con los resultados generales del estudio, aunque sin alcanzar diferencias significativas en ninguna de las comparaciones mencionadas30. En este estudio se predefinió también un análisis de los beneficios del ticagrelor en función de concentraciones de glucohemoglobina (HbA1c) en el momento de la inclusión; en este caso, el ticagrelor, en comparación con el clopidogrel, redujo de forma significativa la tasa de eventos cardiovasculares (el 11,4 y el 14,2%; HR = 0,8; IC del 95%, 0,7-0,91) y la mortalidad (el 5,6 y el 7,4%; HR = 0,78; IC del 95%, 0,65-0,93) en los pacientes con cifras de HbA1c por encima del valor medio (6%) y sin un incremento significativo en la tasa de hemorragias (el 12,3 y el 12,6%; HR = 0,98; IC del 95%, 0,86-1,12)30.
En el estudio PLATO, al igual que en el TRITON-TIMI 38, se confirma el mayor riesgo de eventos tanto isquémicos como hemorrágicos en la población diabética con SCA y, consecuentemente, una mayor mortalidad a pesar de una más que aceptable adherencia a las guías clínicas de ambos estudios. Con la utilización de prasugrel en los diabéticos del estudio TRITON-TIMI 38 se consiguió reducir la tasa de eventos (muerte cardiovascular, infarto o ictus) en un 4,8% (el 30% de reducción relativa), mientras que con el ticagrelor en los diabéticos del PLATO esta reducción fue del 2,1% (el 23% en términos relativos) y no alcanzó significación estadística. Aunque, al igual que en el TRITON-TIMI 38, en el estudio PLATO no hubo una interacción significativa entre el beneficio en la reducción de eventos isquémicos y la presencia o no de diabetes, los pacientes con valores de HbA1c por encima de la media consiguieron una reducción en la tasa de eventos cardiovasculares con ticagrelor del 2,8% (el 20% en términos relativos) que fue estadísticamente significativa.
Hay que tener en cuenta que se trata de dos estudios con metodologías diferentes en cuanto a la valoración de eventos (sobre todo infartos y hemorragias) y, por lo tanto, las comparaciones entre los resultados de ambos han de hacerse con mucha cautela. Aun así, es tentador pensar que las diferencias observadas, sobre todo en infartos, puedan deberse en parte a la mayor dosis de carga de clopidogrel utilizada en los pacientes asignados a clopidogrel en el PLATO o al pretratamiento con clopidogrel en la mitad de los pacientes asignados a ticagrelor en ese estudio. En cualquier caso, el uso clínico del ticagrelor está todavía pendiente de aprobación por las autoridades sanitarias y, después, hay que definir su lugar en una nueva edición de las guías clínicas de manejo de los SCA.
INHIBIDORES DE LA GPIIb/IIIaLos inhibidores de la GPIIb/IIIa son potentes antiagregantes que actúan impidiendo la unión del fibrinógeno al receptor de GPIIb/IIIa de la membrana plaquetaria y bloquean así la vía final común de la agregación plaquetaria. Actualmente se comercializan tres agentes anti-GPIIb/IIIa: abciximab, tirofibán y eptifibatida. Los tres se administran por vía intravenosa durante la fase aguda de los SCA y por cortos periodos (horas o días). Los anti-GPIIb/IIIa se utilizan añadidos a la doble antiagregación y su mayor eficacia se ha demostrado en pacientes con SCASEST, especialmente en los pacientes con más alto riesgo manejados con intervencionismo coronario precoz y en los pacientes con SCACEST manejados con angioplastia primaria. Su principal efecto adverso es el peligro de hemorragias, sobre todo de tipo mucocutáneo o en el lugar de la punción arterial del cateterismo. Ocasionalmente, las hemorragias pueden ser graves, por lo que su uso debe restringirse en pacientes con alto riesgo de sangrado.
Aunque no existen estudios específicos con anti-GPIIb/IIIa en pacientes diabéticos con SCA, la utilización de estos agentes en diabéticos se ha valorado en un análisis combinado que incluyó los subgrupos de diabéticos procedentes de los seis ensayos más importantes con anti-GPIIb/IIIa en SCASEST31. En total se incluyó a 6.458 pacientes diabéticos con SCASEST, que corresponden al 22% del total de pacientes incluidos en los diferentes ensayos. Con la cautela propia en la interpretación de los resultados de este tipo de análisis, se consiguió demostrar que la utilización de un anti-GPIIb/IIIa en los pacientes diabéticos se asocia a una reducción significativa en la mortalidad a los 30 días de un 6,2 a un 4,6% (OR = 0,74; IC del 95%, 0,59-0,92; p = 0,007). Este beneficio fue incluso mayor en el subgrupo de 1.279 diabéticos tratados con angioplastia coronaria durante el ingreso hospitalario inicial. En este subgrupo, la utilización de un anti-GPIIb/IIIa redujo la mortalidad a los 30 días de un 4 a un 1,2% (p = 0,002).
Aunque se ha criticado la validez actual de estos resultados porque esos ensayos se realizaron antes de la incorporación plena del clopidogrel en el manejo de los SCA, estudios más recientes como el ISAR-REACT 232 muestran claramente el beneficio de utilizar un anti-GPIIb/IIIa (abciximab) en pacientes con SCASEST manejados con angioplastia coronaria y pretratados con 600 mg de clopidogrel antes de la intervención. En ese ensayo, el beneficio del tratamiento con abciximab se observó en todos los subgrupos, incluido el de los diabéticos. De acuerdo con esto, las últimas ediciones de las guías clínicas continúan recomendando la utilización precoz de un anti-GPIIb/IIIa en los pacientes con un SCA de alto riesgo, y especialmente en los diabéticos33,34.
PERSPECTIVAS DE FUTURODespués de los malos resultados con cangrelor, un análogo del ATP antagonista reversible del receptor P2Y12 que se administra por vía intravenosa y con un inicio de acción muy rápido35,36, se esperan los resultados del elinogrel, otro nuevo inhibidor del P2Y12 de acción directa y reversible que puede administrarse por vía oral o intravenosa37. Actualmente están en marcha varios ensayos clínicos para valorar la eficacia clínica y el perfil de seguridad con diferentes dosis de elinogrel y en diferentes poblaciones, incluidos los diabéticos.
Entre tanto, están en desarrollo clínico varios agentes dirigidos a otras dianas terapéuticas diferentes de la COX1 o el receptor P2Y12 de las plaquetas, con el fin de contrarrestar parte de los múltiples factores de la hiperactividad plaquetaria presentes en los diabéticos. En esta dirección y puesto que la trombina es un potente agonista plaquetario cuya generación está precisamente aumentada en los diabéticos, existen varios antagonistas de los receptores plaquetarios para la trombina PAR1 desarrollados para utilizarse en pacientes con problemas cardiovasculares. De ellos, el más avanzado en su desarrollo clínico es el vorapaxar (SCH 530348), un bloqueador de los receptores plaquetarios para la trombina que se administra por vía oral38. Con este agente está en marcha el estudio TRACER39, un estudio multicéntrico de fase III con 10.000 pacientes con SCASEST en el que, basado en el tratamiento estándar con la combinación de aspirina más clopidogrel, se compara la eficacia y la seguridad de vorapaxar frente a placebo durante un periodo de al menos 12 meses de tratamiento. Con la utilización de este fármaco, se abre una nueva diana terapéutica que pretende conseguir una inhibición plaquetaria mayor y más constante, sin aumentar el riesgo de sangrados. Finalmente, se encuentran en fase de estudio preclínico diversos agentes dirigidos a otras dianas terapéuticas en la plaqueta como, por ejemplo, el receptor del tromboxano o los inhibidores de la adhesión plaquetaria. El papel que cualquiera de estos nuevos agentes pueda tener en los pacientes diabéticos con SCA está por dilucidar.
CONCLUSIONESLos pacientes diabéticos que sufren un SCA tienen mayor reactividad plaquetaria y tienen más riesgo de sufrir eventos clínicos a corto y largo plazo que los no diabéticos. Afortunadamente, aun los pacientes diabéticos con mayor riesgo reciben también mayor beneficio de muchos de los tratamientos actualmente disponibles para el SCA, como los potentes anti-GPIIb/IIIa o los nuevos bloqueadores de los receptores P2Y12 como el prasugrel. Además, el desarrollo de agentes antiplaquetarios dirigidos a nuevas dianas servirá para contrarrestar parte de los múltiples factores de la hiperactividad plaquetaria presentes en los diabéticos.
CONFLICTO DE INTERESESLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.