Las variantes tipo truncamiento en titina (truncating titin variants [TTNtv]) son la principal causa genética de miocardiopatía dilatada (MCD)1. Estas variantes se han asociado con una forma leve y tratable de MCD2 (incluso se ha señalado que es necesaria una «segunda agresión», como la quimioterapia o el abuso de bebidas alcohólicas)3, pero también con mayor riesgo de arritmias/muerte súbita4,5. Esto último ha suscitado inquietudes sobre un umbral más bajo para el implante de desfibrilador, como se practica en otras formas genéticas de MCD.
El gen de la titina (TTN) codifica 364 exones que sufren un empalme (splicing) alternativo y producen varias isoformas. En el miocardio adulto se expresan, sobre todo, 2 isoformas principales de TTN, N2BA y N2B. La mayoría de las variantes tipo truncamiento en TTN afectan a estas isoformas cardiacas de la titina, que se encuentran principalmente en la banda A.
Se presenta un estudio retrospectivo de cohortes de un único centro de referencia que explora el fenotipo y el pronóstico de pacientes con MCD asociada con TTNtv frente a un grupo de control bien definido, compuesto por portadores de variantes de otros genes relacionados con la MCD.
Se seleccionó a 129 pacientes adultos con MCD/miocardiopatía no dilatada hipocinética y estudio genético. De estos, 47 resultaron positivos (es decir, variante patógena o probablemente patógena según la guía del American College of Medical Genetics and Genomics), 56 fueron negativos y 26, no concluyentes. Se excluyó a 2 portadores de variantes patógenas dobles, con un resultado final de 45 pacientes: 19 probandos con TTNtv, 4 familiares con fenotipo positivo y 22 probandos sin TTNtv.
Para las comparaciones, la muestra se dividió en pacientes con TTNtv (probandos y familiares con fenotipo positivo, n=23) y pacientes sin TTN (n=22).
Las características demográficas y clínicas se muestran en la tabla 1.
Características demográficas y clínicas
| Todosn=45 | Con TTNtvn=23 | Sin TTNn=22 | p | |
|---|---|---|---|---|
| Mujeres | 18 (40) | 11 (47) | 7 (32) | 0,27 |
| Edad al diagnóstico (años) | 48± 16 | 53±16 | 43±13 | 0,02* |
| Seguimiento | 62 [22-131] | 75 [22-135] | 54 [21-124] | 0,67 |
| NYHA ≥ 3 basal | 24 (53) | 12 (52) | 12 (55) | 0,87 |
| FEVI inicial (%) | 28 [21-37] | 28 [20-37] | 26 [21-36] | 0,78 |
| Hipertensión | 13 (29) | 8 (35) | 5 (23) | 0,37 |
| Dislipemia | 12 (27) | 10 (44) | 2 (9) | <0,01* |
| Diabetes mellitus | 2 (4,4) | 2 (9) | 0 | |
| Coronariopatía | 3 (14) | 3 (7) | 0 | |
| Insuficiencia renal crónica | 7 (16) | 4 (17) | 3 (14) | 0,72 |
| Bloqueadores beta | 44 (98) | 23 (100) | 21 (96) | 0,30 |
| IECA/ARA-II | 44(98) | 22(96) | 22 (100) | 0,32 |
| ARM | 34 (76) | 17 (74) | 17 (77) | 0,79 |
| INRA | 13 (29) | 4 (17) | 9 (41) | 0,08 |
| TMO | 45 (98) | 22 (96) | 21 (96) | 0,97 |
| Anomalías de la conducción | 28 (62) | 11 (47) | 17 (77) | 0,04* |
| BRIHH | 15 (33) | 5 (21) | 10 (45) | 0,09 |
| RMC realizada | 22 (49) | 10 (44) | 12 (55) | |
| LGE | 10 (46) | 4 (40) | 6 (50) | 0,61 |
| TRC | 12 (27) | 4 (17) | 8 (38) | 0,12 |
| EBv (%) | 99 | 97,5 | 99 | |
| FEVI después de TRC (%) | 15±18 | 21,25±13 | 11,9±21 | 0,43 |
| DCI | 18 (39) | 5 (22) | 13 (59) | 0,01* |
| Prevención primaria | 11 | 4 | 7 | |
| Prevención secundaria | 7 | 1 | 6 | |
| APM | 11 (25) | 2 (10) | 9 (41) | 0,02* |
| Total de muertes | 3 | 1 | 2 | |
| Causa cardiaca | 2 | 0 | 2 |
APM: arritmia potencialmente mortal; ARA-II: antagonistas del receptor de la angiotensina II; ARM: antagonistas de los receptores mineralocorticoideos; BRIHH: bloqueo de rama izquierda del haz de His; DCI: desfibrilador-cardioversor implantable; EBv: electroestimulación biventricular; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; IECA: inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina; INRA: inhibidor de la neprilisina y del receptor de la angiotensina; LGE: realce tardío de gadolinio; RMC: resonancia magnética cardiaca; TMO: tratamiento médico óptimo; TRC: tratamiento de resincronización cardiaca; TTN, titina.
Los valores expresan como n (%), media±desviación estándar o mediana [intervalo intercuartílico].
Por lo que respecta a la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) después del diagnóstico y el tratamiento, se establecieron 2 posibles respuestas: a) comportamiento favorable, en pacientes con un aumento considerable de la FEVI (un aumento de al menos el 10% y FEVI> 30% después que se lograra la mejora, o pacientes con los primeros 2 valores de FEVI> 40%), y b) comportamiento desfavorable si no se observaba el comportamiento favorable descrito.
El criterio principal de valoración fue el empeoramiento de la FEVI. El tiempo de empeoramiento se definió como FEVI<40% o, por lo menos, el 10% por debajo del mejor valor de cada paciente con un comportamiento favorable. En pacientes con comportamiento desfavorable, el tiempo de empeoramiento se estableció en el segundo ecocardiograma transtorácico. Durante una mediana de 62 meses de seguimiento, los pacientes sin TTN presentaron un riesgo 3,6 veces mayor de empeoramiento de la FEVI frente a los pacientes con TTNtv (1,28-10,39; p <0,01) (figura 1A). Cuando solo se analizó a pacientes con un comportamiento favorable (el 82%; el 91% con TTNtv frente al 72% del grupo sin TTN), las diferencias continuaron: los pacientes sin TTN presentaron un riesgo 3,98 veces mayor de empeoramiento (1,01-15,64; p=0,03) (figura 1B). El tiempo hasta el empeoramiento de la FEVI fue claramente diferente entre ambos grupos: a los 5 años de seguimiento, la FEVI se mantuvo en todos los pacientes con TTNtv y comportamiento favorable y solo en el 63% de los pacientes sin TTN (con un comportamiento favorable).
Resultados en la miocardiopatía dilatada asociada con TTNtv. Con TTNtv, en rojo; sin TTN, en azul. Análisis de supervivencia. A: empeoramiento de la FEVI. B: empeoramiento de la FEVI en pacientes con comportamiento favorable. C: eventos mayores (muerte, trasplante cardiaco o implante de dispositivo de asistencia ventricular izquierda). D: cambios en la FEVI, por gen. Para el análisis de empeoramiento de la FEVI, se excluyeron los valores atípicos y el seguimiento se acotó a 180 meses. FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; TTNtv: variantes tipo truncamiento en titina.
Los objetivos secundarios fueron: a) objetivo clínico compuesto: los pacientes sin TTN mostraron un riesgo de muerte, trasplante cardiaco o implante de dispositivo de asistencia ventricular izquierda 5,56 veces mayor (1,19-25,94; p=0,01) (figura 1C), y b) un aumento importante de la FEVI después del diagnóstico y el tratamiento. La FEVI mejoró en la mayoría de los pacientes (el 73% en todo el mundo; el 83% con TTNtv frente al 64% del grupo sin TTN; p=0,15). Las tendencias de la FEVI se representaron mediante curvas de Loess en subgrupos de genes y se analizaron utilizando un modelo lineal mixto para mediciones repetidas, con una diferencia estadísticamente significativa (p <0,05) entre ellos (figura 1D).
A diferencia de trabajos anteriores, no se encontraron diferencias importantes en la recuperación de la FEVI entre los pacientes con TTNtv y sin TTN. Aunque ello puede deberse al tamaño de la muestra, nuestra definición más restrictiva también podría haber desempeñado un papel importante. La mejora de la FEVI se estableció como un objetivo exclusivamente estructural y solo se tuvieron en cuenta los aumentos de más del 10% si la FEVI final era> 30%. En nuestra opinión, este umbral del 30% es necesario porque algunos cambios de la FEVI en el área gravemente deprimida podrían no ser de interés clínico.
Además, no se comparó la MCD asociada con TTNtv con la MCD idiopática. Este término cajón de sastre podría distorsionar los resultados cuando se pretende correlacionar un genotipo concreto con algunas manifestaciones fenotípicas. Se ha preferido llevar a cabo una comparación con un grupo de control bien definido, que comprende otros casos de MCD confirmados genéticamente.
Del mismo modo, no se observó que los pacientes con MCD asociada con TTNtv presentaran una forma inicial más leve: nuestros pacientes tenían una FEVI semejante (28 en TTNtv frente a 26) y la clase funcional de la New York Heart Association en el momento del diagnóstico (el 52% de los pacientes por encima de la clase II frente al 55% respectivamente). Sin embargo, se observó que, con un tratamiento médico óptimo, los pacientes con MCD asociada con TTNtv eran mucho más propensos a mantener la recuperación de la FEVI que habían alcanzado, lo cual, hasta donde sabemos, no se había descrito con anterioridad.
Se ha propuesto la hipótesis de un miocardio en estado compensado, que no tolera el estrés adicional y relaciona la etiopatogenia de la MCD asociada con TTNtv con la degradación del ARN mensajero mediada por mutación terminadora (NMD)6. También parece factible que el perfil de la expresión de la isoforma de TTN cambie en el miocardio con la modificación de las condiciones de carga. La pérdida de un alelo de la isoforma N2B más rígida podría afectar a la relación de expresión y, en consecuencia, a las características de elasticidad del miocardio, de la misma manera que el tratamiento médico podría ser un factor clave para prevenir la lesión del miocardio con TTNtv.
Todos estos datos muestran la MCD asociada con TTNtv no como una forma más leve de la enfermedad, sino como una entidad más maleable, con una respuesta de la FEVI más duradera y una progresión menos grave en cuanto a los eventos cardiacos mayores. Estos resultados, junto con las respuestas de la MCD asociada con TTNtv previamente comunicadas, respaldan la idea de un tratamiento basado en la genética, con umbrales concretos para determinadas terapias o dispositivos, un seguimiento menos estrecho y, por último, pero no menos importante, un mensaje con un pronóstico tranquilizador para estos pacientes con MCD asociada con TTNtv.
Agradecemos sinceramente la participación de todos los miembros de las familias incluidas en esta investigación y el trabajo de nuestras enfermeras: Begoña Navarro y Natalia Maganto.