Palabras clave
AMILOIDOSIS CARDIACA
La sustancia amiloide
Los depósitos de amiloide están formados por acumulaciones de fibrillas rígidas, no ramificadas, de una anchura de 7 a 10 nm y de longitud variable. Cada fibrilla está formada a su vez por dos o cinco filamentos laminares, plegados en configuración perpendicular al eje principal de la fibrilla (configuración ß) 1 . La composición química de las fibrillas de amiloide es diversa, de manera que la amiloidosis no puede ser considerada un proceso patológico único, pero es común en todo caso la conformación espacial referida, que le confiere propiedades ópticas tintoriales características, puestas de manifiesto en la tinción con Rojo Congo, que produce birrefringencia verde manzana en la observación con luz polarizada. Dicha configuración es, asimismo, responsable de la resistencia a la digestión proteolítica normal, siendo este hecho de la mayor importancia en el proceso de depósito y acumulación de las fibrillas, depósito que se produce en el espacio extracelular y que finalmente conlleva atrofia y muerte de los tejidos vecinos con el consiguiente deterioro en la función de los órganos afectados.
Clasificación
La composición química de las fibrillas amiloideas es diferente según la entidad clínica que las produce, aun manteniendo una estructura terciaria común. Cuatro tipos de amiloidosis son potencialmente causantes de cardiopatía amiloide 2 :
1. En la amiloidosis primaria o inmunocítica (AL), las fibrillas están formadas por cadenas ligeras * y *, ocurriendo en el seno de gammapatía monoclonal o de mieloma múltiple y más raramente en otras discrasias inmunocíticas como macroglobulinemia de Waldenström o en la enfermedad de cadenas pesadas. Puede manifestarse como síndrome nefrótico, insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca, síndrome del túnel carpiano, neuropatía periférica o hipotensión ortostática. En más de un 90% de los casos se identifica una proteína monoclonal, especialmente proteína de Bence-Jones, en el suero u orina y en más de la mitad de los casos existe plasmocitosis en el aspirado de la médula ósea. Los depósitos amiloides pueden identificarse en la biopsia de grasa abdominal o médula ósea en un 90% de los pacientes. Un 25% de los casos desarrollan síndrome de insuficiencia cardíaca.
2. La amiloidosis secundaria o reactiva (AA) forma
sus fibrillas a partir de la proteína sérica SAA, un reac-
tante de fase aguda. Se desarrolla en diversos procesos crónicos o recurrentes infecciosos supurativos o granulomatosos (tuberculosis o lepra), inflamatorios (artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, espondilitis anquilopoyética, etc.) o neoplásicos no inmunocíticos (enfermedad de Hodgkin o hipernefroma). Rara vez se desarrolla afectación cardíaca.
3. La amiloidosis familiar tiene su origen en un defecto genético transmitido con carácter autosómico dominante y que produce mutaciones en la composición de la proteína transtirretina (prealbúmina), proteína que normalmente transporta tiroxina y retinol. Se han descrito más de 50 mutaciones del gen de la transtirretina en relación con este tipo de amiloidosis 3 , la mayor parte de las cuales causan depósito amiloide primariamente en corazón y nervios periféricos. La edad de expresión de la enfermedad es muy variable, desde la segunda década de la vida. Suele presentarse como neuropatía periférica, si bien se describen mutaciones que se expresan inicialmente como cardiopatía 4 . Son prominentes los síntomas de disfunción autonómica (diarrea, impotencia o incontinencia). En gran parte de los casos existen antecedentes familiares de neuropatía o cardiopatía en el momento del diagnóstico.
Es importante reconocer esta entidad porque es en ella donde se han comunicado buenos resultados en la detención de la progresión de la enfermedad tras el trasplante hepático 5,6 , órgano en el que es producida la variante de transtirretina.
4. En la amiloidosis cardíaca senil las fibrillas están formadas de transtirretina normal. En la autopsia de pacientes ancianos es frecuente encontrar depósitos cardíacos de amiloide. No obstante, el desarrollo de síntomas atribuibles a amiloidosis exige que dichos depósitos sean extensos 7 . Clínicamente se manifiesta como síndrome de insuficiencia cardíaca o como fibrilación auricular. La diferenciación con la forma primaria de amiloidosis viene dada por la ausencia de proteína monoclonal en el suero o en la orina y por la ausencia de manifestaciones extracardíacas. También se diferencian en el tiempo medio de supervivencia, meses en caso de la amiloidosis primaria, años en la cardíaca senil.
Anatomía patológica 8
Macroscópica. En el estudio autópsico del corazón afectado de amiloidosis se describe característicamente su consistencia firme similar al caucho 9 , con pesos aumentados respecto al normal. Ambas aurículas se encuentran dilatadas. Los ventrículos son de tamaño normal, pero pueden estar dilatados independientemente de que exista o no otra patología causal (infartos o enfermedad pulmonar crónica), presentando aumento del grosor de sus paredes que en algunos casos es asimétrica, con un grosor septal que supera en 1,3 veces el grosor de la pared libre. Los depósitos de amiloide son identificables en el endocardio de una o ambas aurículas prácticamente en todos los casos. Frecuentemente se observan también en el endocardio valvular, más en las válvulas auriculoventriculares (80%) que en las semilunares (50%). Por el contrario, es infrecuente el hallazgo de depósitos ventriculares por inspección imprecisa. En casos graves pueden observarse depósitos pericárdicos. Se identifican trombos en una cuarta parte de los casos, pudiendo localizarse en más de una cámara cardíaca. La localización más frecuente de los trombos es en las orejuelas de ambas aurículas.
Microscópica. Los depósitos de amiloide se localizan tanto en el intersticio, entre las fibras miocárdicas, como en el endocardio, generalmente de todas las cámaras cardíacas, así como en las paredes de las arterias coronarias intramiocárdicas, llegando a provocar incluso la obstrucción de los vasos afectados, con imágenes de cicatrización y necrosis subendocárdica en los casos más graves. No se observa afectación de las arterias epicárdicas, incluso en casos seleccionados con síntomas isquémicos 10 .
Los depósitos intersticiales son de dos tipos 11 , bien agregados nodulares o bien redes pericelulares de anchura variable que rodean los miocitos. La presencia de depósitos nodulares se ha relacionado con peor pronóstico 12 . Los miocitos sufren descenso en el diámetro celular y signos degenerativos, con pérdida de miofilamentos y alteraciones mitocondriales.
La técnica clásica para detectar depósitos de amiloide es la tinción con Rojo Congo y observación por microscopio de luz polarizada. No obstante, en tejidos normales se observan en ocasiones pequeñas cantidades de birrefringencia no específica cuando se emplea dicha tinción, motivo por el que se debe confirmar el diagnóstico con otras técnicas como observación con microscopio de fluorescencia en tinciones con tioflavina (fig. 1) y observación con microscopio electrónico 12 . Asimismo, se han desarrollado técnicas inmunohistoquímicas de identificación del tipo de sustancia amiloide. La distinción no es banal, dadas las diferencias en el pronóstico y en el tratamiento que el sufrir uno u otro tipo de amiloidosis comporta 12,13 .
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| Fig. 1. Biopsia endomiocárdica de paciente con amiloidosis cardíaca. a) tinción con hematoxilina-eosina; b) tinción con tioflavina y observación con técnica de inmunofluorescencia que pone de manifiesto la acumulación amiloide difusa intersticial y perivascular. | |
Manifestaciones clínicas
No existen datos que permitan conocer la incidencia de amiloidosis cardíaca en la población general. Depósitos de amiloide de escasa cuantía son hallazgos frecuentes en los corazones de personas ancianas, no correlacionándose con sintomatología clínica en vida del sujeto.
La amiloidosis primaria afecta ligeramente más a varones, en una razón de 1,6:1. La amiloidosis senil es más frecuente en varones, en una razón de 5,5:1 7 . La edad de presentación varía según el tipo de amiloidosis, más jóvenes generalmente en la amiloidosis heredofamiliar que en la primaria y significativamente mayores en la forma senil. La amiloidosis primaria o inmunocítica es la que más a menudo produce manifestaciones cardíacas.
La forma más común de manifestación de la amiloidosis cardíaca es como síndrome de insuficiencia cardíaca congestiva, con disnea y edemas, ingurgitación yugular, galope y soplos, generalmente de bajo grado, de insuficiencia valvular mitral y tricúspide. En el estudio mencionado de Roberts 8 , en un análisis autópsico de 54 pacientes con amiloidosis cardíaca fatal, 46 (85%) habían sufrido manifestaciones de insuficiencia cardíaca en algún momento de su evolución, variando la duración de los síntomas entre 1 y 108 meses, con una media de 18, el 64% de los pacientes sobrevivió menos de un año y tan sólo un 13% superó los 5 años de supervivencia desde su presentación.
En este mismo estudio, los 8 pacientes (15%) que no habían tenido manifestaciones de insuficiencia cardíaca, sufrieron muerte súbita, hecho recogido también en la serie de Smith 7 , con 12 casos en 47 autopsias de pacientes con amiloidosis cardíaca demostrada.
No es infrecuente la ocurrencia de arritmias y alteraciones en la conducción, fundamentalmente fibrilación auricular, extrasistolia, supra y ventricular, diversos grados de bloqueo auriculoventricular y bloqueos de rama. Su presencia no se relaciona con infiltración del sistema de conducción por la sustancia amiloide y sí con la existencia de fibrosis y atrofia del tejido de conducción 14 .
Es lógico pensar que sean algunas de estas arritmias potenciales causantes de síncope, presente en un 7% de los pacientes de Roberts. Es frecuente, asimismo, la existencia de sintomatología de hipotensión postural por disfunción autonómica.
No es tampoco infrecuente la ocurrencia de angina, si bien en una menor proporción de lo esperado por lo frecuente de la afectación microvascular. Así, Roberts 8 reconoce depósito de amiloide con frecuente obstrucción intensa de la luz en sus 54 casos de autopsia de amiloidosis cardíaca, siendo tan sólo 4 los que tenían antecedentes clínicos de angina, 2 de los cuales presentaban enfermedad arteriosclerótica de las arterias epicárdicas. Smith 10 , en un estudio autópsico de 108 amiloidosis cardíacas, señala una frecuencia del 5% de depósitos amiloideos gravemente obstructivos en las arterias intramiocárdicas, de los cuales sólo 1 tenía antecedentes de angina de pecho. No obstante, en algún caso puede ser la única manifestación de amiloidosis cardíaca 15 .
Se han comunicado casos de tromboembolismo pulmonar y sistémico . En la serie de Smith 7 se identifica un fenómeno embólico como causa de muerte en 10 de los 47 casos estudiados, siendo 5 de ellos pulmonares y 5 cerebrovasculares. Como se indicó, es frecuente el hallazgo autópsico de trombos intracavitarios, especialmente en las orejuelas de ambas aurículas, también detectables en estudios ecocardiográficos 16,17 , no dependiendo su existencia de la presencia previa de fibrilación auricular, por lo que se han invocado otros mecanismos en su producción, fundamentalmente la estasis sanguínea secundaria a disfunción sistólica auricular por la infiltración amiloide 17,18 , si bien otros autores señalan potenciales contribuciones de la ocurrencia de un estado hipercoagulable o disrupciones endoteliales por amiloide 19 .
Clásicamente se ha descrito la sensibilidad incrementada a digital que sufren los pacientes con amiloidosis 20 , probablemente relacionada con la fijación de digoxina a las fibrillas de amiloide, demostrada en un estudio in vitro por Rubinow et al 21 . Por otra parte, el deterioro en la función sistólica es el mecanismo invocado en el empeoramiento de los síntomas de insuficiencia cardíaca que pueden desarrollar los pacientes tratados con calcioantagonistas 22 .
Anecdóticamente, se han descrito casos de taponamiento cardíaco23 y de disfunción valvular grave24 .
Pruebas diagnósticas. ECG y radiografía de tórax
En casos de amiloidosis cardíaca clínicamente significativa, el ECG siempre es anormal. Los hallazgos más frecuentes son 8 : la presencia de bajo voltaje (suma de voltaje de QRS en derivaciones I-II y III < 15 mm) y patrones de necrosis, sobre todo anterior, en ausencia de antecedentes clínicos de infarto («patrón de seudoinfarto») (fig. 2). Junto a éstos, son frecuentes la existencia de arritmias, fundamentalmente fibrilación auricular, taquicardias auriculares y extrasístoles supra o ventriculares, y las alteraciones en la conducción, con distintos grados de bloqueo auriculoventricular y bloqueos de rama.
| Fig. 2. ECG de un paciente con amiloidosis cardíaca. Se aprecia un bajo voltaje en plano frontal con ondas QS en III y aVF junto con bloqueo de rama derecha y extrasistolia ventricular. |
La radiografía de tórax en fases iniciales de la enfermedad suele mostrar una silueta cardíaca normal. En la evolución se desarrolla cardiomegalia, generalmente no excesiva, salvo que concurra derrame pericárdico.
Ecocardiograma y Doppler
El hallazgo más característico en el estudio 2D es la existencia de grados variables de aumento del grosor de paredes del ventrículo izquierdo con hiperecogenicidad miocárdica, produciendo un típico aspecto granular 25 . Este signo ha sido propuesto como altamente sensible y específico de amiloidosis. Falk 26 describió una sensibilidad del 87% y una especificidad del 81% en un estudio comparativo de pacientes con amiloidosis confrontados con registros de controles con hipertrofia ventricular izquierda de otra causa. Si se
consideraba conjuntamente la existencia de hiperecogenicidad e incremento del grosor parietal, se obtenía una especificidad del 100% con una sensibilidad del 60%. Por otra parte, el incremento del grosor miocárdico contrasta con el habitual hallazgo de bajo voltaje en el registro ECG, por lo que esta disparidad debería suscitar la sospecha diagnóstica (fig. 3).
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| Fig. 3. Ecocardiograma de pacientes con amiloidosis cardíaca; a) eje largo paraesternal; b) eje corto paraesternal, y c) plano apical 4 cámaras. Se aprecia la existencia de hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo. En presencia de bajo voltaje en el ECG, obliga a sospechar el diagnóstico de infiltración amiloidea. |
La cavidad ventricular es normal o reducida, pudiendo estar, asimismo, disminuida la función sistólica ventricular izquierda, en mayor o menor grado dependiendo de la gravedad de la enfermedad. Las aurículas están dilatadas. Se ha descrito también un aumento en el grosor de la pared libre del ventrículo derecho 27 . Pueden encontrarse grados, en general ligeros o moderados, de derrame pericárdico.
El espectro de alteraciones ecocardiográficas en la amiloidosis varía lógicamente, con el grado evolutivo de la enfermedad. Cueto-García et al 28 , en un estudio de seguimiento ecográfico de pacientes con amiloidosis cardíaca probada, encuentran un 19% de estudios normales. Con grados leves de afectación, se inicia el incremento en el grosor de las paredes ventriculares, con preservación de la función sistólica. La presencia de síntomas de insuficiencia cardíaca se correlaciona con mayor número y mayor grado de anomalías. Un mayor grado de espesor de las paredes ventriculares y de disminución del acortamiento fraccional del ventrículo izquierdo son factores correlacionados con un peor pronóstico.
El registro Doppler añade datos importantes en la comprensión fisiopatológica del proceso de infiltración amiloidea. En un estudio de 64 pacientes, Klein et al 29 encuentran, en fases con afectación leve definida como grosor de paredes mayor de 12 mm pero menor de 15 mm, signos de alteración del patrón de relajación del ventrículo izquierdo, con disminución de la onda E de llenado inicial e incremento de la onda A correspondiente al llenado por contracción auricular y la subsiguiente disminución de la relación E/A, y con prolongación del tiempo de relajación isovolumétrica. Este modelo es observado en otros procesos patológicos como cardiopatía isquémica, hipertensión y miocardiopatía hipertrófica y está frecuentemente presente en ancianos. En grados avanzados de infiltración amiloidea, con grosores de pared mayores de 15 mm, se pone de manifiesto el patrón restrictivo característico de la cardiopatía amiloidea, con tiempo de desaceleración muy disminuido en la curva de flujo de llenado ventricular izquierdo (fig. 4), manifestando el rápido incremento de presión diastólica ventricular izquierda, con abrupta finalización del flujo transmitral al igualarse las presiones a ambos lados de la válvula. Un tiempo de desaceleración disminuido en la curva de llenado ventricular ha demostrado corresponderse con la morfología dip-plateau de la curva de presión ventricular, descrito en la fisiología restrictiva 30 . En la curva de flujo de venas pulmonares se produce un descenso en el pico de velocidad de la onda de flujo sistólico y un aumento en el pico de velocidad de la onda de flujo diastólico, correspondiéndose con el rápido descenso en el llenado auricular al principio de la diástole. No encontraron diferencias en la relación E/A de este grupo respecto al grupo control, señalado por otros autores, probablemente por la existencia de pacientes con curvas seudonormalizadas. Estos mismos autores demostraron, en un estudio posterior, el cambio del patrón del flujo de llenado ventricular izquierdo desde uno caracterizado por alteración de la relajación o por uno pseudonormal hasta el típico restrictivo 31 , cambio que tenía lugar en el primer año de seguimiento.
| Fig. 4. Registro Doppler de flujo transmitral de llenado ventricular izquierdo en un paciente con cardiopatía restrictiva terminal secundaria a amiloidosis. Obsérvese el acortamiento del período de desaceleración diastólica, con un valor de 148 ms y la relación aumentada (> 2) entre el valor de la velocidad pico de la onda E inicial y de la onda A de contracción auricular. |
La existencia de un modelo de llenado restrictivo ha demostrado ser predictivo de mal pronóstico. En un estudio de 63 pacientes, Klein et al 32 demostraron que la combinación de un tiempo de desaceleración por debajo de 150 m y un mayor valor de la relación E/A fueron mejores predictores de muerte cardíaca que los hallazgos ecocardiográficos de un mayor grosor de las paredes ventriculares y una fracción de acortamiento disminuida.
No es infrecuente la existencia de hipertrofia septal asimétrica incluso con evidencia de obstrucción dinámica al tracto de salida ventricular izquierdo 33,34 .
Otro hallazgo frecuente es la existencia de grados diversos de regurgitación mitral, que tiende a aumentar en gravedad en los casos más avanzados 29 .
| Fig. 5. Gammagrafía cardíaca con tecnecio-99m-pirofosfatos, en un paciente con amiloidosis cardíaca avanzada en la que se observa una intensa y difusa captación del radiotrazador; AP: plano anteroposterior; OAI: oblicuo anterior izquierdo; LI: lateral izquierdo. |
Estudios con isótopos radiactivos
Wizemberg et al 35 describieron 10 pacientes con amiloidosis en los que se producía una intensa captación cardíaca de tecnecio-99m-pirofosfato (fig. 5). Falk et al 36 confirmaron estos hallazgos en un estudio prospectivo posterior de 20 pacientes con amiloidosis primaria, de los cuales 11 presentaban rasgos clínicos y ecocardiográficos definitivos de afectación cardíaca, 9 de ellos con evidencia de insuficiencia cardíaca; empleando como controles 10 pacientes con cardiopatía de origen no coronario, incluyendo 6 con cardiopatía dilatada, 1 con miocardiopatía hipertrófica, 1 con pericarditis constrictiva y 2 con cardiopatía hipertensiva. El estudio revelóintensa captación del isótopo radiactivo en 9 de los 11 pacientes con cardiopatía amiloidea definitiva y en 8 de los 9 con insuficiencia cardíaca. Dos de los 9 pacientes sin evidencia ecocardiográfica de infiltración cardíaca presentaron, asimismo, un resultado positivo. Tan sólo 1 de los controles presentó un débil depósito de isótopo. Como posible mecanismo para explicar la captación de pirofosfato sugieren el incremento de la concentración de calcio en el tejido infiltrado por amiloide. Concluyen que esta técnica de imagen es un sensible indicador de amiloidosis cardíaca como complemento fundamentalmente al estudio ecocardiográfico en pacientes con insuficiencia cardíaca y sospecha de amiloidosis, pero no en pacientes cardiológicamente asintomáticos con amiloidosis sistémica.
Hemodinámica
La cardiopatía amiloidea ha sido clásicamente modelo de fisiología restrictiva, lo que implica una fase de llenado ventricular rápido inicial seguido por una abrupta dificultad al llenado durante el resto de la diástole. Chew et al 37 describen a tres pacientes con amiloidosis cardíaca sintomática probada histológicamente. Destacan la existencia de bajo gasto cardíaco y el incremento importante en las presiones auriculares, así como en las diastólicas iniciales de ambos ventrículos, que progresivamente se incrementan a lo largo de todo el período de llenado, resaltando el mayor grado de incremento de las presiones del lado derecho respecto del izquierdo, en más de 10 mmHg. El volumen ventricular izquierdo diastólico es normal, estando aumentado el sistólico, con grados moderados de reducción en la fracción de eyección. Con medidas simultáneas de presión y volumen ventriculares, demostraron una reducida distensibilidad ventricular izquierda, con cambios en la relación presión/volumen (P/V) aumentados a lo largo de toda la diástole ( stiff heart ). Meaney et al 38 constatan hallazgos similares en su estudio de tres pacientes con amiloidosis cardíaca sintomática empleando, asimismo, catéteres con micromanómetros de alta fidelidad. Tras un breve período de llenado rápido, el volumen ventricular permanecía constante el resto de la diástole. En la curva simultánea de presiones sólo uno de los pacientes, con una diástole prolongada, mostraba la morfología dip-plateau , hallazgo presente en los dos pacientes con pericarditis constrictiva también estudiados. Como en los pacientes del estudio de Chew antes reseñado, la presión diastólica ventricular izquierda superaba en más de 10 mmHg la observada en el ventrículo derecho, a diferencia de los pacientes con pericarditis constrictiva, en los que la medida de presión telediastólica en ambos ventrículos era prácticamente idéntica. La morfología dip-plateau fue observada en 4 de 5 pacientes estudiados por Swanton et al 39 con catéteres convencionales. En este estudio, 3 de los 5 pacientes tenían fracción de eyección normal. Como en los pacientes de Chew y de Meaney, se resalta una diferencia significativa entre las presiones diastólicas de ambos ventrículos, en este estudio de al menos 7 mmHg.
Estudios con isótopos radiactivos en fase subclínica de infiltración amiloidea 40 han demostrado disminución en el ritmo de llenado precoz del ventrículo izquierdo, con incrementos compensatorios en la contribución auricular al final de la diástole, no presentando en el estudio hemodinámico morfología dip-plateau .
Esta aparente discrepancia en los perfiles hemodinámicos de pacientes con amiloidosis obliga a no categorizar genéricamente a los pacientes por su perfil de función diastólica. Diferentes grados de afectación de cada paciente, de cada cámara cardíaca, la presencia de infiltración pericárdica y de diversos grados de insuficiencia mitral darán lugar a patrones hemodinámicos diferentes 41 .
Diagnóstico
En ausencia de manifestaciones sistémicas asociadas a amiloidosis, el diagnóstico de cardiopatía amiloidea puede ser difícil si no se mantiene un alto grado de sospecha ante hallazgos discordantes. Así, por ejemplo, debe sospecharse en un paciente con insuficiencia cardíaca, con cardiomegalia radiológica ante la coexistencia de un patrón de bajo voltaje electrocardiográfico sin derrame pericárdico u otra causa que lo justifique. Probablemente sea el ecocardiograma la prueba que proporciona las mejores pistas hacia el diagnóstico, al mostrar engrosamiento de las paredes ventriculares y fracción de eyección ventricular izquierda normal o tan sólo ligeramente deprimida, especialmente si la curva Doppler de llenado ventricular demuestra un patrón restrictivo. El diagnóstico definitivo debe incluir necesariamente la confirmación histológica de la presencia de infiltración amiloidea en biopsia endomiocárdica o de algún otro órgano extracardíaco afectado. Por último, una vez efectuado el diagnóstico genérico de amiloidosis y dadas las implicaciones pronósticas diferentes de los distintos tipos de la enfermedad, se debe hacer un esfuerzo por categorizarla, para lo que debe insistirse en la existencia o no de antecedentes familiares, la presencia de sintomatología de un proceso sistémico, la evidencia de discrasia sanguínea o los hallazgos de paraproteína anormal en el suero o la orina. Si es posible, se debe efectuar una categorización inmunohistoquímica del tipo de proteína involucrado.
El diagnóstico diferencial obliga a descartar otros procesos con similar presentación y con pronóstico y tratamiento radicalmente diferente. De entre ellos, sin duda es la pericarditis constrictiva la que mayor semejanza guarda con enfermedades que, como la amiloidosis, provocan una fisiopatología restrictiva. Aunque los datos de la historia clínica y las pruebas complementarias permiten hacer el diagnóstico correctamente, puede ser necesaria la realización de una biopsia endomiocárdica y, en ocasiones, la realización de pericardiectomía.
El hallazgo de hipertrofia septal asimétrica, incluso con gradiente dinámico en tracto de salida del ventrículo izquierdo, es otra fuente potencial de error diagnóstico, especialmente si se considera la similitud de muchas de las formas de presentación de ambas entidades, como disnea, síncope, arritmias y embolismos sistémicos. Dado el habitual empleo del ecocardiograma como aproximación diagnóstica al paciente con los síntomas mencionados, no sería extraño que en el futuro se incrementara esta dualidad diagnóstica. Desde luego, la existencia de bajo voltaje electrocardiográfico en un paciente con hipertrofia ecocardiográfica debe ser la primera fuente de sospecha, a la que pueden seguir la mala respuesta a fármacos habitualmente empleados en la miocardiopatía hipertrófica, como calcioantagonistas y betabloqueantes y la existencia de un patrón Doppler restrictivo en la curva de llenado ventricular izquierdo. De nuevo, la realización de una biopsia endomiocárdica puede ser necesaria para fijar el diagnóstico definitivo.
Pronóstico y tratamiento
El pronóstico de la amiloidosis una vez que suceden síntomas de afectación cardíaca es muy malo a corto plazo, si bien depende en gran medida del tipo de amiloidosis. En la serie de Kyle y Greipp 42 , de 229 pacientes, la media de supervivencia de los pacientes con amiloidosis primaria e insuficiencia cardíaca fue de 6 meses. Estos mismos autores señalan una supervivencia media de 5 años para los pacientes con amiloidosis cardíaca senil 2 .
No existe un tratamiento específico para la amiloidosis. Gertz et al 43 siguieron prospectivamente a 153 pacientes con amiloidosis primaria tratados con melfalán y prednisona. En el caso de pacientes con insuficiencia cardíaca, definieron como respuesta adecuada al tratamiento la desaparición de las manifestaciones clínicas de la misma. De 34 pacientes que presentaban cardiopatía amiloidea, respondieron adecuadamente 5, de los cuales 2 sobrevivían 10 años después de iniciada la terapia. En un estudio de 100 pacientes con amiloidosis primaria comparando tratamiento con sólo colchicina frente a melfalán más prednisona más colchicina, Skinner et al 44 refieren prolongación de la supervivencia en los pacientes con triple terapia y manifestaciones nefrológicas o neurológicas predominantes, pero no lograron resultados en ninguno de los dos grupos cuando el paciente presentaba manifestaciones cardíacas. En un estudio muy reciente, Kyle et al alcanzan similares conclusiones 45 . En un estudio de 220 pacientes con amiloidosis primaria, los aleatorizados a tratamiento con únicamente colchicina alcanzaron una supervivencia global de 8,5 meses, de 18 meses los tratados con colchicina y melfalán y de 17 meses los tratados con los tres fármacos. En presencia de amiloidosis cardíaca, la supervivencia media tras la aleatorización fue de 5 meses. Treinta y cuatro de los 220 pacientes sobrevivieron más de 5 años; de ellos tan sólo 3 de los 46 cuya manifestación principal era cardíaca. No existen experiencias terapéuticas similares en caso de amiloidosis senil o familiar.
Dado el mal pronóstico de la amiloidosis cardíaca, diversos autores han propugnado la realización de trasplante cardíaco en pacientes seleccionados. Los casos publicados reflejan inicialmente una evolución similar a la del resto de enfermos trasplantados, si bien en todos ellos se produce finalmente recurrencia del proceso amiloidótico. Hosenpud et al 46 recogen un seguimiento de 10 pacientes trasplantados. Al cabo de 5 años, 4 pacientes de los 8 con un seguimiento adecuado habían fallecido y el resto presentaba manifestaciones graves de recurrencia, concluyendo que la presencia de amiloidosis contraindica el trasplante. No obstante, otros autores cuestionan esta actitud, pues contraponen la notable mejoría en la supervivencia y en la calidad de vida de unos pacientes abocados a la muerte en escasos meses. Se señala, además, que el trasplante abre la posibilidad a la aplicación de tratamientos que como la referida asociación de melfalán, prednisona y colchicina pueden precisar un tiempo crítico antes de procurar una regresión en el proceso de la enfermedad 47 . En la amiloidosis familiar, en la que una transtirorretina anormal es sintetizada en el hígado, la realización de trasplante hepático parece detener la progresión de la enfermedad 6,48 .
El tratamiento sintomático consiste en un manejo adecuado de diuréticos para el tratamiento de los síntomas congestivos. Deben evitarse medicaciones como la digoxina, dada la proclividad a desarrollar toxicidad digitálica de estos pacientes y los calcioantagonistas, por la posibilidad mencionada de facilitar un empeoramiento clínico. Se aconseja el empleo de anticoagulación crónica por la asociación no infrecuente de fenómeos tromboembólicos. Puede ser precisa la colocación de un marcapasos en los casos con afectación sintomática grave de la conducción.
HEMOCROMATOSIS CARDIACA
La hemocromatosis es una enfermedad originada por una excesiva acumulación de hierro en diversos órganos. A las manifestaciones clínicas típicas, hiperpigmentación melánica de la piel, cirrosis hepática, diabetes mellitus («diabetes bronceada»), y dolores articulares, se une, en un 15% de los casos, la afectación cardíaca.
Etiología
La hemocromatosis primaria tiene su origen en un defecto genético transmitido con carácter autosómico recesivo. El gen responsable está íntimamente asociado con el locus HLA-A en el brazo corto del cromosoma 6. Las manifestaciones clínicas ocurren únicamente en personas homozigóticas. La penetrancia está vinculada a la edad y puede ser incompleta especialmente en mujeres. En blancos, 5 de cada 1.000 personas son homozigotas y 1 de cada 10 heterozigotas 49 . El principal defecto es una inapropiadamente elevada absorción de hierro desde el tracto gastrointestinal.
En la hemocromatosis secundaria , el hierro se ofrece parenteralmente, a través de transfusiones repetidas. Se trata generalmente de anemias congénitas, presentes desde la infancia como la talasemia. Se juzga en un mínimo de 100 unidades de sangre transfundida la cantidad necesaria para provocar depósitos de hierro clínicamente significativos 50 .
Anatomía patológica
La hemocromatosis cardíaca es una verdadera enfermedad de depósito, al acumularse el hierro en el interior de las células del órgano afectado. Así, en el corazón el hierro es únicamente sarcoplásmico y nunca intersticial 51 . La afectación cardíaca conlleva siempre la afectación de algún otro órgano, principalmente el hígado. El aspecto grosero del corazón muestra una coloración marrón óxido. El peso global de la víscera está aumentado y puede ocurrir diferentes grados de hipertrofia, generalmente ligera, y dilatación ventricular. Los ventrículos resultan más frecuentemente afectados que las aurículas y el tejido muscular más que el sistema de conducción. En el miocardio, la mayor cantidad de hierro se concentra en el epicardio, siendo intermedia en subendocardio y menor en el tercio medio de las paredes 50 . El depósito puede respetar el aspecto septal del ventrículo derecho, pese a existir en otras localizaciones, lo que debe tenerse en cuenta a la hora de plantear una biopsia endomiocárdica cuando clínicamente se sospecha hemocromatosis, al ser éste el punto comúnmente empleado para las tomas, si bien es la norma encontrar depósitos de hierro en la biopsia endomiocárdica cuando existe disfunción sistólica ventricular izquierda 52 . Cuando se afecta el tejido de conducción lo hace más frecuentemente el nodo AV y ramas del His y sólo esporádicamente se ha reportado afectación del nodo sinusal 53-55 . Puede existir un grado ligero de fibrosis intersticial y en los casos graves de necrosis celular miocárdica. Estudios inmunohistoquímicos han demostrado en biopsias endomiocárdicas de pacientes con evidencia analítica y por biopsia hepática de sobrecarga férrica una mayor concentración de ferritina miocárdica que en corazones de sujetos controles, lo que sugiere que la detección de esta sustancia podría ser un temprano marcador de sobrecarga cardíaca de hierro 56 .
Manifestaciones clínicas
El grado mayor o menor de depósito condiciona el desarrollo o no de manifestaciones clínicas. Los varones resultan más comúnmente afectados, en parte por la menor penetrancia del gen anómalo en mujeres y por las pérdidas menstruales de hierro. La edad de presentación depende de la etiología del proceso. En la forma genética, la edad de manifestación en varones suele ser en la quinta década de la vida y en la sexta en mujeres. La forma secundaria se presenta en relación con el número de unidades de sangre transfundidas.
Cuando se manifiesta, la hemocromatosis cardíaca lo hace generalmente como síndrome de insuficiencia cardíaca congestiva . En la serie autópsica de Buja y Roberts 50 , de 135 casos de hemocromatosis, 19 presentaban depósitos cardíacos, de los cuales 5 presentaron sintomatología de insuficiencia cardíaca, con disnea, ortopnea, galope y edema periférico. La duración de la sintomatología varió entre 2 semanas y 6 años. En un estudio prospectivo sobre 36 pacientes consecutivos con hemocromatosis primaria estudiados por Cecchetti et al 57 , tan sólo 6 presentaban síntomas de insuficiencia cardíaca, 2 en fallo congestivo que fallecieron en el seguimiento. En los 22 pacientes también de etiología primaria estudiados por Candell-Riera et al 58 , 5 (23%) presentaban síntomas de insuficiencia cardíaca, de los cuales 3 murieron en el seguimiento. El patrón hemodinámico predominante es el de una cardiopatía dilatada 52 , si bien se han comunicado casos de restricción 59-61 .
El resto de las manifestaciones cardíacas pueden considerarse marginales, habiéndose comunicado casos de arritmias supraventriculares , incluyendo flutter y fibrilación auricular y bloqueo auriculoventricular53, 54 , no encontrando los autores relación entre la existencia de depósitos significativos en el sistema de conducción y la aparición de la arritmia clínica. Rosenqvist y Hultcrantz 62 estudiaron una población de 232 sujetos tratados con marcapasos permanente por bradicardia sintomática. En seis pacientes (2,6%) existían unos parámetros bioquímicos diagnósticos de sobrecarga férrica, en tres de ellos no existía otra causa aparente que justificara la bradiarritmia y en ellos, los tres con bloqueo auriculoventricular de alto grado, se comprobó la existencia de depósitos aumentados de hierro en el hígado. Concluyen que la prevalencia de hemocromatosis en este tipo de enfermos es significativamente más alta que la encontrada en la población general y, por tanto, aconsejan la detección sistemática de hemocromatosis en pacientes con bloqueo auriculoventricular de alto grado de etiología desconocida.
En varias de las series mencionadas se han descrito casos de síncope y muerte súbita50,51,53,58 .
Se ha descrito asimismo la existencia de angina en ausencia de enfermedad coronaria 50 , o como forma de presentación de la hemocromatosis 63 .
Pruebas complementarias
Hallazgos analíticos
Las alteraciones típicas de la hemocromatosis incluyen un intenso incremento en las cifras séricas de ferritina y en el porcentaje de saturación de transferrina. El hierro sérico suele estar elevado, pero puede no ser un dato relevante. La concentración hepática de hierro está muy aumentada.
Electrocardiograma
El 53% de los pacientes de Cecchetti et al 57 presentaban un ECG anormal, con alteraciones de la repolarización, hipertrofia de aurícula y ventrículo izquierdo, bajo voltaje, ondas U prominentes y arritmias supraventriculares como principales alteraciones.
Ecocardiograma
Los hallazgos ecocardiográficos en la hemocromatosis cardíaca dependen en gran medida de la etiología del proceso y del estado de sobrecarga férrica en la que el paciente se encuentre. Así, en los pacientes de Cecchetti et al 57 , con una escasa incidencia de insuficiencia cardíaca (5,5%), aquellos con baja sobrecarga férrica presentaban fundamentalmente incremento en el grosor de paredes de ventrículo izquierdo, del diámetro de la aurícula izquierda y de la masa ventricular izquierda, con preservación de los parámetros de función ventricular, en contraposición a los pacientes con mayor sobrecarga férrica, en los que es demostrable un deterioro en la fracción de acortamiento y en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, con incremento en los diámetros ventriculares. Basándose en estos hallazgos, los autores sugieren que en los estadios iniciales de la cardiopatía, el depósito de hierro en el miocardio induce un incremento en el grosor de las paredes del ventrículo izquierdo, con reducción en su compliancia. Sólo en estadios posteriores de mayor sobrecarga férrica se manifiestan los parámetros de disfunción ventricular izquierda. El que estos datos discrepen de otras series se justificaría por seleccionar a estos pacientes en un estadio más evolucionado. Así, Candell-Riera et al 58 , en un estudio de 22 pacientes con hemocromatosis primaria con una incidencia de insuficiencia cardíaca del 23%, constatan un incremento significativo en los diámetros ventriculares y de aurícula izquierda junto con un deterioro de los parámetros de función del ventrículo izquierdo, pero no encuentran cambios en el grosor de las paredes ventriculares. De igual modo, en 5 de los 19 pacientes con hemocromatosis primaria estudiados por Olson et al 64 se reproducía un patrón ecocardiográfico de cardiopatía dilatada, sin incremento del grosor de las paredes ventriculares. Henry et al 65 estudiaron por ecocardiograma a 54 pacientes con hemocromatosis secundaria. Sus hallazgos mostraron aumento tanto en el grosor como en los diámetros transversales del ventrículo izquierdo, estando preservada la fracción de eyección del mismo en todos salvo en 4 de los pacientes, que fallecieron en un período de seguimiento de 6 meses. Concluyen que los hallazgos ecocardiográficos de la hemocromatosis secundaria son difícilmente distinguibles de los explicables por la ocurrencia de la anemia crónica subyacente, lo que no mitiga el valor de la técnica en asestar cambios seriados en el seguimiento individualizado de pacientes crónicamente sometidos a transfusión, siendo el deterioro de la función sistólica del ventrículo izquierdo un rasgo de mal pronóstico. Este hecho es constatado también en el resto de las series mencionadas. Así, en la serie de Cecchetti et al 57 , 2 de los 3 pacientes que presentaban deterioro de la función sistólica ventricular izquierda murieron a los 6 y 20 meses de seguimiento. En la serie de Candell-Riera et al 58 , de los 3 fallecimientos ocurridos, 2 lo fueron en los pacientes con mayor afectación en los parámetros de función sistólica.
De manera similar a lo observado en la amiloidosis, algunos autores han comunicado la apariencia ecocardiográfica de una textura miocárdica anormal. Lestuzzi et al 66 , en 2 de 7 pacientes con hemocromatosis idiopática reseñan engrosamiento y aumento de la ecogenicidad en el septo interventricular y en el ápex en ambos ventrículos. Por el contrario, más profundamente en la pared ventricular, el miocardio aparecía menos ecogénico de lo normal. Candell-Riera et al 67 señalan en 3 de 20 pacientes con hemocromatosis estudiados con modo M la ocurrencia de estratificación de los ecos miocárdicos, especialmente septales, probablemente correspondiéndose con el aspecto granular hiperecogénico descrito en el estudio bidimensional en los pacientes con amiloidosis cardíaca.
Otras técnicas de imagen
Se han descrto depósitos miocárdicos de hierro detectados por resonancia magnética nuclear 68 .
Diagnóstico
La existencia de hemocromatosis cardíaca debe sospecharse ante cualquier paciente con insuficiencia cardíaca de causa desconocida, especialmente si concurren circunstancias tales como transfusiones repetidas en un período prolongado de tiempo o bien datos de afectación de otros órganos, si bien existen casos bien documentados de afectación cardíaca como primera manifestación de la enfermedad 69 . Las alteraciones típicas de laboratorio contribuyen importantemente al diagnóstico, que debe ser finalmente confirmado con una biopsia de hígado con medida de la concentración hepática de hierro. La biopsia endomiocárdica puede ser útil para confirmar el diagnóstico cuando las primeras manifestaciones son cardíacas en origen 52 .
Pronóstico y tratamiento
El pronóstico de la hemocromatosis cardíaca he mejorado sensiblemente desde la introducción de maniobras terapéuticas tendentes a reducir la carga de hierro total del organismo. Existen numerosas publicaciones que demuestran regresión de la afectación cardíaca tanto en la hemocromatosis primaria, con flebotomías periódicas, como con el empleo de sustancias quelantes del hierro en pacientes con hemocromatosis secundaria a transfusiones múltiples 58,69-74 .
La realización de flebotomías repetidas es la terapéutica más efectiva y económica para movilizar y reducir los depósitos de hierro. Se extrae una unidad de 250 o 500 ml de sangre semanalmente hasta que se consigue una deficiencia ligera de hierro, con valores de ferritina por debajo de 20 ng/ml. La mayoría de los pacientes precisan uno o dos años hasta que se consigue deplecionar efectivamente los depósitos de hierro. En la hemocromatosis secundaria, la ocurrencia de anemia crónica hace inviable la realización de flebotomías, por lo que se realiza quelación con mesilato de desferroxamina, administrada mediante infusión continua por vía subcutánea 75 .
Aun así, el tratamiento no siempre logra detener el proceso de deterioro en la función cardíaca; incluso pese a la demostración de depleción de los depósitos de hierro, la cardiopatía puede progresar probablemente por ocurrencia de lesión celular irreversible por peroxidación lipídica inducida por hierro, con disrupción de la membrana celular y alteración de su permeabilidad 76 . Se ha comunicado un caso de doble trasplante cardíaco y hepático con buen resultado inicial 77 .