Palabras clave
INTRODUCCIÓN
La insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) constituye una de las principales causas de hospitalización, mortalidad hospitalaria y coste sanitario1,2. Aunque con una amplia variabilidad en relación con las características de la unidad hospitalaria donde se lleva a cabo el ingreso (hospital terciario o comarcal; servicios de cardiología o medicina interna), en la actualidad las hospitalizaciones por ICC con función sistólica ventricular izquierda preservada (FS-P) representan el 30-50% del conjunto de los ingresos por ICC3-5. Hay una cierta controversia sobre el pronóstico de esta forma de ICC en relación con la ICC con función sistólica deprimida (FS-D)5-12, así como sobre los factores pronósticos asociados con la mortalidad.
En estudios en los que se incluyeron sobre todo pacientes ambulatorios con ICC con FS-D, la insuficiencia renal (IR) terminal se asoció de forma independiente con un significativo incremento de la mortalidad13, e incluso grados ligeros-moderados de IR incrementan el riesgo de muerte14-17. El análisis de la asociación independiente entre IR y mortalidad en pacientes con ICC debe realizarse teniendo en cuenta que la disfunción renal se asocia con una elevada prevalencia de otros factores de riesgo cardiovascular, como diabetes mellitus e hipertensión arterial, que podrían justificar el incremento de la mortalidad en este grupo de pacientes18.
Según nuestro conocimiento, no se ha analizado la asociación entre IR y la mortalidad en pacientes hospitalizados por ICC descompensada, en particular en el grupo de pacientes con FS-P. Los pacientes con este patrón de ICC son de mayor edad, con una mayor prevalencia de mujeres, diabetes e hipertensión arterial19,20, factores que podrían influir en la asociación entre IR y mortalidad en este grupo de pacientes.
El objetivo de nuestro estudio fue analizar, en un registro prospectivo de los pacientes hospitalizados por ICC en el servicio de cardiología de un hospital universitario, si la IR es un predictor de la mortalidad en pacientes hospitalizados por ICC, tanto en el grupo con FS-P como con FS-D; por otro lado, nos propusimos estudiar si los grupos de pacientes con diferentes grados de deterioro de la función renal se asocian con un distinto perfil de riesgo cardiovascular.
PACIENTES Y MÉTODO
Población de estudio. Criterios de selección y definición
En el período comprendido entre el 1 de enero de 2000 y el 31 de diciembre de 2002 han ingresado de forma consecutiva en el servicio de cardiología de un hospital terciario del noroeste de España 630 pacientes con el diagnóstico de ICC definida según los criterios modificados de Framingham (criterios mayores: disnea paroxística nocturna, ortopnea, crepitantes pulmonares, ingurgitación venosa yugular, tercer ruido cardíaco, signos radiológicos de congestión pulmonar y cardiomegalia; criterios menores: disnea de esfuerzo, edemas periféricos, hepatomegalia, y derrame pleural. El diagnóstico se consideraba positivo al reunirse al menos dos criterios mayores o bien, un criterio mayor y dos menores). Los reingresos se excluyeron del presente análisis y se consideró válido sólo el primero ocurrido durante el período de estudio. Además, para la inclusión en el presente análisis era necesario un estudio analítico de la sangre con determinación de los valores séricos de creatinina en el momento del ingreso (antes de la realización de cualquier prueba diagnóstica o terapéutica); finalmente, son 552 los enfermos que constituyen la población de estudio. La función renal se ha representado a través de la tasa de filtración glomerular (TFG) estimada con la ecuación del estudio Modification of Diet in Renal Disease (186 x Cr sérica-1,154 x edad-0,203 x 1,210 [si raza negra]0 x 0,742 [si mujer])21 y se consideraron tres grupos en función de los valores de la TFG: > 60, 30-60, < 30 ml/min/1,73 m². Los valores de TFG estimada por la fórmula de MDRD guardaban una elevada correlación con los valores del aclaramiento de creatinina calculado con la ecuación de Cockroft-Gault en nuestra serie (r = 0,84; p < 0,001).
La influencia pronóstica de la TFG se analizó en el grupo global y en los subgrupos con FS-P y FS-D. La clasificación de los últimos dos subgrupos se estableció según el valor de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo calculada ecocardiográficamente en 469 pacientes mediante el método modificado de Simpson, considerando el valor del 50% como punto de corte. Los pacientes en los que no se realizó eco-estudio (13% de la población total) no eran una población seleccionada a priori, ya que la realización de dicha prueba se basaba en el juicio clínico del cardiólogo que atendía al paciente durante el ingreso, quien sopesaba la necesidad de su realización y la disponibilidad de dicha prueba en cada momento.
Variables analizadas
Se evaluaron los datos demográficos, los factores de riesgo cardiovascular, la etiología de la ICC, la situación clínica, las pruebas complementarias (radiología de tórax, el electrocardiograma, el ecocardiograma y la analítica de sangre) y el tratamiento prescrito en el momento del alta. Tanto la selección de los candidatos para ser incluidos en el estudio como la recogida de los datos fueron realizadas por dos cardiólogos con amplia experiencia en ICC. Los datos clínicos se recogieron durante todo el período del estudio de forma prospectiva. Sin embargo, para el análisis de supervivencia la información se obtuvo utilizando los datos del archivo general del hospital y se realizó una entrevista telefónica en el mes de abril de 2003.
En 26 pacientes no se pudieron obtener datos fiables acerca de su situación vital. Este reducido grupo de enfermos no presentaba diferencias significativas con respecto a los demás pacientes.
Análisis estadístico
Las variables categóricas o dicotómicas se expresan en porcentajes, y se utilizan la prueba estadística de la χ² o el test exacto de Fisher para su comparación. Las variables continuas se expresan como media ± desviación estándar y se utiliza el test de la t de Student para la comparación entre grupos.
Se estimaron las curvas de supervivencia, con el método de Kaplan-Meier, en el grupo total de pacientes con FS-P y FS-D para valorar la asociación de los diferentes grados de disfunción renal con la supervivencia, así como para valorar la supervivencia de los pacientes en los cuartiles de la TFG, y se aplicó el test de rangos logarítmicos para valorar las diferencias de supervivencia entre los grupos.
El análisis multivariable se realizó mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox en dos pasos sucesivos. En el primero se introdujeron todas las variables significativas en el análisis univariable (analizadas en el grupo total, en los subgrupos de FS-P y FS-D, separadamente) y se aplicó el método adelante-condicional. En el segundo paso se introdujeron las variables significativas halladas en el primer paso. Los resultantes coeficientes de regresión se utilizaron para estimar los riesgos relativos. La validez de la asunción del modelo de riesgos proporcionales fue corroborada mediante el cálculo de las funciones log-log para cada una de las covariables introducidas. Se consideraron estadísticamente significativos los valores de p < 0,05.
RESULTADOS
Características clínicas de la población global
Los 552 pacientes incluidos en el presente estudio tenían una edad media de 71,5 años, el 58,7% eran varones, con cardiopatía isquémica en el 49% de los casos e hipertensión arterial en el 63%. La mayoría (69%) se encontraba en clases III/IV de NYHA en el momento del ingreso y la FS estaba deprimida en el 56% de los pacientes. La TFG media fue de 66,9 ± 30,4 ml/min/m²(fig. 1). En 44 (8,0%) de los enfermos se detectaba una IR grave (TFG < 30 ml/min/1,73 m²), 196 (35,5%) presentaban fallo renal de grado moderado (30 < TFG < 60 ml/min/1,73 m²) y 312 (56,5%) tenían una TFG > 60 ml/min/1,73 m².
Fig. 1. Histograma de frecuencias de la población de estudio con diferentes valores de tasa de filtración glomerular (TFG).
En el momento del alta hospitalaria el 63% de los pacientes recibió inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA); el 42%, bloqueadores beta y el 16%, espironolactona. En la tabla 1 se reflejan todas las variables analizadas.
Características clínicas distintivas de los pacientes con diferentes grados de insuficiencia renal
Entre los pacientes con diferentes grados de disfunción renal había una serie de variables que mostraban un claro predominio en el subgrupo con cifras de TFG < 30 ml/min/1,73 m² (tabla 1). Los pacientes con disfunción renal grave, con unos valores medios de creatinina sérica de 7,1 mg/dl (2,7 ± 0,9 mg/dl, excluyendo a los 4 pacientes que se encontraban previamente en hemodiálisis) y una TFG media de 21,2 ml/min/1,73 m² eran significativamente más ancianos, con una mayor prevalencia de factores de riesgo cardiovascular tales como hipertensión arterial (presente en el 86% de los enfermos de ese grupo) y diabetes mellitus, y también de cardiopatía isquémica. Las clases avanzadas de NYHA durante el ingreso se hallaban con mayor frecuencia entre los enfermos con una TFG < 30 ml/min/1,73 m², aunque la proporción de pacientes con edema agudo de pulmón detectada en la placa de tórax era semejante en los pacientes con disfunción renal severa o ligera-moderada, pero era superior que en los individuos sin alteraciones de la función renal. La IR grave, por otro lado, se asociaba con una mayor prevalencia de anemia (casi en el 80% de los casos) y con cifras más elevadas de velocidad de sedimentación globular y de fibrinógeno plasmático. En cuanto al tratamiento farmacológico, aunque este grupo de pacientes recibió en el momento del alta con más frecuencia nitratos, diuréticos y antagonistas del calcio, la prescripción de IECA y espironolactona ha sido notablemente inferior, administrándose en el 36 y el 3% de los pacientes, respectivamente. En cambio, no ha habido diferencias en la prescripción de bloqueadores beta entre los tres grupos de pacientes. Tampoco la prevalencia de disfunción sistólica ventricular izquierda y de fibrilación auricular mostraron una correlación con el grado de disfunción renal.
Análisis de supervivencia
Impacto de la insuficiencia renal en el pronóstico de los pacientes del grupo global
La mediana del seguimiento ha sido de 1,4 ± 0,9 años y se ha llevado a cabo en 526 pacientes (95,3%). Al cabo de éste, 23 (53,5%), 44 (23,7%) y 46 (15,6%) pacientes habían fallecido en los grupos con TFG < 30, 30-60 y > 60 ml/min/1,73 m², respectivamente. En total, 12 pacientes del grupo global habían fallecido durante el ingreso hospitalario, con unas tasas de muerte 5 veces más elevadas en los pacientes con grados más avanzados de disfunción renal: 41,7; 50,0 y 8,3% en los grupos de TFG < 30, 30-60 y > 60 ml/min/1,73 m², respectivamente. El análisis de Kaplan-Meier reveló una mortalidad notablemente mayor en el grupo de pacientes con una TFG < 30 ml/min/1,73 m², con una media de supervivencia (SV) de 1,34 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,99-1,68) años (fig. 2). El grupo de pacientes con IR leve-moderada, aunque mostraba un pronóstico peor en comparación con los sujetos con una TFG > 60 ml/min/m² (SV media, 2,45; IC del 95%, 2,26-2,63 frente a 2,76; IC del 95%, 2,64-2,89), esta diferencia era mucho menos marcada. La evaluación de la supervivencia en los grupos cuartiles de la TFG mostraba un aumento progresivo de la proporción de supervivientes al año del seguimiento en los tres primeros (72,2; 82,4 y 90,8%, respectivamente), con un ligero descenso en el cuartil más alto (86,3%) (fig. 3).
Fig. 2. Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier en los pacientes hospitalizados con insuficiencia cardíaca con insuficiencia renal grave, moderada y función renal normal o ligeramente alterada. TFG: tasa de filtración glomerular; RR: riesgo relativo.
Fig. 3. Supervivencia anual en los pacientes hospitalizados con insuficiencia cardíaca del grupo total y los subgrupos con función sistólica preservada (FS-P) y deprimida (FS-D) con valores cuartiles de la tasa de filtración glomerular (TFG).
La influencia en el pronóstico, independientemente de otras variables relacionadas de manera significativa con la SV en el análisis univariable, se confirmó para la TFG < 30 ml/min/1,73 m² en el modelo multivariable de Cox, con el máximo riesgo relativo (RR) = 2,36 (IC del 95%, 1,26-4,42). En cambio, la presencia de IR moderada no mostró una asociación significativa con la SV. Otras variables con asociación independiente con una mayor mortalidad fueron la edad y la presencia de anemia; por el contrario, la prescripción de IECA mostraba una acción protectora (tabla 2).
El papel de los IECA en la influencia pronóstica de la insuficiencia renal
Se observaron diferencias en el impacto de la presencia de fallo renal severo sobre la SV en los pacientes que recibieron IECA en el momento del alta y los que no los recibieron. Había una clara atenuación del efecto nocivo que tenía la TFG < 30 ml/min/1,73 m² sobre el pronóstico de los pacientes tratados con IECA y la significación estadística (p = 0,309) de esta asociación desaparecía en dicho grupo. En cambio, en los enfermos sin prescripción de IECA en el momento del alta, la influencia negativa de la IR grave sobre la SV fue muy significativa (p < 0,001) (tabla 3).
Influencia de la insuficiencia renal en el pronóstico de los pacientes con función sistólica deprimida y preservada
Tanto en el grupo con FS-P como en el de FS-D, la presencia de IR fue muy prevalente (fig. 4) y afectaba a casi la mitad de la población en ambos grupos. Aunque el fallo renal grave afectaba a una proporción relativamente pequeña de enfermos (el 10% en el grupo de FS-P y el 6% en el grupo de FS-D), es el que ha tenido el mayor impacto negativo sobre la SV, de forma especial en los pacientes con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (fig. 5). Así, mientras en el grupo con FS-P la media de SV se reducía de 2,75 (IC del 95%, 2,56-2,95) años en los pacientes con una TFG > 60 ml/min/1,73 m² a 1,66 (IC del 95%, 1,16-2,17) años en los pacientes con una TFG < 30 ml/min/1,73 m², en el grupo con FS-D la SV media descendía de 2,83 (IC del 95%, 2,66-3,00) años a 1,17 (IC del 95%, 0,66-1,67) años en los pacientes con función renal normal y disfunción severa de ésta, respectivamente. El análisis de la relación de los cuartiles de la TFG y la SV en ambos patrones de disfunción cardíaca demostró un comportamiento similar al del grupo global: una mejoría en los tres primeros y un ligero descenso a partir de valores de TFG superiores a 87 ml/min/1,73 m² (fig. 3).
Fig. 4. Proporción de pacientes hospitalizados por insuficiencia cardíaca con diferentes grados de disfunción renal en los subgrupos con función sistólica preservada (FS-P) y deprimida (FS-D).
Fig. 5. Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier en los pacientes hospitalizados con insuficiencia cardíaca con insuficiencia renal grave, moderada y función renal normal o ligeramente alterada en los subgrupos con función sistólica preservada (FS-P) y deprimida (FS-D). TFG: tasa de filtración glomerular.
El impacto de la IR grave en el pronóstico fue el más potente e independiente de otros factores con influencia en la SV, tanto en el grupo con FS-D como en el de FS-C (tabla 4).
DISCUSIÓN
Los resultados de nuestro estudio indican que la IR se asocia de forma independiente con la mortalidad de pacientes hospitalizados por ICC; dicha asociación se observa tanto en el grupo con FS-P como con FS-D. Del mismo modo, esta asociación es independiente de la edad, la diabetes mellitus, la hipertensión arterial y otros factores de riesgo para la mortalidad. Del conjunto de factores identificados que muestran una asociación independiente con la mortalidad en el grupo de pacientes estudiado, la IR grave se asoció con el mayor riesgo atribuible de mortalidad, de forma especial en el grupo con FS-D. Los grupos de pacientes con un grado de IR más avanzado muestran un peor perfil de riesgo cardiovascular, lo que indica que también en la población de pacientes con ICC, las enfermedades renal y cardiovascular discurren de forma paralela. En este sentido, Ezekowitz et al22 han descrito recientemente que la IR es muy prevalente en pacientes con ICC y cardiopatía isquémica, y que su coexistencia se asocia con una aterosclerosis coronaria más avanzada. Del mismo modo, en nuestros pacientes observamos una relación inversa entre los valores de la TFG y la prevalencia de cardiopatía isquémica.
Nuestros datos destacan la importancia de la IR como un factor de riesgo de mortalidad, prevalente y potente, en pacientes hospitalizados por ICC, tanto con función sistólica preservada como deprimida. Por otro lado, observamos que los pacientes con una disfunción renal moderada pueden presentar valores de creatinina sérica en apariencia normales, situación especialmente relevante en la población anciana.
Diversas publicaciones han puesto de relieve la asociación entre el deterioro de la función renal y el pronóstico de pacientes con diferentes formas de presentación clínica de la enfermedad cardiovascular13-17,23-25. El deterioro de la función renal se asocia con un mayor riesgo de muerte y complicaciones cardiovasculares en pacientes con hipertensión arterial, diabetes mellitus, cardiopatía isquémica e ICC26-33. Los resultados en el grupo de pacientes con cardiopatía isquémica son especialmente relevantes. En el estudio VALIANT (pacientes con disfunción ventricular e ICC tras infarto de miocardio), el deterioro de la función renal se asocia con un significativo incremento de la mortalidad y las complicaciones cardiovasculares, tanto cardíacas como vasculares; dicho incremento del riesgo era independiente de otras variables con influencia en el pronóstico26. Del mismo modo, un análisis reciente del grupo de pacientes incluidos en el estudio SAVE (pacientes con disfunción ventricular tras infarto de miocardio) aporta resultados similares e indica que el tratamiento con captopril fue especialmente relevante en el grupo de pacientes con IR27.
Está bien documentado el incremento del riesgo de muerte en pacientes ambulatorios con grados ligeros-moderados de IR e ICC y en particular con FS-D14-17. Se han propuesto diversos mecanismos para justificar este incremento del riesgo de muerte; la IR podría ser un marcador de una mayor evolución de la ICC, se asocia con una mayor prevalencia de otros factores de riesgo cardiovascular y la presencia de IR podría limitar el empleo de fármacos de reconocido beneficio pronóstico, como los IECA34,35. En nuestro estudio, la IR continuaba como un predictor independiente de la mortalidad tras el ajuste para marcadores de severidad de la ICC y otros factores de riesgo, tanto en el grupo de pacientes con FS-P como con FS-D. Es posible que la relación entre IR e ICC sea de naturaleza bidireccional; la IR podría acelerar la progresión de la ICC y, del mismo modo, la ICC podría influir en el desarrollo de IR36. Los resultados de nuestro estudio sugieren en cierta medida estas relaciones, ya que los pacientes con un mayor deterioro de la función renal se asocian con un perfil de riesgo cardiovascular más desfavorable. Sin embargo, es necesaria una mayor investigación para determinar la naturaleza de las relaciones entre IR e ICC y, en particular, para conocer si la estabilización de la IR podría asociarse con una mayor supervivencia en pacientes con ICC.
Como ya hemos comentado, la asociación entre mortalidad e IR se observó tanto en los pacientes con ICC y FS-D como FS-P; teniendo en cuenta la fisiopatología de la ICC con FS-P es posible que ambos procesos tengan una patogenia común y sean el reflejo de una progresión paralela de la enfermedad cardiovascular y renal. En la actualidad se encuentran en marcha diversos ensayos clínicos para conocer el tratamiento más adecuado de la ICC con FS-P. Debido a la elevada prevalencia de IR en esta forma de presentación clínica de la ICC y su asociación con la mortalidad, en ellos deberían investigarse este tipo de relaciones y la eficacia de las estrategias terapéuticas en función del deterioro de la función renal.
Teniendo en cuenta la importante asociación entre la disfunción renal y el pronóstico de los pacientes con ICC, creemos que la evaluación de la función renal mediante, al menos, la estimación del filtrado glomerular debería incluirse en la estrategia de evaluación clínica y durante el seguimiento de este grupo de pacientes. Su presencia deberá obligarnos a descartar causas potencialmente tratables y a intensificar los esfuerzos para la inclusión, en la estrategia terapéutica de dichos pacientes, de los grupos farmacológicos con reconocido beneficio pronóstico (IECA y bloqueadores beta). Los resultados de dos estudios recientes destacan el beneficio pronóstico del tratamiento con IECA y bloqueadores beta en pacientes con ICC e IR14,15,22,27. En uno de ellos se observa que en un grupo de mujeres con ICC e IR, el tratamiento con IECA reduce de forma significativa la mortalidad14 y en 6.427 pacientes con ICC y cardiopatía isquémica el empleo de IECA y bloqueadores beta mejora significativamente el pronóstico en el grupo con IR22.
En nuestra serie hemos identificado otros factores con influencia independiente sobre el pronóstico de los pacientes. Merece un especial comentario la potente asociación entre la anemia y la mortalidad en la ICC que, al igual que la IR, constituye un importante predictor de pronóstico37. Desde un punto de vista fisiopatológico hay diversos mecanismos que justifican la asociación entre la presencia de anemia e IR en pacientes con ICC; en particular, la disfunción renal podría intervenir en el desarrollo de la anemia34. En este sentido nosotros hemos observado una correlación significativa entre la anemia y la función renal en nuestra serie de pacientes. Sin embargo, es necesario conocer si la estabilización de la disfunción renal en pacientes con ICC tiene un impacto favorable en la presencia de anemia y si la corrección de la anemia desempeñaría un papel en la supervivencia de pacientes con ICC y si impediría un mayor deterioro de la función renal.
CONCLUSIONES
La IR es un predictor común y potente de mortalidad en pacientes hospitalizados por ICC, tanto con FS-P como con FS-D. La presencia de IR en este grupo de pacientes se asocia con un perfil de riesgo cardiovascular más desfavorable, lo que sugiere que en la ICC la enfermedad cardiovascular y renal discurren de forma paralela. El tratamiento con IECA atenúa el incremento de la mortalidad en presencia de disfunción renal.
Según estos hechos, debería incluirse la valoración de la función renal en la evaluación clínica de los pacientes con ICC. Del mismo modo, es necesaria más investigación experimental y clínica para aclarar los mecanismos que justifican la asociación entre ICC e IR, así como conocer la mejor estrategia terapéutica, tanto en el grupo con FS-D como, en especial, con FS-P.
Véase editorial en págs. 87-90
Recibido el 22 de marzo de 2005.
Aceptado para su publicación el 3 de noviembre de 2005.
Correspondencia: Dr. J.R. González Juanatey.
Hospital Clínico Universitario. Servicio de Cardiología.
Avda. Choupana, s/n. 15706 Santiago de Compostela. La Coruña. España.
Correo electrónico: jose.ramon.gonzalez.juanatey@sergas.es